雷洛昔芬聯(lián)合地塞米松治療對(duì)多囊卵巢綜合征患者IL-10、IL-18的影響

徐海燕

【關(guān)鍵詞】 多囊卵巢綜合征 雷洛昔芬 地塞米松 IL-10 IL-18

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Raloxifene combined with Dexamethasone in the treatment of polycystic ovary syndrome （PCOS）， and its influence on serum IL-10 and IL-18. Method： A total of 66 PCOS patients diagnosed and treated in our hospital from April 2019 to April 2020 were selected， and they were divided into study group and control group according to random number table method. The control group was treated with Raloxifene， and the study group was treated with Dexamethasone on the basis of the control group， 30 cases in each group. The number of follicles with diameter ≥16 mm and endometrial thickness on the day of ovulation after intervention were compared between two groups， ovulation and pregnancy rates were compared between two groups， and the serum IL-10 and IL-18 levels before and after treatment were compared between two groups. Result： Before treatment， there were no significant differences in the number of follicles with diameter ≥16 mm and endometrial thickness between two groups （P>0.05）; after treatment， the number of follicles with diameter ≥16 mm in the study group was more than that in the control group， endometrial thickness in the study group was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Ovulation rate and pregnancy rate in the study group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in IL-10 and IL-18 between two groups （P>0.05）; after treatment， IL-10 in the study group was higher than that in the control group， and IL-18 in the study group was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The combination of Raloxifene and Dexamethasone can improve the ovulation rate and pregnancy rate， increase the endometrial thickness， and reduce the serum IL-18 levels.

[Key words] Polycystic ovary syndrome Raloxifene Dexamethasone IL-10 IL-18

First-author’s address： Nanchang New Era Maternity Hospital， Nanchang 330029， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.26.037

育齡期女性中十分常見的一種內(nèi)分泌代謝類疾病就是多囊卵巢綜合征（PCOS），患者的臨床表現(xiàn)主要為高雄激素血癥、持續(xù)無(wú)排卵、月經(jīng)紊亂及卵巢多囊改變等，是導(dǎo)致育齡期女性發(fā)生不孕不育的一項(xiàng)主要原因[1]。PCOS患者隨著病情的持續(xù)進(jìn)展，會(huì)增加其發(fā)生抑郁癥、糖脂代謝異常、阻塞性睡眠呼吸暫停、子宮內(nèi)膜增生等相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重威脅患者的生活質(zhì)量。臨床中對(duì)PCOS患者治療時(shí)主要使用的一種方式就是藥物保守治療[2]。相關(guān)研究指出，雷洛昔芬能夠發(fā)揮促排卵效果[3]。而糖皮質(zhì)激素（地塞米松）能夠降低PCOS患者體內(nèi)的雄激素水平，使得患者的促排卵效果得到有效改善[4]。目前臨床中主要是針對(duì)地塞米松聯(lián)合氯米芬及克羅米芬對(duì)PCOS患者治療效果的相關(guān)研究，尚未見雷洛昔芬聯(lián)合地塞米松對(duì)PCOS患者的治療效果。本研究選取2019年4月-2020年4月在本院確診并治療的66例PCOS患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年4月-2020年4月本院確診并治療的66例PCOS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡22～35歲。（2）已婚。（3）性生活正常。（4）未實(shí)施相關(guān)避孕措施，但是超過(guò)1年沒有受孕。（5）BMI<28 kg/m2。（6）符合臨床中對(duì)多囊卵巢綜合征的診斷[5]。（7）檢查糖耐量實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示無(wú)異常。（8）入組研究前3個(gè)月內(nèi)沒有使用相關(guān)激素類藥物，未使用相關(guān)促排卵藥物。（9）常規(guī)檢查男方精液提示正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）生殖器內(nèi)、外發(fā)育異常。（2）陰道超聲檢查結(jié)果提示輸卵管積水。（3）合并卵巢早衰。（4）合并輸卵管不通。（5）合并高泌乳素血癥。（6）合并甲狀腺功能異常。（7）B超檢查提示存在卵巢囊腫及子宮肌瘤。（8）合并肝功能及腎功能異常。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 方法 對(duì)照組給予雷洛昔芬（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050899，規(guī)格：60 mg）。用量用法：月經(jīng)的第3～7天給予患者服用雷洛昔芬，120 mg/次，1次/d，叮囑患者定時(shí)用藥。研究組給予雷洛昔芬聯(lián)合使用地塞米松（生產(chǎn)廠家：上海信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020793，規(guī)格：0.75 mg/片）。雷洛昔芬用量用法對(duì)照組一致。在月經(jīng)周期的第5天開始，給予患者口服地塞米松，1片/次，1次/d，連續(xù)用藥5 d。

兩組均從月經(jīng)周期第12天開始使用B超對(duì)卵泡情況和子宮內(nèi)膜發(fā)育情況進(jìn)行檢測(cè)，當(dāng)有1個(gè)卵泡的直徑≥18 mm，且患者的子宮內(nèi)膜厚度≥7 mm時(shí)，給予患者100 μg的曲普瑞林（生產(chǎn)廠家：Ferring GmbH，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20160237，規(guī)格：1 mL︰0.1 mg），腹部皮下注射，目的是誘發(fā)排卵。叮囑患者在皮下注射曲普瑞林之后的24～36 h進(jìn)行同房，在48 h后通過(guò)B超確認(rèn)排卵情況。每天對(duì)基礎(chǔ)體溫進(jìn)行檢測(cè)，在相比基礎(chǔ)體溫升高0.3～0.5 ℃時(shí)，再次同房。假如患者合并黃體功能不足，在患者排卵之后給予患者使用10 mg的地屈孕酮（生產(chǎn)廠家：Abbott Biologicals B V，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20170221，規(guī)格：10 mg），1次/12 h，連續(xù)用藥至排卵后15 d。兩組均連續(xù)干預(yù)3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組治療前后直徑≥16 mm的卵泡數(shù)量及排卵日的子宮內(nèi)膜厚度水平。使用B超診斷儀，從月經(jīng)第12天開始對(duì)子宮內(nèi)膜情況及卵泡發(fā)育情況進(jìn)行檢測(cè)。卵泡直徑：最大卵泡切面的三維徑線平均水平值。沒有見到直徑≥15 mm的優(yōu)勢(shì)卵泡時(shí)，2 d進(jìn)行1次B超檢查，當(dāng)出現(xiàn)至少1個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥15 mm時(shí)，每天進(jìn)行B超檢查。（2）比較兩組治療后的排卵率及妊娠率。排卵：在曲普瑞林注射誘發(fā)排卵之后的48 h之內(nèi)，通過(guò)B超檢查確定出現(xiàn)排卵;且B超檢查結(jié)果提示排卵后7 d血清孕酮水平>3 ng/mL[6]。妊娠：排卵后15 d，血β-hCG水平>2.90 mIU/mL則提示妊娠;在排卵后的35 d，給予患者實(shí)施早孕B超檢查，可見子宮腔當(dāng)中存在妊娠囊及心管閃動(dòng)[7]。（3）比較兩組治療前后的相關(guān)血清IL-10、IL-18水平。在兩組治療前后抽取兩組的清晨空腹血液樣本約3 mL，常規(guī)取血清，離心3 000 r/min，15 min，冷凍統(tǒng)一待檢;檢測(cè)方法：酶聯(lián)免疫（ELISA）法。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組33例，平均年齡（29.3±1.4）歲，平均病程（1.6±0.4）年。研究組33例，平均年齡（30.1±1.2）歲，平均病程（1.5±0.3）年。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后直徑≥16 mm的卵泡數(shù)量及排卵日的子宮內(nèi)膜厚度水平比較 治療前，兩組直徑≥16 mm的卵泡數(shù)量及子宮內(nèi)膜厚度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組直徑≥16 mm的卵泡數(shù)量多于對(duì)照組，子宮內(nèi)膜厚度高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

較 治療前，兩組IL-10、IL-18比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組IL-10高于對(duì)照組，IL-18低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

PCOS在臨床中并不是簡(jiǎn)單的一種疾病，其發(fā)病的原因復(fù)雜多樣，不管是在臨床表現(xiàn)及生理病理方面均表現(xiàn)出多態(tài)性的特點(diǎn)[8]。PCOS的主要特征性病變?yōu)槌掷m(xù)性無(wú)排卵及高雄激素血癥[9]。PCOS的生理病理改變涉及的范圍十分廣，包括卵巢局部調(diào)節(jié)、脂代謝、免疫代謝及糖代謝、腎上腺、性腺、內(nèi)分泌及神經(jīng)調(diào)節(jié)等。對(duì)具有生育需求的PCOS患者主要的治療方式是促排卵治療[10]。所有相關(guān)藥物的機(jī)制主要為提高患者體內(nèi)的FSH水平，對(duì)卵泡發(fā)育產(chǎn)生刺激。

雷洛昔芬屬于苯并噻吩衍生物類藥物，其能夠?qū)Υ萍に厥荏w調(diào)節(jié)劑（SERMs）產(chǎn)生選擇性的作用?？诜茁逦舴抑竽軌虮换颊叩奈改c道快速吸收，在用藥后6 h左右，患者體內(nèi)的血藥濃度水平達(dá)到峰值[11]。雷洛昔芬進(jìn)入到體內(nèi)之后主要跟血漿蛋白結(jié)合。人類雌激素受體包括兩種不同的亞型：ERα及ERβ，這兩種不同亞型雌激素受體所具有的功能也各不相同，且分布組織也各不相同[12]。雷洛昔芬跟不同的雌激素受體亞型發(fā)生互相結(jié)合，使得不同信號(hào)傳導(dǎo)通路被啟動(dòng)，在雌激素靶組織當(dāng)中發(fā)揮相應(yīng)的效應(yīng)[13]。雷洛昔芬對(duì)心血管及骨骼系統(tǒng)所產(chǎn)生的作用跟雌激素十分近似，美國(guó)FDA在1997年底批準(zhǔn)其作為全新抗骨質(zhì)疏松的藥物，其特點(diǎn)為較小的副反應(yīng)、較高的安全性、較短的半衰期等[14]。相關(guān)研究指出，短期使用雷洛昔芬可以使得絕經(jīng)前女性的血FSH水平顯著升高[5]。并由此推測(cè)，雷洛昔芬可能跟促排卵藥物克羅米芬具有十分相似的效果。目前臨床當(dāng)中尚未明確雷洛昔芬的相關(guān)促排卵機(jī)制，推測(cè)其可能的機(jī)制為，在下丘腦雌激素受體當(dāng)中表現(xiàn)出拮抗效果，通過(guò)對(duì)雌激素負(fù)反饋調(diào)節(jié)的下丘腦產(chǎn)生抑制作用，從而對(duì)下丘腦產(chǎn)生刺激作用，使其釋放促性腺激素釋放激素（GnRH），促使其釋放LH及FSH，進(jìn)而發(fā)揮促排卵效果[16]。

本次研究結(jié)果提示，治療前，兩組直徑≥16 mm的卵泡數(shù)量及子宮內(nèi)膜厚度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組直徑≥16 mm的卵泡數(shù)量多對(duì)于照組，子宮內(nèi)膜厚度高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組排卵率及妊娠率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)果提示，聯(lián)合使用雷洛昔芬及地塞米松可提高患者的促排卵效果。分析其可能的原因?yàn)椋厝姿赡軌蚴箒?lái)源于卵巢及腎上腺的睪酮降低，進(jìn)而降低卵泡微環(huán)境當(dāng)中的睪酮，使得卵泡對(duì)促性腺素的反應(yīng)性顯著增加[16]。聯(lián)合使用促排卵藥能夠促使形成雌二醇峰值，高水平的雌二醇利于形成LH峰，升高顆粒細(xì)胞及卵泡液中的纖維蛋白溶解酶原含量，同時(shí)也能夠升高卵泡中的賴氨酸酶及纖維蛋白溶解酶，更利于排出卵泡排出，使得受孕率顯著增加[17]。

隨著臨床研究的持續(xù)深入，相關(guān)研究指出，在PCOS患者當(dāng)中存在代償性高胰島素血癥及胰島素抵抗（IR）;在育齡期婦女當(dāng)中發(fā)生糖耐量異常的比率約為10%左右[18]。近年來(lái)，在臨床中開始廣泛關(guān)注并重視慢性亞臨床炎癥在胰島素抵抗綜合征中的作用[19]。慢性亞臨床炎癥并不是指的常規(guī)意義方面的急性感染，而是沒有表現(xiàn)出相關(guān)局部及全身性癥狀，發(fā)生在自身免疫性及感染性炎癥水平之下的炎癥，通過(guò)部分低水平的抑/促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子如IL-10、IL-18及TNF-α等發(fā)揮效應(yīng)[20]。近幾年臨床中發(fā)現(xiàn)的一種促炎細(xì)胞因子就是IL-18，其主要通過(guò)相關(guān)細(xì)胞如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及上皮細(xì)胞所產(chǎn)生并分泌。IL-18能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素-γ，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生激活作用來(lái)促使機(jī)體出現(xiàn)炎性反應(yīng)[21]。IL-10能夠?qū)?xì)胞因子合成及Th1功能產(chǎn)生抑制作用，在臨床當(dāng)中被稱之為細(xì)胞因子合成抑制因子。IL-10既能由Th2細(xì)胞所產(chǎn)生并分泌，同時(shí)也能由其他的相關(guān)細(xì)胞，如多種腫瘤細(xì)胞、肝細(xì)胞、肥大細(xì)胞、B細(xì)胞及單核/巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生并分泌[22]。IL-10的基本功能就是對(duì)Th1活性及產(chǎn)生細(xì)胞因子進(jìn)行抑制[23]。在免疫反應(yīng)中IL-10發(fā)揮著十分重要的抑制炎癥作用，能夠顯著抑制由淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞所介導(dǎo)的相關(guān)炎癥免疫反應(yīng)[24]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組IL-10、IL-18比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組IL-10高于對(duì)照組，IL-18低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)果提示，聯(lián)合使用雷洛昔芬及地塞米松可以更為顯著的提升PCOS患者的血清IL-10水平，降低IL-18水平。

綜上所述，給予PCOS患者聯(lián)合使用雷洛昔芬及地塞米松治療，可提高患者的排卵及妊娠率，提高患者的子宮內(nèi)膜厚度和IL-10水平，降低血清IL-18水平。

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（收稿日期：2020-12-01） （本文編輯：張明瀾）