重癥肌無力的中西醫(yī)治療進展

沈 潔，臧海生，徐蓓崢，盛昭園

(1. 上海市中西醫(yī)結合醫(yī)院，上海 200082；2. 上海市虹口區(qū)涼城新村街道社區(qū)衛(wèi)生服務中心，上海 200434)

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞功能障礙的自身免疫性疾病，以骨骼肌諸肌群異常無力、肌力減退為主癥，運動后易疲勞乏力，經(jīng)休息或用膽堿酯酶抑制劑?？蓵簳r緩解，受累肌群有發(fā)病部位多變及時相多變的特點。常見臨床表現(xiàn)有：眼瞼下垂，常兩眼交替發(fā)??；復視，眼球運動障礙；吞咽、咀嚼困難，面部表情展示困難；言語構音障礙；肢體、軀干運動障礙；咳痰無力；呼吸困難等。誘因多有感染、手術、情緒波動、勞累、女性生理期、妊娠、分娩、人流、胸腺瘤復發(fā)、使用慎用禁用藥物及季節(jié)因素等。發(fā)病高峰期為30～50歲，常見于年輕女性、老年男性[1]。目前MG的西醫(yī)治療主要采用膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、免疫抑制劑等藥物或手術治療。中醫(yī)學雖無重癥肌無力病名，但歷代文獻中均有相關記載。眼瞼下垂，《諸病源候論》稱“睢目”，《目經(jīng)大成》稱“瞼廢”；復視，《靈樞·大惑論》稱“視歧”；聲音低啞，《素問·海論》稱“音喑”。舌軟弱，《靈樞·經(jīng)脈》稱“舌萎”；抬頭困難，《靈樞·口問》稱“頭苦傾”。《內(nèi)經(jīng)》曰：“脾氣虛則四肢不用”“精氣奪則虛”。目前中醫(yī)對于本病的治療也取得了一定的進展。本文通過對近年來有關MG文獻的回顧，對中西醫(yī)治療作一綜述。

1 西醫(yī)治療

1.1膽堿酯酶抑制劑 MG常規(guī)治療一般是應用膽堿酯酶抑制劑(AChEI)，如溴吡斯的明片，提高神經(jīng)肌肉接頭的傳導性與興奮性，強調(diào)藥物劑量、時間安排的合理性與個體化，但治標不治本，且有研究顯示其對MuSK-Ab陽性患者療效欠佳，長時間用藥還會產(chǎn)生耐藥性、抑制乙酰膽堿修復[2]。

1.2糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素作為一線藥物，可以改善70%～80% MG患者的癥狀，但大劑量沖擊易導致患者一過性癥情加重，及粉刺、高血壓、糖尿病、青光眼、睡眠障礙、骨質(zhì)疏松等諸多并發(fā)癥。故王紅艷等[3]采用“中劑量沖擊、小劑量維持”的方法，初始劑量為成人1 mg/ (kg·d)，7 d后減量為40 mg/d,連續(xù)服用14 d后再調(diào)整至30 mg/d，癥狀明顯改善后每月減量5 mg，至5～15 mg維持。劉艷全[4]發(fā)現(xiàn)應用小劑量的醋酸潑尼松片或甲基強地松龍注射液治療MG，療效無明顯差異。

1.3丙種球蛋白 靜脈注射用人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)，有利于調(diào)節(jié)免疫，且起效較快，但不能長時間維持。靜脈滴注丙種球蛋白治療，目前國內(nèi)的報道大多采用0.4 g/(kg·d)的劑量[5-6]。有學者認為IVIG優(yōu)于血漿置換(plasma exchange，PLEX)治療[7-8]。

1.4免疫抑制劑 對于腎上腺皮質(zhì)激素療法不能耐受者、腎上腺皮質(zhì)激素療法無效或部分有效或療效緩慢者、腎上腺皮質(zhì)激素療法有效但減量即復發(fā)者，臨床往往疊加免疫抑制劑。國外相關報告證實甲氨蝶呤(MTX)對MG具有一定療效[9]。MTX常用劑量多在15 mg/周，較小量者有5 mg/周，較大量者有25 mg/周，未發(fā)生嚴重不良反應[10]。此外，較為常用得是硫唑嘌呤片(Azathioprine)、環(huán)磷酰胺(CTX)、他克莫司膠囊(Tacrolimus)等，有助于改善患者癥狀。孫靜潔等[11]應用硫唑嘌呤片治療Ⅰ型、Ⅱ型MG，50 mg/次，2次/d，效果理想、安全性較高。CTX能提高乙酰膽堿受體密度，但大劑量使用可能出現(xiàn)的不良反應有：感染、骨髓抑制、胃腸道反映、脫發(fā)、肝功能損害、性腺抑制、出血性膀胱炎、遠期致癌作用、肺纖維化、心臟毒性反應等，故學者們探究低劑量治療。張力維[12]應用8 mg/(kg·次)，每周1次；張濤等[13]應用0.3～0.5 g/m2，亦1次/周，既能提高療效又安全可靠。近年來小劑量他克莫司膠囊也日益廣泛用于治療難治性MG[14-15]，空腹口服，常用劑量2～4 mg/d[16-18]，有助于改善患者癥狀，且不良反應較小。夏聰?shù)萚16]研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司(FK506)顯著抑制CD4+，因此，建議CD4+偏高的患者加用FK506。應用FK506，建議監(jiān)測血藥濃度[19]，以維持在4～8 ng/mL范圍內(nèi)[18，20]。

1.5生物療法 對于一部分采用傳統(tǒng)免疫抑制劑療效欠佳的患者，學者們嘗試應用單克隆抗體治療，如貝利尤單抗(Belimumab)、依庫珠單抗 (Eculizumab)、依那西普 (Etanercept)、利妥昔單抗(Rituximab)。其中目前應用較多的是利妥昔單抗(RTX，美羅華)[21-23]。研究發(fā)現(xiàn)，RTX對MuSK-Ab陽性MG 療效更佳[24]。聞潔曦等[25]應用RTX治療MG，500 mg/次靜脈輸注，1次/周，連用4周，臨床改善率為85%。孫慧勤等[26]應用更低劑量RTX治療MG，100 mg/次，每周1次，連用4次，發(fā)現(xiàn)小劑量的RTX同樣對AChR抗體陽性的難治性MG患者有效，甚至單用1次隨訪半年癥狀便可緩解。

1.6手術治療 MG的發(fā)生發(fā)展與胸腺內(nèi)的異常免疫反應相關，約80%～90%的MG患者有胸腺異常，70%表現(xiàn)為胸腺淋巴濾泡增生，10%～15%合并胸腺瘤。胸腺異常MG生發(fā)中心miRNA、mRNA的表達模式不同于正常人[27]。因此，胸腺手術摘除術也是MG重要的治療手段之一。近年有學者嘗試經(jīng)劍突下入路胸腔鏡胸腺擴大切除術, 效果滿意、損傷較小[28]。對于合并胸腺瘤的MG, 其療效已被廣泛認可，術后可根據(jù)胸腺瘤的病理結果以及MG的病情狀況再追加區(qū)域放療或聯(lián)合化療及中西醫(yī)結合治療；但對于未合并胸腺瘤的MG，其治療價值還存在爭議[29-30]。

2 中醫(yī)治療

2.1辨證論治

2.1.1分型論治 如今學者們根據(jù)其臨床表現(xiàn)，結合中醫(yī)理論知識，大多參照“虛勞”“痿證”辨治，但臨床中尚缺乏統(tǒng)一的辨證分型。楊文明教授辨證分為脾胃虛弱、脾腎陽虛、肝腎虧虛三型，脾胃虛弱型，治擬健脾益胃，方取補中益氣湯加減；脾腎陽虛型，治擬溫補脾腎，方取補中益氣湯合腎氣丸加減；肝腎虧虛型，治擬補益肝腎、滋陰清熱，方取虎潛丸加減，用藥整體以溫補為主[31]。顧錫鎮(zhèn)教授主要從脾胃虛弱、肝腎虧虛、腎陽不足、脾虛夾濕四型辨證論治, 脾胃虛弱型治擬補益脾胃, 方選補中益氣湯加減；肝腎虧虛型治擬補益肝腎、養(yǎng)精填髓，方選補中益氣湯合六味地黃丸加減；腎陽虧虛型治擬溫補腎陽, 方選補中益氣湯合右歸丸加減；脾虛夾濕型治擬益氣健脾、化痰祛濕，方選補中益氣湯合參苓白術散加減[32]。李家康教授認為本病主要因脾胃虛弱、氣血虧虛發(fā)病，辨證分為中氣虛弱、肝腎虧虛兩型，治療以益氣升陽為主，其中中氣虛弱型，治以補中益氣、升陽健脾，方取補中益氣湯化裁，方藥組成：黃芪30～60 g、黨參30 g、西洋參10～20 g、北沙參10～30 g、炒白術15 g、炙甘草15 g、當歸10 g、升麻10 g、柴胡10 g、陳皮15 g、炒菟絲子20 g、山藥30 g、炒麥芽20 g、炒谷芽20 g、炒山楂20 g、茯神20 g、生姜3片、紅棗3枚；肝腎虧虛型，方取杞菊地黃丸化裁，方藥組成：熟地30 g、山藥30 g、山茱萸15 g、炒丹皮10 g、茯神20 g、澤瀉20 g、枸杞子30 g、杭菊花20 g、炒菟絲子30 g、阿膠(另包)10 g、谷精草15 g、沙苑子20 g、五味子10 g、黨參30 g、西洋參10 g、黃芪30 g、炒麥芽30 g、炒谷芽30 g、炒白芍20 g、玉竹15 g[33]。王寶亮教授從肺熱津傷、脾胃虛弱、脾腎陽虛分型論治，肺熱津傷型治以養(yǎng)肺陰、清濕熱、健脾胃，方取東垣清燥湯化裁；脾胃虛弱型，治擬益氣健脾，方取補中益氣湯或參苓白術散化裁；脾腎陽虛型治擬溫補脾腎，方取補中益氣湯化裁，臨床療效顯著[34]。饒旺福教授總結分析得出，脾胃虧虛是本病臨床上最主要的證型，治療以益氣健脾、升陽舉陷為法，方選補中益氣湯加減，方藥組成：生黃芪50 g、黨參30 g、白術40 g、炙甘草10 g、升麻10 g、柴胡10 g、陳皮10 g、茯苓15 g、荷葉10 g、千年見20 g、鉆地風20 g、雞血藤50 g；此外，肝腎陰虛亦較為常見，治宜益氣養(yǎng)陰、滋補肝腎，方以黃芪知柏地黃湯合二至丸加減，方藥組成：生黃芪50 g、太子參30 g、生地20 g、山茱萸12 g、山藥20 g、知母10 g、桑葚10 g、女貞子15 g、墨旱蓮12 g、巴戟天15 g，龜板20 g、木香10 g[35]。

2.1.2臟腑辨治

2.1.2.1從脾辨治 脾為后天之本，氣血生化之源，主四肢。胃主受納，脾主運化，脾為胃行其津液，共同完成對水谷等的運化及其精微物質(zhì)的輸布，從而滋養(yǎng)五臟六腑與四肢百骸。脾胃虛損，脾不升清，胃不降濁，中焦運化失司，精微不化，肌肉失養(yǎng)，故見四肢乏力。中醫(yī)五輪學說中，眼胞被定位為“肉輪”，屬脾土，司眼之開合。脾胃虛損，中氣下陷則眼瞼緩縱垂復于目，出現(xiàn)眼瞼下垂；中氣不足，鼓動無力，日久絡脈阻滯，故見復視、眼球活動受限。脾應“日昳”“黃昏至合夜”，脾所主的時辰與MG癥情勞累愈甚晨輕午(暮)重的時相變化相符；“勞則氣耗”，“勞倦傷脾”與MG癥狀疲勞更甚相吻合。李東垣以脾胃立論，長于甘溫補中調(diào)理虛損。吳澄《不居集上集卷十》論：“蓋人之一身，以胃氣為主，胃氣旺則五臟受萌，水精四布，機運流通，飲食漸增，津液漸旺，以充血生精，而復其真陰之不足?！睆娬{(diào)保護胃氣，認為胃氣存始能復真陽之不足。劉小斌教授認為本病病機以脾胃虛損為本，臨證常以補中益氣湯加減，基礎方組成：黃芪6 g、黨參30 g、白術15 g、當歸10 g、升麻10 g、柴胡10 g、陳皮6 g、山萸肉15 g、五指毛桃60 g、甘草5 g[36]。劉真等[37]重視調(diào)理脾胃，選用補中益氣湯、升陽舉陷湯、當歸補血湯等加減治療MG，效果良好。

2.1.2.2從腎辨治 劉鎣琪等[38]闡述了腎藏精、主臟腑氣化與MG的關系，探討了從腎論治本病的理論依據(jù)。腎為先天之本，五臟之根，藏精生髓，主咽，主納氣?！鹅`樞·大惑論》云：“精散則視歧，視歧見兩物”，腎虛，故見復視；腎精不足，咽門失養(yǎng)，故見發(fā)聲低微，飲水嗆咳，咀嚼吞咽困難；腎虛，形體不充，故見肢體乏力，病久氣陰耗傷，日久及陽。

2.1.2.3從肝辨治 肝主疏泄，主藏血，在體合筋，開竅于目。肝主身之筋膜，而筋膜附著于骨而聚于關節(jié)，直接聯(lián)結關節(jié)、肌肉，影響著肌肉的收縮弛張、關節(jié)的屈伸轉側。因此，肝之血液充盈，筋得其養(yǎng)，則筋強而能主其用，肌健而運動有力；若肝之氣血衰少，筋膜失于濡養(yǎng)，則筋軟失用而肌痿無力。肝主疏泄，對脾胃之升清降濁也起著協(xié)調(diào)平衡作用，若肝之疏泄功能正常，則脾氣得以升舉，而肌肉亦有所主；若肝之疏泄功能異常，則可使脾的升清功能受到影響，從而出現(xiàn)眼瞼下垂等證候表現(xiàn)。顧錫鎮(zhèn)主任治療本病常加合歡皮、合歡花、龍骨、牡蠣等疏肝理氣解郁[32]。張懷亮教授從肝論治MG，方以小柴胡湯、柴胡桂枝湯、柴芩溫膽湯加減，注重和解少陽[39]。劉洋[40]以養(yǎng)肝血強筋力為中心治療本病，效果較好。

2.1.2.4從肺辨治 肺主氣司呼吸，宣發(fā)肅降，通調(diào)水道，主治節(jié)、朝百脈?！端貑枴吩唬骸胺螣崛~焦?！狈螣峤騻?，五臟失養(yǎng)，肢體痿軟；肺失呼吸之職，則見聲低氣怯、構音不清，甚至呼吸困難。楊士成等[41]、王安榮等[42]都認為治療本病時不應忽視從肺論治。

2.1.2.5臟腑合病 腎內(nèi)寄元陰元陽，脾之健運、化生精微須借助于腎陽的溫煦，所謂“脾陽根于腎陽”，腎中精氣亦有賴于水谷精微之充養(yǎng)，所謂“元氣非胃氣不能滋之”，兩者相互滋生，交濟為用，若一方虛損，必及另一方，導致脾腎兩虛。李中梓《醫(yī)宗必讀》云：“而獨主脾腎者，水為萬物之元，土為萬物之母，二臟安和，一身皆治，百疾不生?！睆娬{(diào)了脾腎在MG發(fā)病、治療中的重要性。 王曉含等[43]主張補脾益腎，輔以扶正祛邪，取補中益氣湯合二仙湯君藥仙茅、淫羊藿為基礎方隨癥加減治療MG。張靜生多從脾虛失養(yǎng)、腎失溫煦的病機出發(fā)，以補益脾腎、升舉陽氣治療MG，常用藥物有黃芪、當歸、陳皮、山茱萸、防風、枳殼、枸杞子、益母草、升麻，白術、菊花、桔梗等，多歸脾腎經(jīng)[44]。

劉鎣琪等[38]臨床上從肝腎虧虛論治，運用補益肝腎法，以虎潛丸加減治療，方藥組成：黃柏15 g、熟地12 g、知母15 g、龜板30 g、白芍18 g、鎖陽15 g、當歸15 g、干姜9 g、陳皮12 g、牛膝12 g，取得了滿意療效。張懷亮教授總結臨床常見肝旺脾虛，強調(diào)辨陰虛燥熱，治療時常重用黃芪補脾, 妙用紫苑、麥冬藥對肅金生水[39]。李鐵教授推崇“五行相生，效藥相循”，治療上補五臟不足、清五臟虛弱，臨床療效顯著[45]。

綜上所述，現(xiàn)代醫(yī)家深入研究中醫(yī)典籍，結合臨床經(jīng)驗，大多認為本病是由于先天不足、后天失養(yǎng)所致，從脾、腎兩臟論治，方選補中益氣湯加減[31，34-36，39]。臨床治療用藥規(guī)律研究分析亦發(fā)現(xiàn)以補益中氣藥材為主[46]，少數(shù)醫(yī)家從心、肝、肺論治。

2.1.3其他辨治 張懷亮教授認為本病纏綿難愈是因為痰瘀阻滯經(jīng)絡，特別是伴胸骨增生或胸腺瘤者，更須從痰、瘀論治，常用丹參、乳香、沒藥、烏梢蛇、全蝎、蜈蚣、白芥子、細辛等藥物[39]。陳吉全[47]運用張錫純宗氣理論，從宗氣虧虛、宗氣郁滯、宗氣虛滯三型辨治。宗氣虧虛型，重用補法，用補中益氣湯加減；宗氣瘀滯型，以調(diào)法為主，濕熱者用四妙散加減，有胸腺瘤或痰濕、痰結者用二陳湯、消瘰丸加減，瘀血者用蟲類藥；宗氣虛滯型，調(diào)補結合。一般均用黃芪60 g以上。陳志剛教授認為MG發(fā)病或病情加重與伏邪因素密切相關，臨床以補益脾腎為主，同時根據(jù)毒、熱、濕、痰、瘀的不同祛邪，熱毒者，用紫參、蛇莓、半枝蓮、白花蛇舌草等；痰濕者,用萆薢、茯苓、薏米等；胸腺增生或胸腺瘤者,用石打穿、浙貝母、山慈菇、龍葵等[48]。劉友章認為本病的基本病機是“肝、脾、腎虛損，濕、瘀、毒內(nèi)蘊”，擅長在辨證基礎上運用“風藥”麻黃、葛根、羌活、獨活、柴胡、升麻、薄荷、防風、紫蘇葉、荷葉等治療，以疏解肌表濕、瘀、毒諸邪；提振肝、脾、腎之虛損，鼓舞正氣[49]。朱瑞超等[50]認為本病病機主要為脾胃虛弱兼瘀血、濕熱阻滯，治宜益氣健脾、活血通絡、清熱祛濕，方藥組成：甘葛、赤術、黃芪、牛膝、丹參、黃柏、薏米。

2.2經(jīng)方治療 徐賓等[51]認為本病病因脾胃虛弱、濕邪為患, 病機脾虛濕困，應用《萬病回春》卷三之除濕健脾湯方，健脾除濕，方藥組成：白術15 g、蒼術9 g、茯苓9 g、豬苓9 g、澤瀉9 g、厚樸9 g、白芍9 g、當歸9 g、陳皮9 g、防風6 g、升麻6 g、柴胡6 g、炙甘草6 g。李發(fā)枝教授應用龜鹿二仙膠合補中益氣湯加減治療MG，健脾益氣、益精填髓[52]。熊興江[53]認為除脾氣虛外，風寒束表亦是關鍵病機，應用《千金要方》小續(xù)命湯加黃芪治療MG，療效滿意。

2.3針灸治療 陽明為多氣多血之經(jīng)，《素問》曰：“治痿獨取陽明”。從經(jīng)絡走行來看，足少陰腎經(jīng)“循喉嚨，挾舌本”；足太陰脾經(jīng)“挾咽，連舌本，散舌下”；足厥陰肝經(jīng)“上連目系”。大多學者認同本病的病機是脾腎不足、氣血虧虛；肝失疏泄、筋脈失養(yǎng)，主要選取任脈、督脈、陽明經(jīng)、少陰經(jīng)穴位，輔選厥陰經(jīng)穴位。梁繁榮教授自創(chuàng)痿癥針灸方，以氣海、關元、足三里為君，益氣；配以中脘、天樞、臍邊四穴、陽陵泉、太沖、內(nèi)關為臣，健脾補腎、疏肝理氣；輔以頸夾脊、華佗夾脊穴、大椎、百會、陽池、三陰交、曲池等，行氣通絡、活血養(yǎng)筋，共奏補益脾腎、益氣養(yǎng)血、疏肝理氣、柔筋養(yǎng)筋之功[54]?？娖嫦閇55]運用中氣理論治療，選穴：足陽明胃經(jīng)之足三里，足少陰腎經(jīng)之太溪，足厥陰肝經(jīng)之太沖，任脈之氣海、中脘，督脈之百會，及脾俞、華佗夾脊穴等，健脾、補腎、疏肝。另李家康教授從陰陽蹺脈司雙目開闔、主肢體運動的角度出發(fā)，認為本病屬蹺脈病變，故針灸時配穴常選用照海、睛明、申脈、跗陽等[33]。中醫(yī)針刺從整體立論，治病求本，可以幫助改善患者癥狀，提高近遠期療效，縮短臨床療程，提高生命質(zhì)量?，F(xiàn)代科研表明，針刺具有促進乙酰膽堿功能活動之效[55]。

3 小 結

重癥肌無力嚴重影響患者學習、工作和生活，目前其病因、發(fā)病機制尚不完全清楚。免疫細胞、細胞因子異常廣泛出現(xiàn)于非特異性的免疫激活和炎性疾病中，能夠有效反映出機體免疫功能的改變，可以作為觀測治療效果的療效指標。研究表明，經(jīng)治好轉后患者血清AchRAb水平降低[21]；而對體液免疫、細胞免疫的影響尚存爭議，有報道患者C3、IgG、IL-2、IL-6、TNF-α水平降低[6]；CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高[5]，亦有報道患者C3、C4、IgG、IgA、IgM、CD8+升高[8，11，18]；CD3+、CD4+、CD4+/CD8+降低[11，18]。

在MG的中西醫(yī)結合治療中應堅持辨證論治與辨病論治相結合。注意因人、因時而異的動態(tài)的、個體化病理生理狀態(tài)及其臨床反應，根據(jù)其臨床證候表現(xiàn)與特征，運用中醫(yī)學理論進行辨證。同時應注意疾病的發(fā)展與演變和治療過程中中醫(yī)證候的衍化或轉變；同時從現(xiàn)代醫(yī)學辨病角度出發(fā)，還可以根據(jù)MG的病因、發(fā)病機制、病理改變等特點，在辨證論治理法方藥的基礎上，根據(jù)中醫(yī)藥現(xiàn)代藥理研究，選擇具有免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)作用的中藥組方等，配伍應用，更能提高臨床療效。

現(xiàn)代醫(yī)學、傳統(tǒng)醫(yī)學對于MG的治療都積累了一定的經(jīng)驗，為臨床提供了一定的思路和方法，但沒有統(tǒng)一的方案標準。今后還需要更深入的研究，提高對于本病的整體研究水平。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。