生長(zhǎng)激素內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的模型及混沌行為研究

巴合提古麗·阿斯里別克，張文雅，吐爾遜·艾迪力比克，孫迎春

(1.伊犁師范大學(xué)電子與信息工程學(xué)院光電材料與器件實(shí)驗(yàn)室，新疆 伊寧 835000；2.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六四醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130062；3.東北師范大學(xué)物理學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春 130024)

0 引言

生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)是人體生長(zhǎng)發(fā)育的重要因素之一，它在體內(nèi)的分泌釋放受多重因子的調(diào)節(jié)，但直接的來(lái)源是腺垂體生長(zhǎng)激素細(xì)胞.諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者John Gurdon指出，人體身高由核心軸生長(zhǎng)軸及合成代謝軸、生長(zhǎng)神經(jīng)軸、內(nèi)分泌軸、下丘腦垂體軸、長(zhǎng)骨生長(zhǎng)軸等相關(guān)因素決定，能有效解決增高的方法只有“生長(zhǎng)軸重組體系”[1].可見，生長(zhǎng)激素在促進(jìn)人體的生長(zhǎng)發(fā)育中是起極其重要的作用.從組織和分子水平上說(shuō)，生長(zhǎng)激素促進(jìn)了構(gòu)成各種組織的分子及蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)骨及骨關(guān)節(jié)等的生成[2-3].研究人員很早就發(fā)現(xiàn)，人幼年期如GH分泌不足，會(huì)出現(xiàn)生長(zhǎng)停滯、個(gè)子矮小的現(xiàn)象，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)侏儒癥等病癥；GH分泌過(guò)多，則會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)過(guò)快，甚至出現(xiàn)巨人癥和肢端肥大癥等[4-6].

生長(zhǎng)激素及其相關(guān)調(diào)節(jié)因子的作用在生理學(xué)上已很明確，其調(diào)節(jié)循環(huán)主要依賴于神經(jīng)內(nèi)分泌生長(zhǎng)系統(tǒng)，在生長(zhǎng)發(fā)育的相關(guān)理論中稱之為神經(jīng)內(nèi)分泌生長(zhǎng)軸，簡(jiǎn)稱生長(zhǎng)軸.該系統(tǒng)主要是由下丘腦、垂體、靶腺的一系列激素及受體構(gòu)成[7].系統(tǒng)內(nèi)激素的分泌具有明顯的節(jié)律性，比如：青春前期和青春期的青少年24 h內(nèi)生長(zhǎng)激素脈沖數(shù)6～8次，平均3～4次，并具有夜間分泌量及頻率都比白天多的規(guī)律，在深睡后1 h左右，生長(zhǎng)激素分泌最旺盛，可達(dá)50～60 μg/L[8]，因此，想長(zhǎng)高的孩子要保證充足且高質(zhì)量的睡眠.此外，其在血液中濃度還有1～3 h脈沖式釋放的節(jié)律[9-10]，這種具有節(jié)律的現(xiàn)象在地球上是普遍存在的，最典型的例子之一就是晝夜節(jié)律及伴隨而來(lái)周期性的覺(jué)醒與睡眠.實(shí)際上，太陽(yáng)、月亮的運(yùn)動(dòng)規(guī)律直接導(dǎo)致了地球上生物的節(jié)律性變化，違反這種自然的節(jié)律會(huì)引起人的機(jī)體功能混亂、情緒煩躁、工作效率降低等現(xiàn)象[11-12].有關(guān)生物節(jié)律的研究早已成為了許多學(xué)科領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[13-15]，尤其是分子水平發(fā)現(xiàn)的節(jié)律控制機(jī)制，揭開了生物節(jié)律的奧秘，得到了科學(xué)界的普遍認(rèn)可[16-19].

目前，非線性科學(xué)在各個(gè)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用[20-22]，比如在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)、保密系統(tǒng)、生命科學(xué)等方面的應(yīng)用都獲得了很好的效果，已成為新的研究熱點(diǎn)[23-27].因此，本文采用非線性的理論和方法，結(jié)合生理學(xué)和酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)等理論，對(duì)人體生長(zhǎng)系統(tǒng)中的激素分泌進(jìn)行建模研究，從而揭示生長(zhǎng)激素內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的行為和規(guī)律.

1 模型的構(gòu)建

1.1 生長(zhǎng)激素內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機(jī)制及簡(jiǎn)化框圖

下丘腦-垂體-靶細(xì)胞軸的作用主要是通過(guò)控制人體各個(gè)靶器官激素的分泌，來(lái)調(diào)節(jié)人體的生長(zhǎng)發(fā)育等功能.其分泌的激素主要包括生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素、性腺激素等.神經(jīng)內(nèi)分泌生長(zhǎng)軸是其中的一個(gè)分支，它有刺激和抑制兩方面的通路.它的刺激生成路徑：首先由下丘腦中的神經(jīng)元分泌生長(zhǎng)激素釋放激素(Growth Hormone Releasing Hormone，GHRH)，然后，GHRH與其受體結(jié)合，促進(jìn)了垂體釋放出GH激素，GH又刺激肝臟等外周器官和組織來(lái)分泌類胰島素生長(zhǎng)因子(Insulin-like Growth，IGFs)，并借助IGFs實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育的調(diào)控作用.它的反饋循環(huán)路徑主要有兩方面：一是血液中過(guò)高濃度的GH通過(guò)垂體門脈血管逆流，激發(fā)了生長(zhǎng)激素釋放抑制激素(Growth Hormone-releasing Inhibitory Hormone，GHIH)的分泌，這直接對(duì)GHRH的分泌起到了抑制作用，即為負(fù)反饋，也稱之為短環(huán)反饋(short-loop feedback)；二是血液中的IGFs也間接抑制GHRH的生成，從而抑制了垂體細(xì)胞分泌GH.實(shí)驗(yàn)表明，IGFs可在下丘腦和垂體兩個(gè)層面以負(fù)反饋機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)GH的分泌，由于GH分泌受控，反過(guò)來(lái)又影響了IGFs自身的分泌，這種反饋也稱之為長(zhǎng)環(huán)反饋(long-loop feedback)[28-31].生長(zhǎng)激素具有促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育，影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝的生理作用.通常運(yùn)動(dòng)、睡眠等外在因素，對(duì)GH的分泌也有一定影響，但其自發(fā)性分泌是始終存在的.正常情況下，GH的分泌具有晝夜節(jié)律性，且呈脈沖式.綜合以上分析，在忽略次要影響因素的情況下，可將生長(zhǎng)軸系統(tǒng)各因素之間的正負(fù)反饋?zhàn)饔靡妶D1.

圖1 下丘腦-垂體-生長(zhǎng)軸中各激素正負(fù)反饋模擬圖

1.2 神經(jīng)內(nèi)分泌生長(zhǎng)軸激素分泌動(dòng)力學(xué)模型

神經(jīng)內(nèi)分泌生長(zhǎng)軸系統(tǒng)中，激素之間相互作用不是簡(jiǎn)單的線性關(guān)系.已有的知識(shí)只停留在定性表示系統(tǒng)內(nèi)部的調(diào)控是通過(guò)激素之間的相互協(xié)調(diào)完成的層面上，但缺少表示這些變量之間確切依賴和聯(lián)動(dòng)關(guān)系的動(dòng)力學(xué)分析.激素分泌隨時(shí)間變化的非線性動(dòng)力學(xué)分析可解決以上問(wèn)題，能全面展現(xiàn)此系統(tǒng)激素分泌的晝夜節(jié)律和激素間相互調(diào)控的精確依賴關(guān)系.

從分子水平上看，生物的生長(zhǎng)發(fā)育及新陳代謝等都是酶催化下的酶促反應(yīng)，因此符合酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)理論[32].利用Michaelis-Menten定律及其推廣形式[33]，則體內(nèi)激素的生成速率以分?jǐn)?shù)形式成立，將生長(zhǎng)軸內(nèi)外周血中激素的濃度設(shè)為變量，即可建立此變量隨時(shí)間變化的微分方程組：

(1a)

(1b)

(1c)

式中：x1表示下丘腦神經(jīng)元分泌的GHRH的血漿濃度(單位：μg/L)；x2表示腺垂體分泌的RH的血漿濃度(單位：μg/L)；x3表示肝臟等靶器官分泌的IGFs的血漿濃度(單位：μg/L)；t表示時(shí)間(單位：min)；λi表示機(jī)體對(duì)各個(gè)激素的代謝清除系數(shù)(Metabolic Clearance Rate，MCR)，是激素的自然代謝過(guò)程；ai(i=1，…，14)為正的常系數(shù)，其中：a2表示下丘腦神經(jīng)元自主分泌(Autonomous Secretion)的激素，a1，a6，a12表示對(duì)應(yīng)器官以外的激素分泌強(qiáng)度，比如，a1是下丘腦以外的釋放激素分泌源的分泌強(qiáng)度，也包括神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)生長(zhǎng)激素釋放激素分泌的影響，其余的常系數(shù)表示激素間的相對(duì)作用強(qiáng)度.

在方程組(1)中，分子中出現(xiàn)的變量表示對(duì)自身的分泌有促進(jìn)作用；分母中出現(xiàn)的變量則表示對(duì)自身的分泌起負(fù)反饋?zhàn)饔?；?dāng)變量同時(shí)出現(xiàn)在分母與分子中時(shí)，則表示此激素自身具有飽和性.以方程(1a)為例，GHRH分泌過(guò)程呈現(xiàn)分?jǐn)?shù)形式，表示出是復(fù)雜的酶促反應(yīng)過(guò)程，分子中的x1表示GHRH對(duì)自身的分泌起刺激作用，分母中的變量x2和x3分別表示GH和IGFs對(duì)GHRH起著負(fù)反饋?zhàn)饔?依此類推，即構(gòu)建出了神經(jīng)內(nèi)分泌生長(zhǎng)軸激素分泌的非線性動(dòng)力學(xué)方程.

方程組中表示的是各變量xi隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)演化規(guī)律，由于其中分式的分母或分子的所有系數(shù)均為正，基于代數(shù)方程的理論可知，該方程組沒(méi)有實(shí)數(shù)的解析解，而xi表示激素在血液中的濃度，且都為正值，即實(shí)際模型分式的分子無(wú)極點(diǎn)，分母無(wú)奇點(diǎn)[34]，模型中分式不存在奇點(diǎn)發(fā)散的情形.分式具有非線性特征，它與清除項(xiàng)的共同作用，可以維持系統(tǒng)處于振蕩周期或混沌狀態(tài).

2 模型方程組的求解與分析

為了求解方程組(1)中的17個(gè)待定常數(shù)，只能采取給予這些常數(shù)賦值后進(jìn)行運(yùn)算的試探法，即通過(guò)反復(fù)多次的試探和迭代去尋找合理的常系數(shù).因此采用Matlab計(jì)算平臺(tái)，針對(duì)方程組(1)式進(jìn)行編程和計(jì)算，從而獲得神經(jīng)內(nèi)分泌生長(zhǎng)軸非線性動(dòng)力學(xué)模型的數(shù)值解.

2.1 模型方程的周期振蕩解

首先依據(jù)臨床上實(shí)際測(cè)定的數(shù)據(jù)[35-36]，選取x1，x2，x3適當(dāng)?shù)某跏紬l件(分別為0.1，1.2，220 μg/L)，在Matlab軟件中運(yùn)用變步長(zhǎng)四階龍格-庫(kù)塔法，并賦予模型方程組中的待定常系數(shù)為如下數(shù)值時(shí)，就獲得了神經(jīng)內(nèi)分泌生長(zhǎng)軸激素分泌具有周期振蕩的行為方程組為：

(2a)

(2b)

(2c)

模擬出的這組周期振蕩解的時(shí)域圖見圖2.從圖2中可以看出，x1，x2，x3的分泌隨時(shí)間都以均勻振蕩的形式出現(xiàn)，周期均為199.05 min，相應(yīng)的振蕩峰值分別為0.33，1，248 μg/L，均在臨床測(cè)得值范圍之內(nèi)[35-36].已有實(shí)驗(yàn)證明[37]：GH的釋放呈脈沖式分泌狀態(tài)，每隔1～4 h出現(xiàn)一個(gè)脈沖，其脈沖式分泌正是由于GHRH的脈沖式分泌而決定的，GHRH無(wú)論在白天或夜晚成長(zhǎng)激素皆呈脈沖式釋放，間隔3～5 h，脈沖期間的基礎(chǔ)值很低.從圖2明顯可見，各個(gè)激素的濃度呈周期性變化，說(shuō)明激素的分泌的節(jié)律性，其振蕩幅值和周期大小均與實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致[35-36].

圖2 各個(gè)激素濃度隨時(shí)間演化的時(shí)域圖

為了進(jìn)一步分析激素間分泌的遞進(jìn)關(guān)系，通過(guò)運(yùn)算將時(shí)域圖變換為激素間相互作用的相圖表示(見圖3).

(a)GHRH-GH；(b)GH-IGFs

由圖3可見，在經(jīng)過(guò)初始暫態(tài)后，各激素相互關(guān)系形成了一個(gè)封閉的曲線，形成了一個(gè)循環(huán)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程.圖3(a)顯示，同一個(gè)x2值對(duì)應(yīng)閉合曲線上的一大一小2個(gè)x1值，說(shuō)明了系統(tǒng)中激素間分泌的正負(fù)反饋關(guān)系，處在正向進(jìn)程中時(shí)，隨著x1的增加，x2也呈現(xiàn)增加狀態(tài)，但到達(dá)峰值后，則出現(xiàn)了負(fù)反饋進(jìn)程，x2對(duì)x1的負(fù)反饋，使得x1分泌減少，進(jìn)而又影響了x2的分泌，二者都呈現(xiàn)分泌下降的狀態(tài).圖3(b)顯示，首先是x2和x3同時(shí)呈現(xiàn)增大狀態(tài)，達(dá)到峰值后，x2開始下降，但此時(shí)x3還在繼續(xù)增加，當(dāng)x2下降到0.321 μg/L時(shí)，x3才開始下降，二者的正負(fù)反饋調(diào)節(jié)是有延遲的.

2.2 激素特征量的理論計(jì)算

2.2.1 各激素基礎(chǔ)值

(3)

2.2.2 激素的代謝清除率MCR

方程組(1)中的λi表示激素的代謝清除系數(shù)，因此，MCR可寫成

MCRi=Viλi.

(4)

其中Vi是激素的分布體積，臨床上還很難準(zhǔn)確給出它的準(zhǔn)確值，但通常得到認(rèn)可的是把Vi認(rèn)定為人體的外周血的體積[38-39].不同的實(shí)驗(yàn)和分析方法總是給出不同的Vi值，因此，使用文獻(xiàn)[38-40]的參數(shù)，即V1=V2=V3=5 L.這樣，由方程(4)可算得MCRi為：

MCR1=V1λ1=5×0.059 L/min=2.95 L/min=424.8 L/d；

MCR2=V2λ2=3.8×0.023 5 L/min=0.494 L/min=128.6 L/d；

MCR3=V3λ3=5×0.006 L/min=0.025 5 L/min=43.2 L/d.

2.2.3 激素的產(chǎn)生率

激素的產(chǎn)生率(Production Rate)即為單位時(shí)間內(nèi)激素產(chǎn)生出的量值，應(yīng)等于(2)式中的前

兩項(xiàng)取平均值再乘以各自的分布體積Vi來(lái)求得.因此，3種激素的產(chǎn)生率P分別為：

當(dāng)V1=V2=V3=5 L時(shí)，分別可得到各激素產(chǎn)生率為：

P1=1.37×10-3μg/min=1.974 μg/d；

P2=5×10-3μg/min=7.2 μg/d；

P3=5.08 μg/min=7.32 μg/d.

2.2.4 激素半衰期

激素半衰期(用τi表示)可表示激素更新的速度，其與代謝清除有關(guān)，計(jì)算公式為

(5)

因λi(i=1，2，3)已算得，分別為0.058，0.023 5，0.006，因此

τ1=ln2/0.058=11.95 min；

τ2=ln2/0.023 5=29.5 min；

τ3=ln2/0.006=115.5 min.

可見，GHRH、GH、IGFs的半衰期逐漸增加，GHRH最短，說(shuō)明其在下丘腦中生成后存在的時(shí)間最短，而IGFs最長(zhǎng)，說(shuō)明在外周器官中存在時(shí)間最長(zhǎng)，接近2 h.

為了進(jìn)一步檢驗(yàn)理論模型的合理性，將理論計(jì)算值與實(shí)際臨床檢測(cè)值[33-36]進(jìn)行一一對(duì)比(見表1)，發(fā)現(xiàn)激素的各個(gè)特征量都符合得很好，說(shuō)明建立的理論模型是合理的.

表1 激素特征量的臨床測(cè)得值和理論計(jì)算值對(duì)比

3 激素的非線性分泌過(guò)程

3.1 模型方程的倍周期解

非線性系統(tǒng)的一種極為重要的運(yùn)動(dòng)形態(tài)就是混沌行為.地球上的各種生物是自然界最復(fù)雜的系統(tǒng)，在其各種運(yùn)動(dòng)變化中出現(xiàn)混沌狀態(tài)已被大量的事實(shí)和分析所證明[40].因此，神經(jīng)生長(zhǎng)軸內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的過(guò)程也不能是嚴(yán)格的周期行為，而應(yīng)該是在限定范圍內(nèi)具有一定變動(dòng)的混沌行為.為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，對(duì)建立的模型做進(jìn)一步的賦值計(jì)算，首先在基礎(chǔ)值附近選取初值，分別為：x10=0.007 μg/L，x20=0.04 μg/L，x30=7.5 μg/L，然后進(jìn)行反復(fù)迭代，則在周期振蕩解的基礎(chǔ)上，得到了具有倍周期特征的解，即方程組為：

(6a)

(6b)

(6c)

求出方程組(6)數(shù)值解的時(shí)域圖(見圖4)，可見激素濃度經(jīng)過(guò)短暫的暫態(tài)過(guò)程之后呈現(xiàn)出非周期振蕩狀態(tài)，與周期振蕩解類似，在1 000 min內(nèi)，仍然具有5個(gè)激素分泌的峰值，之后再進(jìn)行如此的循環(huán)，呈現(xiàn)出明顯一高一低的2倍周期變化特征.

圖4 各激素2倍周期分泌的時(shí)域圖

為進(jìn)一步清楚顯示激素間的相互作用關(guān)系，做出2倍周期解的相圖表示見圖5.由圖5可見，經(jīng)過(guò)一個(gè)暫態(tài)后，系統(tǒng)進(jìn)入一大一小2圈的循環(huán)狀態(tài)，這2圈一直持續(xù)循環(huán)不重合，表明了系統(tǒng)從周期振蕩進(jìn)入了倍周期的分叉過(guò)程.

(a)GHRH-GH；(b)GH-IGFs

3.2 模型方程的混沌解

通過(guò)計(jì)算發(fā)現(xiàn)，初始迭代時(shí)，系統(tǒng)一般有個(gè)暫態(tài)過(guò)程，但當(dāng)?shù)螖?shù)很大時(shí)，隨時(shí)間的演化會(huì)導(dǎo)致一個(gè)確定的、對(duì)初值極為敏感的終態(tài).終態(tài)可取無(wú)窮多個(gè)值，當(dāng)a1在(7.5～9.2)×10-5之間變化時(shí)，方程組(6)的解是倍周期的，但當(dāng)a1大于9.2×10-5時(shí)，系統(tǒng)就出現(xiàn)了多值狀態(tài)，是從周期分叉后進(jìn)入混沌狀態(tài)的一種方式，是一條典型的通向混沌的道路.此時(shí)模型方程組為：

(7a)

(7b)

(7c)

求出其數(shù)值解的時(shí)域圖見圖6，由圖6可見，系統(tǒng)處于的是非周期振蕩狀態(tài)，各激素隨時(shí)間的分泌量不呈現(xiàn)規(guī)律的周期性，分泌峰值的大小不一致，每次到達(dá)峰值的時(shí)間間隔也不相同，但所有的峰值都限定在一個(gè)范圍中，不會(huì)無(wú)限變化，且與周期振蕩類似，在1 000 min內(nèi)有5個(gè)峰值，呈現(xiàn)出典型的混沌行為.

為進(jìn)一步展現(xiàn)混沌狀態(tài)的特征，做出系統(tǒng)方程組的相圖表達(dá)(見圖7).由圖7可見，系統(tǒng)經(jīng)暫態(tài)后進(jìn)入了多循環(huán)中，其運(yùn)動(dòng)軌跡被限定在相平面的有限區(qū)域內(nèi)，呈現(xiàn)出密集的循環(huán)帶，這也是混沌的典型特征之一.

圖6 各激素混沌狀態(tài)的時(shí)域圖

(a)GHRH-GH；(b)GH-IGFs

生長(zhǎng)激素內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的模型及混沌行為研究表明，神經(jīng)內(nèi)分泌生長(zhǎng)軸內(nèi)激素分泌的正負(fù)反饋調(diào)節(jié)，使系統(tǒng)呈現(xiàn)出了典型的混沌狀態(tài)，而混沌態(tài)的存在，則表示生長(zhǎng)激素內(nèi)分泌調(diào)節(jié)一定服從非線性規(guī)律.