利拉魯肽治療2型糖尿病合并超重肥胖的非酒精性脂肪肝患者的療效觀察

趙延珍，杜婧

(西北民族大學(xué)附屬第一臨床學(xué)院內(nèi)分泌科，寧夏 銀川 750002)

0 引言

糖尿病是以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，是一種內(nèi)科常見病、多發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計，目前全球約有4.51 億成人(年齡18～99 歲)糖尿病患者[1],而我國糖尿病總?cè)藬?shù)高達(dá)1 億，且這一數(shù)據(jù)正逐年增長[2]。我國以2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)為主，約占糖尿病總數(shù)的90%-95%。2 型糖尿病的發(fā)病機制是胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞絕對或相對缺乏、遺傳和環(huán)境因素綜合作用的結(jié)果。非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)是一種與胰島素抵抗 (insulin resistance，IR)和遺傳易感緊密相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝 (nonalcoholicsimplefatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、肝硬化及肝細(xì)胞性肝癌[3]。2 型糖尿病與非酒精性脂肪肝關(guān)系密切。T2DM 患者NAFLD 患病率分別為 28%～55%，肥胖患者NAFLD 患病率為60%～90%[3]，胰島素抵抗和肥胖是T2DM 與NAFLD 共同的發(fā)病基礎(chǔ)。目前，非酒精性脂肪肝的治療主要是通過生活方式干預(yù)、減重、改善胰島素抵抗、糾正代謝紊亂等[3]，尚無療效確切的用于治療非酒精性脂肪肝的藥物。然而研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑利拉魯肽對非酒精性脂肪肝有效。本研究通過觀察利拉魯肽對T2DM合并超重/肥胖NAFLD 患者的臨床療效及不良反應(yīng)，為其在T2DM 合并超重/肥胖的NAFLD 治療方面提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年12 月至2020 年08 月于寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院的2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者共92 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病的診斷參照世界衛(wèi)生組織1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡≥18 歲，HbA1c＞7%，BMI ≥25kg/m2。非酒精性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010 年修訂版)：臨床診斷：①無飲酒史或飲酒折合乙醇量＜140 克/周(女性＜70 克/周)；②除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可能?dǎo)致脂肪肝的特定疾病；③肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④ 有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT 和(或)AST、GGT 增高。排除標(biāo)準(zhǔn)：有胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑使用禁忌癥(如甲狀腺髓樣癌既往史或家族史、2 型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者、急性胰腺炎)；嚴(yán)重肝損害、腎功能損害(肌酐清除率＜30mL/min)/心功能不全(心功能III-IV 級，NYHA 分級)；其他原因所致的肝?。蝗焉锲?、哺乳期患者。從符合納入標(biāo)準(zhǔn)的92 例研究對象中排除資料不完整的10 例，最終納入82 例，隨機分為實驗組和對照組，每組41 例。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)同意，患者及家屬均知情并簽署知情同意書。兩組患者的性別、年齡、病程等臨床資料比較無明顯差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

82 例研究對象入組前均給予糖尿病飲食及運動指導(dǎo)，研究對象均口服鹽酸二甲雙胍(格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格0.5g)，每次0.5g，每日1 次，餐前服用，根據(jù)血糖情況調(diào)整劑量，逐漸增加至0.5g,每日2 次，最多不超過2g；在此基礎(chǔ)上實驗組給予利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)，進(jìn)口藥注冊證號S20160004，規(guī)格：0.6mg,1.2mg,1.8mg)，起始劑量為0.6mg 皮下注射，每日1 次；若能耐受消化道癥狀，于治療一周后劑量增加至1.2mg 每日1 次皮下注射；若無低血糖發(fā)生且能耐受消化道癥狀，則第三周劑量增加至1.8mg，每日1 次皮下注射，并維持此劑量至實驗結(jié)束。若患者血糖值＜3.9mmol/L 或不能耐受消化道癥狀，則劑量減至1.2mg，并維持此劑量至實驗結(jié)束，若仍有低血糖反應(yīng)或不能耐受消化道癥狀，則退出實驗。不能堅持使用利拉魯肽至隨訪結(jié)束或不能耐受消化道癥狀或失訪均退出實驗。對照組在使用二甲雙胍的同時加用阿卡波糖(拜糖萍，拜耳醫(yī)藥保健公司生產(chǎn)，規(guī)格50mg),每次50mg,每日3 次，與第一口飯一起嚼服，若不能耐受消化道癥狀，根據(jù)情況酌情減量。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料的測量

測量所有患者治療前及治療28 周后的一般指標(biāo)，主要包括：身高(cm)、體重(Kg)，計算體重指數(shù)(kg/m2)。

1.3.2 生化指標(biāo)的測定

測量所有研究對象治療前及治療28 周后的生化指標(biāo)。主要包括血糖(空腹血糖、餐后2h 血糖、糖化血紅蛋白)、血脂(總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-C)、肝功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶)。采用葡萄糖脫氫酶法測定FPG、PPG，使用美國伯樂VII 糖化血紅蛋白測定儀測定糖化血紅蛋白；使用德國西門子ADVIA 2400 測定血脂、肝功能。

1.3.3 影像學(xué)測定

采用PHILIPS 彩色多普勒超聲儀(型號AU-22)，測定肝臟脂肪病變程度，探頭頻率C5-1 赫茲，由同一名主治醫(yī)師采集所有患者治療前及治療28 周后的腹部彩超，根據(jù)腹部彩超結(jié)果(將脂肪肝程度量化為數(shù)字，輕度為1，輕到中度為2，中度為3，中到重度為4，重度為5)，觀察2 組患者治療后脂肪肝改善程度。有效：脂肪肝分級較前降低1 個等級及以上，無效：脂肪肝等級較前無明顯變化或增加1 個等級及以上。

1.4 統(tǒng)計處理

采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布且方差齊的計量資料采用以(±s)，兩組組內(nèi)治療前后的比較采用配對樣本t檢驗，組間差異的比較用兩獨立樣本的t檢驗。計數(shù)資料用χ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后肝功能、血脂比較

兩組治療前比較，ALT、AST、GGT、TC、TG、LDL-C 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P＞0.05),治療后兩組ALT、AST、GGT、TC、TG、LDL-C 均較前改善(P＜0.05)，且實驗組改善幅度更大。見表1、表2。

2.2 2 組治療前后血糖、糖化血紅蛋白、體重及BMI的比較

兩組治療前比較，F(xiàn)PG、2h PPG、HbA1c、體重、BMI 差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后，與對照組相比，實驗組FPG、2h PG、HbA1c、體重、BMI 下降更顯著，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1、表3。

2.3 2 組治療前后非酒精性脂肪肝療效的比較

兩組均能改善非酒精性脂肪肝的程度，與對照組17.07%(7/41)相比，實驗組總有效率為41.46%(17/41),實驗組降低非酒精性脂肪肝的療效優(yōu)于對照組，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

2.4 不良反應(yīng)

實驗組和對照組在研究期間均未發(fā)生低血糖及其他嚴(yán)重不良事件，兩組患者最常見的不良反應(yīng)主要是胃腸道癥狀，實驗組以惡心為主，不良反應(yīng)發(fā)生率為31.71%；對照組以腹脹癥狀為主，不良反應(yīng)發(fā)生率為24.39%。兩組胃腸道癥狀呈一過性，隨著用藥時間的延長逐漸緩解，兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表5。

3 討論

表1 兩組基線資料的比較(±s)

表1 兩組基線資料的比較(±s)

注：BMI：體重指數(shù)；FPG:空腹血糖；2h PG：餐后2h 血糖；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST：谷草；轉(zhuǎn)氨酶；GGT：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶； TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白C。

分組 年齡(歲) 病程(年) 體重(Kg) BMI(Kg/m2) FPG(mmol/L) 2h PG(mmol/L)實驗組(n=41) 50.39±11.63 4.03±4.04 85.24±12.32 29.71±3.38 9.84±2.63 12.91±3.54對照組(n=41) 54.61±9.52 4.04±3.75 80.73±9.87 28.42±2.70 8.88±2.06 12.37±2.71 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05續(xù)表1分組 ALT(U/L) AST(U/L) GGT(U/L) TC(mmol/L) TG(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HbA1c(%)實驗組(n=41) 40.50±21.16 35.58±17.43 47.66±25.41 4.34±0.97 3.10±2.37 2.41±0.78 9.79±2.09對照組(n=41) 37.32±18.20 30.93±12.84 40.36±22.95 4.61±1.09 2.48±1.49 2.71±0.90 9.20±1.78 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表2 兩組治療后肝功能、血脂比較(±s)

表2 兩組治療后肝功能、血脂比較(±s)

注：實驗組和對照組，組內(nèi)比較，P 值均＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

分組 ALT(U/L) AST(U/L) GGT(U/L) TC(mmol/L) TG(mmol/L) LDL-C(mmol/L)實驗組(n=41) 25.57±11.74 20.19±9.95 26.91±13.14 3.55±0.83 1.57±0.88 2.03±0.69對照組(n=41) 32.02±16.39 24.50±8.90 36.14±15.14 4.19±1.31 2.01±1.02 2.45±0.94 t 2.05 2.07 2.95 2.63 2.08 2.26 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

NAFLD 是肥胖、高血脂、高血糖等代謝綜合征的重要組成部分，而肥胖、血脂紊亂及T2DM 患者較健康人群更易患NAFLD[3]。關(guān)于NAFLD 的發(fā)病機制尚不完全清楚，目前有兩大學(xué)說，其中Day 和 James[4]提出的“二次打擊”學(xué)說最為經(jīng)典，該學(xué)說認(rèn)為第一次打擊是胰島素抵抗引起肝臟脂肪堆積，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟脂肪變性，第二次打擊是引發(fā)脂質(zhì)過氧化的氧化應(yīng)激源。但是“二次打擊”學(xué)說尚不能完全解釋NAFLD 的發(fā)生機制，越來越多的學(xué)者傾向于“多重打擊”學(xué)說[5]，認(rèn)為：飲食因素、胰島素抵抗、脂肪組織分泌的激素(瘦素和脂聯(lián)素)、腸道菌群改變、遺傳及表觀遺傳等因素協(xié)同作用導(dǎo)致NAFLD 發(fā)生。而IR是T2DM 和NAFLD 的共同發(fā)病基礎(chǔ)，因此，T2DM 合并超重/肥胖的NAFLD 患者的治療藥物應(yīng)同時具有改善血糖、血脂、減輕胰島素抵抗和減重等作用。

表3 兩組治療后FPG、2hPPG、HbA1c 體重、BMI 的比較(±s)

表3 兩組治療后FPG、2hPPG、HbA1c 體重、BMI 的比較(±s)

注：實驗組和對照組，組內(nèi)比較，P 值均＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

分組 FPG(mmol/L) 2h PG(mmol/L) HbA1c(%) 體重(kg) BMI(kg/m2)實驗組(n=41) 7.08±1.38 9.15±0.26 7.12±1.12 74.74±10.07 25.97±2.53對照組(n=41) 7.89±1.45 9.98±2.02 7.84±1.6 79.12±9.25 27.84±2.81 t 2.55 2.06 2.36 2.05 3.16 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表4 兩組治療前后脂肪肝療效的比較

表5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

目前研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1 受體激動劑利拉魯肽對非酒精性脂肪肝有一定的療效。利拉魯肽是由腸道L 細(xì)胞分泌的一種肽類激素，它以葡萄糖濃度依賴的方式通過與其相應(yīng)部位的受體結(jié)合，通過刺激胰島素的合成和分泌、抑制胰高血糖素的分泌、抑制食欲、延緩胃排空等發(fā)揮降糖作用。除此之外，利拉魯肽還具有顯著的減重、調(diào)脂、改善肝功能的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，實驗組(二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽)對降糖、調(diào)脂、減重、改善肝功能及脂肪肝程度的作用優(yōu)于對照組(阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍)，并且觀察到脂肪肝的降級。利拉魯肽治療T2DM 合并超重/肥胖的NAFLD 的機制尚不清楚，可能是通過改善血糖、血脂、減重(降低患者內(nèi)臟脂肪含量[6-7]，減輕胰島素抵抗[8]，同時降低肥胖患者血清中白介素6 和腫瘤壞死因子α的表達(dá)，改善機體炎癥狀態(tài)[5])、抑制氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[9]、上調(diào)脂聯(lián)素水平[10]、抑制凋亡激活劑c-jun 末端激酶(JNK)的激活等機制發(fā)揮治療作用[11]。

綜上所述，利拉魯肽治療T2DM 合并超重/肥胖的NAFLD療效確切且不良反應(yīng)少，與二甲雙胍聯(lián)合使用，可以協(xié)同發(fā)揮降糖、減重作用，有利于血糖達(dá)標(biāo)，提高療效。本研究為T2DM合并超重/肥胖的NAFLD 患者的治療提供了新思路，在嚴(yán)格掌握藥物適應(yīng)癥及禁忌癥的基礎(chǔ)上，值得廣泛應(yīng)用。