長脈寬Nd:YAG 1064nm激光聯(lián)合特比萘芬治療甲母質(zhì)受累的中重度甲真菌病療效觀察

王 玲，劉 俊，曹月清，景東云，王學(xué)軍，占 城，馬潔浩，李明鑫

甲真菌病（onychomycosis）是皮膚科的常見病，其患病率約占所有甲病的50%和所有皮膚感染的10%[1]。甲真菌病不但影響美觀而且破壞指（趾）甲的正常功能，影響日?；顒?dòng)，給患者帶來負(fù)面心理影響。臨床的傳統(tǒng)治療方法包括外用和口服抗真菌藥物、手術(shù)以及化學(xué)拔甲術(shù)等。局部外用抗真菌藥物難以滲透甲板，療效差；口服藥物雖然可以取得較好的臨床及真菌學(xué)療效，但有惡心、皮損、增加肝腎負(fù)擔(dān)等不良反應(yīng)，且不適用于肝腎功能不全者、老人、2歲以下兒童、孕婦等。目前，越來越多國內(nèi)外學(xué)者的研究表明，長脈寬Nd:YAG 1064nm激光為一種安全且有效的甲真菌病治療方法[2-6]。然而，對(duì)于受累程度比較嚴(yán)重的臨床類型如全甲毀損型甲真菌病的臨床療效并不理想[5,6]。針對(duì)甲母質(zhì)受累的中重度甲真菌病，筆者采用長脈寬Nd:YAG 1064nm激光與短療程口服特比萘芬片聯(lián)合治療，取得了較好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月—2019年4月大連市皮膚病醫(yī)院皮膚科門診診斷明確的甲母質(zhì)受累的中重度甲真菌病患者共60例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥16歲，男女不限；②具有典型的甲真菌病的臨床表現(xiàn)且甲母質(zhì)受累，甲屑KOH鏡檢顯示菌絲和（或）孢子陽性、真菌培養(yǎng)陽性；③甲真菌病嚴(yán)重度指數(shù)（onychomycosis severity index，OSI）評(píng)分≥20分；④1個(gè)月內(nèi)未局部外用抗真菌藥物，6個(gè)月內(nèi)未系統(tǒng)應(yīng)用抗真菌藥物；⑤肝、腎功能正常；⑥對(duì)于符合標(biāo)準(zhǔn)患者充分解讀并簽署知情同意書，自愿入組并接受隨訪，遵從患者意愿隨時(shí)可以退出。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①治療期間內(nèi)口服和（或）外用其他抗真菌藥物者；②自行中斷治療、失訪者；③并發(fā)其他甲病變者，如銀屑病甲、甲扁平苔蘚、甲營養(yǎng)不良，及患有各種先天性甲疾病者；④妊娠、哺乳期或近期準(zhǔn)備懷孕的女性；⑤發(fā)生不良反應(yīng)而終止治療者（不計(jì)入療效，但計(jì)入不良反應(yīng)發(fā)生率）。

1.2 治療方法

將患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，各組30例。觀察組患者接受激光和藥物聯(lián)合治療。激光采用ML-3045Q型長脈沖治療儀（武漢奇致激光公司），治療參數(shù)為：波長1064 nm，能量密度15 J/cm2，光斑直徑3 mm，脈寬2 ms，脈沖頻率1 Hz。激光治療中將激光束以螺旋狀移動(dòng)對(duì)整個(gè)靶甲進(jìn)行照射，激光治療頭距離甲板約5 cm，間歇2 min，如此重復(fù)激光照射共3遍。激光治療每周1次，共治療12次。初始治療的同時(shí)給予特比萘芬（商品名：倍佳，保定天浩制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H19980206），250 mg/d口服，療程4周。 對(duì)照組患者予特比萘芬250 mg/d口服，療程12周。

1.3 療效評(píng)估

1.3.1 臨床療效評(píng)估 采用OSI[7]評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，分別于治療前、治療結(jié)束、療后12周拍照并記錄靶甲受累長度、受累面積、甲板厚薄、有無甲下癬菌瘤或甲下角化過度等情況，計(jì)算并比較靶甲OSI。臨床療效評(píng)價(jià)參考甲真菌病治療指南（2008版）[8]：痊愈：病甲清除＞90%；顯效：病甲清除50%～90%；好轉(zhuǎn)：病甲清除25%～50%；無效：病甲清除＜25%。臨床有效率=（痊愈數(shù)+顯效數(shù)）/總病甲數(shù)×100%。分別于治療結(jié)束、療后12周進(jìn)行臨床有效率評(píng)價(jià)。

1.3.2 真菌學(xué)療效評(píng)估 治療前對(duì)每例患者最嚴(yán)重的靶甲、治療結(jié)束和療后12周對(duì)所有靶甲進(jìn)行真菌鏡檢和真菌培養(yǎng)。清除：真菌鏡檢及培養(yǎng)均陰性；未清除：真菌鏡檢和（或）培養(yǎng)為陽性。真菌學(xué)清除率（mycological clearance rate，MCR）=清除數(shù)/總病甲數(shù)×100%。

1.3.3 安全性評(píng)價(jià) 治療及隨訪期間詳細(xì)記錄患者發(fā)生的不良反應(yīng)、起止時(shí)間及程度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ ±s），計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（百分率）表示。計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

所有患者均完成治療與隨訪。觀察組30例，男14例，女16例；平均年齡（47.17±15.53）歲，平均病程（6.4±2.3）年；共計(jì)靶甲114個(gè)，全部為趾甲；臨床類型中淺表白斑型（SWO）4個(gè)、全甲毀損型（TDO）110個(gè)。對(duì)照組30例，男15例，女15例；平均年齡（48.73±12.01）歲，平均病程（6.1±3.2）年；共計(jì)靶甲109個(gè)，全部為趾甲；臨床類型中淺表白斑型（SWO）6個(gè)、全甲毀損型（TDO）103個(gè)。兩組患者在性別、年齡、病程及病情程度上經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前60例患者真菌鏡檢均陽性。觀察組真菌培養(yǎng)陽性25例，其中紅色毛癬菌20例、趾（指）間毛癬菌3例、絮狀表皮癬菌1例、酵母菌1例；對(duì)照組真菌培養(yǎng)陽性23例，其中紅色毛癬菌17例、趾（指）間毛癬菌3例、酵母菌2例、犬小孢子菌1例。真菌培養(yǎng)陽性48例中，紅色毛癬菌共37例（77.08%）、趾（指）間毛癬菌6例（12.50%）、絮狀表皮癬菌1例（2.08%）、犬小孢子菌1例（2.08%）、酵母菌3例（6.25%）。

2.2 臨床療效

觀察組和對(duì)照組治療前、治療結(jié)束、療后12周的OSI評(píng)分見表1。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，治療結(jié)束、療后12周與治療前相比，觀察組OSI（t=7.481、12.141，P=0.000、0.000）、對(duì)照組OSI（t=11.406、22.797，P=0.000、0.000），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組與對(duì)照組治療前、治療結(jié)束、療后12周相比，OSI（t=1.396、0.648、1.489，P=0.164、0.517、0.138）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組與對(duì)照組兩組臨床有效率見表2。治療結(jié)束觀察組與對(duì)照組臨床有效率分別為58.77%、65.14%，療后12周觀察組與對(duì)照組臨床有效率分別為69.30%、76.15%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.957、1.315，P=0.328、0.251）。兩組患者靶甲臨床療效隨訪見圖1和圖2。

表1 兩組治療方案的OSI評(píng)分比較（±s，分）

表1 兩組治療方案的OSI評(píng)分比較（±s，分）

組 別 靶甲數(shù) 治療前 治療結(jié)束 療后12周觀察組 114 23.86±9.37 14.81±8.89 10.88±6.52對(duì)照組 109 25.25±4.61 15.53±7.61 9.68±5.44

表2 兩組治療方案的臨床有效率比較 [例(%)]

圖1 觀察組甲真菌病患者激光聯(lián)合特比奈芬治療甲母質(zhì)受累的前后對(duì)比

圖2 對(duì)照組甲真菌病患者特比奈芬治療甲母質(zhì)受累的前后對(duì)比

2.3 真菌學(xué)療效

治療結(jié)束時(shí)觀察組與對(duì)照組真菌學(xué)清除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.266，P=0.132）。療后12周觀察組與對(duì)照組真菌學(xué)清除率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.347，P=0.021），見表3。

表3 兩組治療方案的真菌學(xué)清除率比較 [例(%)]

2.4 不良反應(yīng)與安全性

觀察組激光治療過程中所有患者均感受到輕度的灼熱痛，中斷治療后即刻消失，并可繼續(xù)耐受至治療結(jié)束，無1例患者因?yàn)樘弁赐顺鲇^察。未出現(xiàn)甲下出血、甲板缺損等其他不良反應(yīng)。有1例患者于治療第4周出現(xiàn)味覺障礙，不影響后續(xù)治療。對(duì)照組有2例患者于治療初期出現(xiàn)惡心、胃部不適，可耐受，隨著時(shí)間推移，胃腸道癥狀逐漸消失。

3 討論

甲真菌病是指由皮膚癬菌、酵母菌和非皮膚癬菌性霉菌（簡稱其他霉菌）侵犯甲板和（或）甲床所致的病變。我國各地綜合的病原學(xué)調(diào)查中顯示皮膚癬菌占65%～70%，酵母菌占10%～30%，其他霉菌所致感染占3%～12%，紅色毛癬菌、趾（指）間毛癬菌、絮狀表皮癬菌仍是國內(nèi)外大部分地區(qū)最常見的引起甲真菌病的3種皮膚癬菌[1]。本研究開始時(shí)患者真菌培養(yǎng)結(jié)果示，皮膚癬菌45例（93.75%），其中紅色毛癬菌37例（77.08%），本次入組患者以紅色毛癬菌感染為主。

甲真菌病的治療方法有藥物治療和物理治療。藥物治療包括局部外用和系統(tǒng)口服抗真菌藥?？诜拐婢幬锆熜Ъ眩悄壳白钣行У闹委煼椒╗9]。特比萘芬具有廣譜抗真菌作用，對(duì)皮膚癬菌的最小抑菌濃度（MIC）值與最小殺菌濃度（MFC）值相當(dāng)，是一種殺真菌藥物。對(duì)酵母菌多呈抑菌作用，對(duì)于近平滑念珠菌則呈殺菌效應(yīng)。雖然口服特比萘芬抗真菌療效佳，但療程較長，一定程度上影響了患者的依從性，不良反應(yīng)發(fā)生率近10%[1]，且長期口服藥物治療對(duì)于孕婦、兒童、老年人、免疫抑制以及系統(tǒng)性疾病的患者具有局限性。物理治療可以避免藥物治療帶來的一系列不良反應(yīng)，適用人群更廣泛[10]。美國食品與藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了包括長脈寬Nd:YAG 1064nm等激光設(shè)備用于治療甲真菌病[11]。有研究表明，長脈寬Nd:YAG 1064nm激光為一種安全且有效的甲真菌病物理治療方法，但對(duì)于受累程度較重的甲真菌病的臨床療效并不理想。

對(duì)真菌感染累積到甲母質(zhì)的甲真菌病，無論局部外用藥物或是激光治療，抗真菌作用均無法達(dá)到甲母質(zhì)部位，即使局部外用藥物或是激光治療能夠殺滅病甲甲板所有致病真菌，但由于甲母質(zhì)持續(xù)呈帶菌狀態(tài)，生長出的指（趾）甲仍然為病甲。所以，甲真菌病在甲板受累面積較大（＞50%）、甲母質(zhì)受累或單一治療失敗時(shí)應(yīng)考慮聯(lián)合治療[1]。聯(lián)合治療包括口服藥物聯(lián)合局部外用藥物治療，口服藥物和（或）外用藥物聯(lián)合非藥物治療。本研究采用長脈寬Nd:YAG 1064nm激光聯(lián)合短療程口服特比萘芬治療甲母質(zhì)受累的中重度甲真菌病。特比萘芬在開始治療的第1周內(nèi)即可分布到甲板，治療后4周即可殺滅大部分患者甲母質(zhì)內(nèi)的真菌，肉眼可見趾甲近端新生出正常趾甲。本研究選擇4周短療程口服特比萘芬聯(lián)合激光治療，一方面既可以殺滅甲母質(zhì)感染的真菌，為激光治療的臨床療效作保障，另一方面縮短服藥療程，以減少不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。激光具有高靶向性、高能量的特點(diǎn)，能使病甲局部接受較高密度的能量，并能夠?qū)φ婢幸欢ǖ囊种谱饔?。臨床有研究表明，增加激光治療的療程，可以提高臨床治療有效率[5,12,13]。由于本研究入組的均為累積甲母質(zhì)的中重度甲真菌病患者，為了提高臨床療效，長脈寬Nd:YAG 1064nm激光治療的療程選擇為12周。

本文研究結(jié)果顯示，①經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，觀察組與對(duì)照組治療結(jié)束、療后12周與治療前組內(nèi)比較，OSI差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩組治療方法均取得了較好的治療效果。②兩組治療前、治療結(jié)束、療后12周組間比較，OSI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療結(jié)束、療后12周兩組臨床有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明針對(duì)甲母質(zhì)受累的中重度甲真菌病，應(yīng)用長脈寬Nd:YAG 1064nm激光與短療程口服特比萘芬聯(lián)合治療與單一特比萘芬口服治療，兩種方法治療療效相當(dāng)，沒有明顯差異。③治療結(jié)束時(shí)兩組真菌學(xué)清除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，療后12周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與對(duì)照組足療程藥物治療的后續(xù)效應(yīng)有關(guān)，特比奈芬口服12周后藥物在甲板可繼續(xù)存留6～9個(gè)月。許陽等[14]應(yīng)用長脈寬Nd:YAG激光和口服特比奈芬聯(lián)合療法與單一治療甲真菌病進(jìn)行臨床療效比較，治療8周、12周、16周及24周后聯(lián)合治療組的臨床有效率均明顯高于兩個(gè)單一治療組。同為長脈寬Nd:YAG激光與口服特比奈芬聯(lián)合治療甲真菌病，但研究結(jié)果存在較大差異，分析原因可能為：①療程差異：本研究觀察組激光治療12周、口服特比奈芬4周，對(duì)照組口服特比奈芬12周；許陽等研究的3個(gè)組療程均為24周，明顯長于本研究。本觀察組特比奈芬只服用4周，臨床療效會(huì)相對(duì)低于全程聯(lián)合治療的療效。②設(shè)備差異：激光設(shè)備不同、參數(shù)選擇不同，也可造成臨床療效的差異。張蕊娜等[6]在應(yīng)用不同激光設(shè)備、相同治療方案進(jìn)行有效率比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，部分治療次數(shù)在激光治療儀組間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③入組患者標(biāo)準(zhǔn)差異：本研究將甲母質(zhì)受累，OSI評(píng)分≥20分作為入組條件，入組患者病情更為嚴(yán)重。④患者因素差異：患者年齡、病甲位置、甲生長速度、末梢循環(huán)情況、營養(yǎng)健康狀況等差異均可造成臨床療效差異。楊燁玫等[4]研究顯示，＜60歲患者的臨床有效率和真菌學(xué)治愈率均優(yōu)于≥60歲者。第2～4趾甲亞組的臨床有效率優(yōu)于第1、第5趾甲亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。⑤真菌感染的菌種差異：禚風(fēng)麟等[15]研究顯示，高能量、多治療在同組治療方案中不同的患者臨床有效率及真菌學(xué)有效率仍存在差別，可能是與不同患者感染的紅色毛癬菌表型不同有關(guān)。⑥醫(yī)師因素差異：醫(yī)師操作方式不同，亦可造成臨床療效差異。

本研究出現(xiàn)的不良反應(yīng)，觀察組激光治療過程中所有患者均可以感受到輕度的灼熱痛，中斷治療后即刻消失，無因疼痛退出觀察的患者。未出現(xiàn)甲下出血、甲板缺損等其他不良反應(yīng)。有1例患者出現(xiàn)味覺障礙。對(duì)照組有2例胃腸道癥狀。以上均非嚴(yán)重不良反應(yīng)。觀察組有1例味覺障礙，為特比奈芬的藥物不良反應(yīng)。所以，即使短療程口服藥物治療，也要密切監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。

本文研究顯示，對(duì)于患者主觀排斥或由于其他原因不能足療程口服藥物治療的中重度甲真菌病患者，尤其是甲母質(zhì)受累者，長脈寬Nd:YAG 1064nm激光與短療程口服特比萘芬聯(lián)合治療將會(huì)是個(gè)更好的選擇。