頭頸癌與解偶聯(lián)蛋白研究進(jìn)展

彭瑤 劉冬陽 劉穎 張春晶 于海濤

【關(guān)鍵詞】 頭頸癌 線粒體 活性氧 解偶聯(lián)蛋白

[Abstract] Head and neck cancer is a cancer with high morbidity and mortality. At the present stage， the treatment methods are mainly surgery， chemotherapy and radiotherapy， but the treatment effect for patients is not ideal， and the mortality rate of complications is high. There is no time to delay in finding an effective treatment. Uncoupled protein （UCP） is an antioxidant system that exists in the body. More and more studies have shown that the antioxidant system is associated with many diseases. This review focused on the relationship between UCP and head and neck cancer.

[Key words] Head and neck cancer Mitochondria Reactive oxygen species Uncoupling protein

First-author’s address： Jiamusi University， Jiamusi 154000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.18.043

隨著人們生活方式的改變及工作壓力的增加，各種疾病的患病的風(fēng)險(xiǎn)日益增高，癌癥的患病率逐年攀升，頭頸癌（head and neck cancer， HNC）作為常見惡性腫瘤之一，頭頸部腫瘤涉及多個(gè)器官，包括頸部腫瘤、口腔額面部腫瘤以及耳鼻喉部位的腫瘤，其中被人們所熟知的有甲狀腺癌、喉癌以及口腔癌。研究表明，吸煙及飲酒等環(huán)境因素會(huì)增加HNC的患病風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)達(dá)國家的患病率高于其他國家。近年來，女性患頭頸部腫瘤的概率有所上升，同時(shí)由于其涉及器官多，以及患病初期不易發(fā)現(xiàn)的特點(diǎn)，在診斷以及治療的過程中，臨床上存在很多受限因素。尋找出其他的可以幫助HNC患者的辦法值得人們深入研究，本綜述旨在討論HNC與解偶聯(lián)蛋白（UCP）的關(guān)系，以期找到可以幫助患者提高治療效果和減輕患者痛苦的新途徑。

1 HNC概述

HNC是全球范圍內(nèi)較常見和高發(fā)的惡性腫瘤之一。其中90%以鱗狀細(xì)胞癌為主，全球每年有超過50萬例新發(fā)病例，居全球第8位[1]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)于2018年2月在其網(wǎng)站發(fā)布了《中國腫瘤防治進(jìn)展》報(bào)告[2]，公布了我國前10名高發(fā)癌和我國2015年前10位高死亡率的癌癥，腦癌及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（cancers of brain and central nervous system， CNS）在我國的發(fā)病率及死亡率相對(duì)較高，進(jìn)入了前10位。腦癌及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥的發(fā)病率在全球癌癥中排名第13位，死亡率排名第15位。目前，HNC的治療仍以手術(shù)、放療、化療為主，但術(shù)后患者會(huì)出現(xiàn)難以吞咽等痛苦，影響患者的生活質(zhì)量。以順鉑為核心的化療和輔助放療仍是晚期患者的一線治療方案。然而，患者的治療效果往往受限于解剖學(xué)位置無法完全切除和癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐受，患者預(yù)后較差。近年來對(duì)于HNC的診療技術(shù)雖有所提高，但是患者的長期生存率仍偏低，2014年報(bào)道顯示5年內(nèi)仍有超過50%的患者死于該疾病或相關(guān)并發(fā)癥。

2 線粒體與活性氧

活性氧（reactive oxygen species， ROS）被認(rèn)為是細(xì)胞代謝和氧消耗的產(chǎn)物，是一類高反應(yīng)性的活性因子或自由基，可影響機(jī)體的信號(hào)傳導(dǎo)，機(jī)體代謝，炎癥、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞焦亡。從研究報(bào)道上看，腫瘤與高水平的ROS有關(guān)，高水平的ROS對(duì)DNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)造成破壞，促進(jìn)遺傳的不穩(wěn)定性和誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生[3-4]。 ROS的過量產(chǎn)生可能是癌癥基因激活，細(xì)胞代謝增加和腫瘤抑制活性降低的結(jié)果。另外，腫瘤與線粒體代謝活性的改變有關(guān)，這種改變稱為Warburg效應(yīng)，即在有氧條件下，癌細(xì)胞也通過糖酵解產(chǎn)生大部分ATP，并且糖酵解ATP的產(chǎn)生與腫瘤細(xì)胞的侵襲性之間存在相關(guān)性，大多數(shù)腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出有氧糖酵解的增加（Warburg 效應(yīng)）和高氧化應(yīng)激狀態(tài)[5]，靶向這些特征性改變可望成為一種特異性針對(duì)腫瘤細(xì)胞的治療方法。受腫瘤相關(guān)基因信號(hào)通路和代謝改變的影響，腫瘤細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)經(jīng)常處于失衡狀態(tài)，表現(xiàn)為ROS水平異常增高及氧化脅迫（oxidative stress）。異常升高的ROS在腫瘤細(xì)胞中的作用至今仍然備受爭議，ROS一方面可促進(jìn)細(xì)胞生長和腫瘤耐藥，另一方面也能引起細(xì)胞的損傷甚至死亡;然而，必須嚴(yán)格調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中ROS的調(diào)節(jié)，以防止腫瘤細(xì)胞死亡。腫瘤細(xì)胞為適應(yīng)高氧化應(yīng)激而上調(diào)自身抗氧化能力，最終適應(yīng)并維持存活。氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)在腫瘤發(fā)生發(fā)展和對(duì)治療的應(yīng)答上都起著重要的作用。利用基因技術(shù)和藥物手段擾亂細(xì)胞的氧化還原平衡可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。Piskounova等[6]研究提示，增高的ROS對(duì)于促進(jìn)和維持腫瘤細(xì)胞高轉(zhuǎn)移表型可能具有關(guān)鍵作用。然而高氧化應(yīng)激狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞更容易受外源性ROS誘導(dǎo)劑的損傷。放射治療和傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性抗癌藥物大都可以直接或間接地增加腫瘤細(xì)胞中ROS水平，因此聯(lián)合放療或傳統(tǒng)化療與抑制抗氧化系統(tǒng)的藥物有望取得治療腫瘤的良好效果，但靶向氧化還原調(diào)節(jié)控制ROS水平是否可以作為一種有效的方式選擇性的殺死腫瘤細(xì)胞還需要開展深入研究。

許多類型的腫瘤細(xì)胞都具有較正常細(xì)胞高的ROS水平[7]。細(xì)胞內(nèi)的ROS主要來源于線粒體，其次是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和過氧化物酶體。線粒體被認(rèn)為與生物能量狀態(tài)密切相關(guān)，且在控制細(xì)胞凋亡中起重要作用;線粒體不僅可以釋放活性氧，還具有強(qiáng)大的抗氧化作用。線粒體通過在生理和病理?xiàng)l件下產(chǎn)生和消耗ROS而成為細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)中不可或缺的參與者。線粒體ROS（mROS）是正常和功能活躍的線粒體的代謝產(chǎn)物，是氧化磷酸化和氧分子還原過程中電子泄漏的結(jié)果，由于其在腫瘤發(fā)生中的關(guān)鍵作用一直沒有得到闡明，因此引起了癌癥研究界的關(guān)注。mROS包括超氧陰離子，羥基自由基，過氧化氫和單重態(tài)氧[8-11]。由于ROS的產(chǎn)生和清除都是維持細(xì)胞健康所必需的，因此線粒體中不同的抗氧化劑系統(tǒng)（例如SOD2、UCP2、Grx2、GPrx、Trx2和TrxR）在保持氧化還原平衡中起著協(xié)調(diào)作用[12-13]。線粒體抗氧化劑系統(tǒng)的破壞會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激穩(wěn)態(tài)失衡，從而導(dǎo)致對(duì)參與包括癌癥在內(nèi)的眾多疾病過程的生物分子的改變[14]。目前，通過調(diào)節(jié)mROS觀察線粒體功能對(duì)癌癥病理生理的有益和有害作用是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。一些新發(fā)現(xiàn)增加了科學(xué)界對(duì)闡明線粒體在癌癥病理生理中的作用的興趣，因?yàn)閙ROS的產(chǎn)生，氧化還原調(diào)節(jié)和凋亡信號(hào)均與癌癥病因有關(guān)[15]。

3 UCP

線粒體是人體細(xì)胞最重要的細(xì)胞器之一，是細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸和產(chǎn)生能量的主要場所。同時(shí)，線粒體也直接參與腫瘤的發(fā)生。線粒體氧化磷酸化是腺苷三磷酸（ATP）合成的主要方式，線粒體通過氧化磷酸化為細(xì)胞各項(xiàng)生命活動(dòng)提供能量。在這種細(xì)胞呼吸過程中，底物氧化會(huì)在整個(gè)線粒體內(nèi)膜上產(chǎn)生質(zhì)子梯度，從而建立電化學(xué)梯度（Δψm），Δψm中包含的能量主要用于ATP合成。但是，并非Δψm中所有可用的能量都與ATP合成偶聯(lián)。一些能量被質(zhì)子滲漏反應(yīng)消耗。結(jié)果來自代謝氧化反應(yīng)的能量作為熱量被消散。這種現(xiàn)象稱為“線粒體解偶聯(lián)”。在癌癥發(fā)展過程中，癌細(xì)胞會(huì)自我進(jìn)化以適應(yīng)其環(huán)境和生長需求。例如，在癌細(xì)胞中，已經(jīng)提出高水平的線粒體解偶聯(lián)為這些細(xì)胞提供了生存優(yōu)勢。這種生存優(yōu)勢是通過兩種機(jī)制實(shí)現(xiàn)的：減弱超氧化物的產(chǎn)生和癌細(xì)胞代謝的重新編程。

線粒體解偶聯(lián)主要是由生理?xiàng)l件下的UCP引起的。UCP是解偶聯(lián)蛋白的首字母縮寫，這個(gè)首字母縮寫是針對(duì)哺乳動(dòng)物棕色脂肪組織中發(fā)現(xiàn)的線粒體解偶聯(lián)蛋白（現(xiàn)在的UCP1）而引入的。UCP存在于多種生物中，屬于線粒體陰離子載體蛋白超家族，其定位于線粒體內(nèi)膜，UCP有五種同工型：UCP1獨(dú)特地存在于棕色脂肪細(xì)胞的線粒體中，UCP2無處不在，UCP3主要在骨骼肌中表達(dá)，UCP4和UCP5是大腦特異性的。

UCP是位于線粒體內(nèi)膜中的膜陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族。UCP的生理功能包括降低線粒體膜電位，并以熱的形式散發(fā)代謝能。UCP通過降低線粒體膜電位使電子傳遞與ATP合成的偶聯(lián)過程分離，結(jié)果導(dǎo)致超氧自由基減少。由于這一關(guān)鍵作用，UCP對(duì)于細(xì)胞存活和增殖至關(guān)重要。在UCP家族成員中，UCP2是唯一在各種組織中廣泛表達(dá)的UCP，包括心臟，肺，腎，肝，脾，巨噬細(xì)胞和皮膚。同時(shí)，UCP2是線粒體ROS的主要調(diào)節(jié)因子。近期研究表明，UCP2的作用可能不僅限于解偶聯(lián)活性和對(duì)ROS的調(diào)節(jié)，也參與葡萄糖氧化，脂肪酸代謝，體重調(diào)節(jié)和胰島素分泌等。由于UCP2在這些重要的細(xì)胞過程中起著關(guān)鍵作用，所以UCP2的失調(diào)可能導(dǎo)致多種疾病的發(fā)病機(jī)理，例如糖尿病，肥胖癥和癌癥等[16]。UCP2在許多人類癌癥中被上調(diào)，然而迄今為止，對(duì)UCP2上調(diào)的作用及其促進(jìn)腫瘤的機(jī)制仍知之甚少。研究表明，UCP2在人乳腺癌，結(jié)腸癌，前列腺癌，皮膚癌，胰腺癌以及HNC中高表達(dá)是因?yàn)槿税┘?xì)胞傾向于具有更高水平的氧化應(yīng)激[17]，UCP2缺乏會(huì)抑制良性和惡性腫瘤的形成[18]。酒精和吸煙是HNC的兩個(gè)主要危險(xiǎn)因素，研究表明，酒精和吸煙都能誘導(dǎo)UCP2的表達(dá)。由于UCP2在人類癌癥（包括HNC）中經(jīng)常高表達(dá)，筆者假設(shè)UCP2可能促進(jìn)HNC的發(fā)展。

4 UCP2與HNC的關(guān)系

細(xì)胞周期失調(diào)是HNC重要的致癌驅(qū)動(dòng)因素[19]，在HNC細(xì)胞中，由于CDK抑制劑（例如p21）和Rb的失活，通常會(huì)繞過G1/S檢查點(diǎn)。筆者前期研究發(fā)現(xiàn)，抑制UCP2會(huì)誘導(dǎo)Fadu細(xì)胞中p21表達(dá)，并伴有G1/S CDK和細(xì)胞周期蛋白表達(dá)降低以及pRb水平降低，這與G1細(xì)胞數(shù)量增加和S細(xì)胞數(shù)量減少相一致，但尚不清楚抑制UCP2如何誘導(dǎo)p21表達(dá)。據(jù)報(bào)道，UCP2負(fù)調(diào)控腫瘤抑制因子p53，但FaDu含有突變體p53。因此，這不太可能歸因于p53激活。但由于CDK和其他細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑有望成為HNC的靶向藥物，因此抑制UCP2會(huì)抑制HNC的進(jìn)展，靶向UCP2可能對(duì)癌細(xì)胞造成代謝和氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，所以靶向UCP2可能會(huì)成為HNC診療的新策略。

在腫瘤細(xì)胞中，UCP2和ROS的關(guān)系復(fù)雜，有時(shí)存在自相矛盾的聯(lián)系。ROS水平升高幾乎是所有腫瘤細(xì)胞的特征。但是，許多形式的腫瘤也會(huì)放大UCP2的表達(dá)水平。一種解釋是，UCP2可以通過增加超氧化物水平而被激活，然后升高的UCP2水平會(huì)降低線粒體ROS的產(chǎn)生，從而促進(jìn)腫瘤的生長和化學(xué)抗性。因此，UCP2的抗氧化作用在癌癥進(jìn)展中特別重要。然而，尚不清楚UCP2如何促進(jìn)腫瘤生長。

許多改變最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展，線粒體的缺陷或功能失調(diào)是導(dǎo)致癌癥的主要因素之一。線粒體處于控制細(xì)胞過程（如ATP合成，ROS產(chǎn)生，程序性細(xì)胞死亡）和維持鈣穩(wěn)態(tài)的中心階段，因此，功能異常的線粒體在腫瘤細(xì)胞增殖，細(xì)胞存活，細(xì)胞周期，細(xì)胞死亡和代謝中會(huì)引起許多異常。而且細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活和細(xì)胞死亡是細(xì)胞復(fù)制的保守機(jī)制，分別導(dǎo)致細(xì)胞增加或細(xì)胞損失。這些細(xì)胞過程共同協(xié)調(diào)以維持體內(nèi)平衡，這些細(xì)胞過程之間的不平衡會(huì)導(dǎo)致癌癥的發(fā)生和發(fā)展。UCP2上調(diào)（線粒體改變）被認(rèn)為是致癌作用的重要因素。此外，由于ROS在細(xì)胞增殖，細(xì)胞死亡和致癌作用的調(diào)控中起著重要作用，因此筆者假設(shè)UCP2的表達(dá)可能對(duì)HNC細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中的細(xì)胞周期，細(xì)胞增殖和凋亡具有強(qiáng)大的影響。

5 解偶聯(lián)蛋白抑制劑-京尼平

京尼平（Genipin）是梔子果實(shí)的主要成分，是從腸道微生物群中水解得到的環(huán)烯醚萜苷。較多研究顯示京尼平有抗炎、抗氧化，治療糖尿病、癌癥以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病等作用[20-22]。同時(shí)，目前已證明京尼平是UCP2的特異性抑制劑[23]，近年來，其通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖對(duì)多種腫瘤有治療作用[24]，在直腸結(jié)腸癌和乳腺癌中均發(fā)現(xiàn)京尼平可抑制癌細(xì)胞增殖[25]。另一方面，Genipin增加ROS和ROS誘導(dǎo)的NAPDH氧化酶（NOX）的產(chǎn)生，觸發(fā)胃癌細(xì)胞和人類非小細(xì)胞肺癌H1299細(xì)胞的凋亡[26]。同時(shí)，京尼平也被用于心血管疾病的藥理治療。因此，通過應(yīng)用京尼平可為觀察UCP是否參與HNC的生長及其他功能提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

6 解偶聯(lián)蛋白抑制劑-京尼平與HNC

口腔鱗狀細(xì)胞癌是（oral squamous cell carcinoma， OSCC）常見的頭頸部腫瘤。京尼平通過抑制PI3K/AKT/mTOR途徑誘導(dǎo)OSCC細(xì)胞自噬，是京尼平抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的首次探索。京尼平促進(jìn)了口腔鱗狀癌細(xì)胞SCC-25和SCC-9的細(xì)胞凋亡，并且顯著提高了對(duì)caspase-3和P-ARP的蛋白裂解能力;同時(shí)還發(fā)現(xiàn)京尼平促進(jìn)了異種移植小鼠模型中裂解caspase-3的表達(dá)。有研究表明，京尼平在人胃癌細(xì)胞株中通過非p53依賴性Egr1/p21信號(hào)途徑以劑量依賴性誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[27]。兩者結(jié)合，證實(shí)了京尼平誘導(dǎo)OSCC細(xì)胞的凋亡。研究認(rèn)為，京尼平通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路抑制OSCC細(xì)胞生長和提高自噬能力，PI3K/Akt/mTOR通路是OSCC治療的一個(gè)新的靶點(diǎn)[27]，為OSCC的藥物治療提供新的候選方案。

總之，氧化應(yīng)激或ROS的異常積累一直與包括癌癥在內(nèi)的多種疾病進(jìn)程有關(guān)[28-32]。實(shí)際上，響應(yīng)ROS積累的腫瘤細(xì)胞的特征性無限制生長模式已成為腫瘤防治研究的焦點(diǎn)，盡管ROS在腫瘤中可能具有促有絲分裂作用，但如果不被抗氧化劑系統(tǒng)所抵消，則處于較高水平，ROS可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞損傷并誘導(dǎo)凋亡或壞死性壞死[33-34]。這表明，就細(xì)胞的生長和增殖而言，癌細(xì)胞需要實(shí)現(xiàn)微妙的氧化還原平衡以確保生存。細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活和細(xì)胞死亡不斷地發(fā)生在生物體內(nèi)，維持這些事件之間的平衡是穩(wěn)態(tài)的必要條件，這些細(xì)胞過程中任何一個(gè)的失調(diào)都可能導(dǎo)致癌癥的病理狀況。因此，了解腫瘤發(fā)生中此類過程的分子機(jī)制，并開發(fā)新的治療藥物至關(guān)重要。

7 問題與展望

雖然在過去的十年中，HNC在外科手術(shù)技術(shù)及術(shù)后護(hù)理中取得了一定進(jìn)步，但在生物學(xué)治療方法上和針對(duì)不同患者的治療方法仍存在缺陷，并發(fā)癥及死亡率仍居高不下，需要尋找新型的治療方案。UCP抗氧化體系在一些疾病中被證實(shí)存在一定作用，但具體機(jī)制尚未明確，其作為許多重要疾病的潛在靶點(diǎn)正引起人們?cè)絹碓蕉嗟年P(guān)注。已經(jīng)被證實(shí)UCP2在HNC中存在表達(dá)，通過抑制UCP2從而達(dá)到抑制HNC腫瘤細(xì)胞生長-靶向這一機(jī)制有待進(jìn)一步研究。期待在以后的研究中可以更加深入了解抗氧化體系，以及與腫瘤發(fā)病及治療之間的關(guān)系，為臨床診斷和治療HNC提供新的依據(jù)。

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（收稿日期：2021-02-04） （本文編輯：姬思雨）