含香附治療肝郁脾虛證的中成藥干預(yù)抑郁癥伴功能性消化不良的研究進(jìn)展

葉曉濱，孫 越

(1.廈門市思明區(qū)筼筜街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，福建 廈門 361012； 2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110000)

抑郁癥是一種精神疾病，其主要癥狀包括情緒低落、厭食癥、認(rèn)知功能損害、易怒、注意力不集中和睡眠異常,甚至自殺等[1]。功能性消化不良與人體內(nèi)臟高敏感性、胃腸激素分泌紊亂、動(dòng)力障礙、精神應(yīng)激等因素有關(guān)[2]，各種壓力因素如感染、心理壓力、食物過敏可能作用于大腦的應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)，然后通過腦-腸軸影響胃腸靶器官，引起胃腸運(yùn)動(dòng)的變化和感知、分泌、免疫功能的改變，最后導(dǎo)致功能性消化不良。傳統(tǒng)的化學(xué)抗抑郁藥雖然有明確的治療效果，但起效慢，復(fù)發(fā)率高，長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。中醫(yī)藥療法具有整體調(diào)節(jié)性、系統(tǒng)性、藥物種類多、多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，符合抑郁癥多因素病理生理學(xué)的特點(diǎn)。許多經(jīng)驗(yàn)性的抗抑郁中藥方劑被廣泛運(yùn)用于抑郁癥的治療，其中香附及其中成藥作為臨床常用藥物，能夠治療各種肝郁脾虛之證，有助于抑郁癥伴功能性消化不良的治療。筆者就近年來香附及其中成藥對(duì)抑郁癥的干預(yù)作用進(jìn)行綜述，介紹如下。

1 抑郁癥的中醫(yī)病因病機(jī)

抑郁癥在中醫(yī)學(xué)中沒有特定的病名，根據(jù)該病的癥狀可將其歸為“郁證”“百合病”“不寐”“臟燥”“梅核氣”等范疇[3]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》首次提出“郁”的概念；《傷寒雜病論》詳細(xì)論述了“百合病”“臟燥”“梅核氣”的臨床表現(xiàn)和治則治法[4]；《金匱要略》《備急千金要方》中記載的甘麥大棗湯[5]、半夏厚樸湯[6]、薯蕷丸等經(jīng)典方藥成為治療郁證的常用方，并且沿用至今；《丹溪心法》首創(chuàng)“六郁”病機(jī)學(xué)概念[7]，創(chuàng)制越鞠丸、六郁湯專治郁證；《醫(yī)學(xué)正傳·郁證》首提“郁證”病名，與西醫(yī)學(xué)的“抑郁”較為相近[8]。抑郁癥的常見證型有肝氣郁結(jié)、肝郁脾虛、心脾兩虛、腎虛肝郁、肝郁化火等，其中肝郁脾虛證是臨床最常見的證型[9]。抑郁癥的病因與情志失調(diào)關(guān)系最為密切，若情志不遂，導(dǎo)致肝失條達(dá)，疏泄不利，影響氣機(jī)，出現(xiàn)神志不寧，發(fā)為本病。抑郁癥的病變部位主要在肝和脾，治療藥物歸經(jīng)分別是脾經(jīng)和肝經(jīng)，隨著病情發(fā)展會(huì)累及心、腎、膽等。雖然歷代醫(yī)家對(duì)抑郁癥病因病機(jī)的觀點(diǎn)不一，但均認(rèn)為抑郁癥的發(fā)病機(jī)制為肝失疏泄、脾失運(yùn)化、心神失常、臟腑陰陽氣血失調(diào)[10]，病理因素不外乎氣、血、痰、熱，關(guān)鍵病機(jī)為氣機(jī)郁滯，臨床表現(xiàn)為火郁傷陰、脾虛導(dǎo)致的心脾兩虛等癥狀如情緒低落、易怒、食欲差等。

功能性消化不良根據(jù)其癥狀可歸為中醫(yī)學(xué)“痞滿”“胃脘痛”等范疇[11]。其病位在胃，與肝、脾密切相關(guān)。肝失疏泄，脾失健運(yùn)，導(dǎo)致上腹脹滿、疼痛等。肝郁脾虛氣滯是該病的病機(jī)關(guān)鍵。該病多由脾胃虛弱、外邪侵襲導(dǎo)致升降失常所致，故疏肝理氣健脾是主要治則。該病以脾土虛弱為本，以氣滯、寒凝、濕熱、瘀血等為標(biāo)，屬于本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證。

2 中藥香附抗抑郁的作用

香附為莎草科植物莎草的干燥根莖，具有疏肝、調(diào)經(jīng)、和中之效，是一種抗抑郁中草藥。香附與蘇?；驐d子相伍，屬相使之用。香附配蘇?？稍鰪?qiáng)理氣、寬中、和胃之效，重在理氣，兼能活血，行氣解郁，消脹止痛；香附與梔子相伍，清熱理氣，解郁之火，疏利肝膽。香附配木香，屬相須之用，行氣解郁，溫中止痛，辛香理氣散寒，調(diào)達(dá)肝脾而和胃。香附與川芎相伍，屬相須相使之用，氣血并治，行氣活血，相輔相成。香附為氣中之血藥，川芎為血中之氣藥，合之氣血并治，用于治療肝郁氣滯證。

香附不僅具有抗炎、保肝、抗氧化等生物活性，還有抗瘧和抗高血脂的作用[12]。研究表明，香附不但能夠用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如記憶喪失、抑郁癥、帕金森病和癲癇，而且可以改善胃排空、減少胃損傷。香附醇提取物含有酚類、鞣質(zhì)、糖苷和黃酮類化合物。周中流等[13]研究香附提取物的抗抑郁活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，香附醇提物乙酸乙酯萃取部位和正丁醇萃取部位對(duì)“行為絕望”動(dòng)物模型有較明顯的抗抑郁作用,其作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺和多巴胺的含量有關(guān)。香附對(duì)亞硝酸鈉所致缺氧損傷大鼠的神經(jīng)退行性改變具有保護(hù)作用。香附中的α-香柏酮在小鼠抑郁模型中具有類似抗抑郁的作用[14]，其抗抑郁活性歸因于SIRT3/ROS通路介導(dǎo)的NLRP3炎性失活，導(dǎo)致神經(jīng)可塑性增強(qiáng)，為治療抑郁癥靶向SIRT3/ROS信號(hào)通路提供了支持。此外，從香附中提取的環(huán)烯醚萜苷類化合物通過強(qiáng)制游泳測(cè)試和尾部懸掛篩選測(cè)試，被證明具有抗抑郁作用[15]。

3 含香附治療肝郁脾虛證的中成藥干預(yù)抑郁癥伴功能性消化不良

抑郁癥發(fā)展到中后期可出現(xiàn)肝郁脾虛，經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間外界事件的刺激，導(dǎo)致人體神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等多個(gè)系統(tǒng)功能失調(diào)，形成從情緒異常到機(jī)體功能紊亂的轉(zhuǎn)變，呈現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的多系統(tǒng)低動(dòng)力癥狀[16]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝失疏泄，易致肝失條達(dá)，或氣郁日久化火，進(jìn)而橫逆犯脾。脾主運(yùn)化，脾虛則不能運(yùn)化水谷，出現(xiàn)食欲減退；脾虛易被濕困，則出現(xiàn)便溏不爽；脾主升清，水谷精微向上輸布，使心、腦得以榮養(yǎng)，脾虛則出現(xiàn)情緒低落、興趣喪失；脾主身之肌肉，脾氣虛則導(dǎo)致肌肉疲乏無力。對(duì)于肝郁脾虛型抑郁癥，中醫(yī)治療應(yīng)以肝、脾為主，以疏肝解郁、健脾調(diào)神為原則[17]。以下對(duì)含香附治療肝郁脾虛證的中成藥干預(yù)抑郁癥伴功能性消化不良的研究現(xiàn)狀進(jìn)行概述。

3.1 柴胡疏肝散

柴胡疏肝散出自《景岳全書》，是在四逆散的基礎(chǔ)上創(chuàng)制的，為疏肝解郁的經(jīng)典方和常用方，具有疏肝、行氣、健脾之效[18]。方中柴胡為君藥，疏肝解郁；香附疏肝，川芎理氣活血，共為臣藥；陳皮、枳殼行氣導(dǎo)滯健脾，芍藥養(yǎng)血柔肝，3者共為佐藥；甘草緩急和中，為使藥。柴胡、香附和川芎是該方的主要成分，有抗炎活性，其中柴胡和川芎還有神經(jīng)保護(hù)作用[19]。柴胡疏肝散主要化學(xué)成分有皂苷類、黃酮類、酚酸類和萜烯類，具有抗抑郁、抗炎、抗氧化和協(xié)調(diào)胃腸運(yùn)動(dòng)等作用。

研究表明，柴胡疏肝散對(duì)抑郁癥伴功能性消化不良有很好的治療效果，方中枳殼的黃酮類活性成分柚皮苷和新橙皮苷具有抗抑郁的作用，陳皮的主要活性成分橙皮苷具有協(xié)調(diào)胃腸運(yùn)動(dòng)的作用。SUN K H等[20]研究發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散能改善慢性不可預(yù)知輕度應(yīng)激大鼠抑郁樣行為，其機(jī)制可能與抑制結(jié)合蛋白同源蛋白和胱天蛋白酶12介導(dǎo)的大鼠海馬細(xì)胞凋亡有關(guān)。柴胡疏肝散通過參與調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)控TRP通道炎癥介質(zhì)、鈣信號(hào)通路、環(huán)磷酸腺苷信號(hào)通路和神經(jīng)活性配體-受體相互作用，多成分、多途徑、多靶點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用，相關(guān)的機(jī)制研究[21-22]可以驗(yàn)證其與肝郁證方證對(duì)應(yīng)的關(guān)系。

3.2 越鞠丸

越鞠丸出自《丹溪心法》，又名芎術(shù)丸，能解諸郁，具有行氣、解郁、寬中、除痞滿之效[23]。方中香附疏肝解氣郁，為君藥；川芎辛香，活血祛瘀，專治血郁，為臣藥；梔子清利心、肝、膽經(jīng)之熱以治火郁，蒼術(shù)燥濕健脾以治濕郁，神曲消食化積導(dǎo)滯以治食郁，3藥共為佐藥。香附得梔子能降郁火，合川芎可氣血并治。研究表明，越鞠丸具有抗抑郁、保護(hù)心臟、保護(hù)肝臟、調(diào)節(jié)胃腸功能、調(diào)節(jié)代謝等作用，可用于治療睡眠障礙、高血糖癥、高脂血癥、肥胖癥等代謝綜合征，以及胃潰瘍和脂肪肝等。張?chǎng)┑萚24]整合藥理學(xué)平臺(tái)研究越鞠丸“異病同治”的分子機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，梔子、川芎、香附和蒼術(shù)在抑郁癥和胃腸道功能紊亂治療中的作用既有差異又有重疊。川芎在抑郁癥的治療中起主要作用，蒼術(shù)和川芎參與胃腸道相關(guān)功能，梔子、川芎和蒼術(shù)通過炎癥反應(yīng)干預(yù)抑郁癥和代謝綜合征，香附具有理氣藥特有的調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)生理功能的作用。此外，神曲主要發(fā)揮治療胃腸道功能紊亂的作用。梔子在越鞠丸中為君藥，其快速抗抑郁的機(jī)制與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)升高有關(guān)[25]。朱文婷等[26]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析越鞠丸抗抑郁的分子作用機(jī)制，結(jié)果表明，越鞠丸可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、保護(hù)神經(jīng)實(shí)現(xiàn)抗抑郁作用。此外，越鞠丸可增加胃竇組織5-羥色胺含量，下調(diào)血管活性腸肽水平，從而改善消化功能，增加胃排空率[27]。

3.3 氣滯胃痛顆粒

氣滯胃痛顆粒由《傷寒論》中的方劑四逆散化裁而來[28]。方中炙延胡索、枳殼、炙香附行氣，柴胡疏肝解郁，白芍、炙甘草緩急止痛，炙甘草還能補(bǔ)中益氣。諸藥合用，共奏疏肝理氣、和胃止痛之效。研究表明，氣滯胃痛顆?？山档徒箲]評(píng)分。枳殼不僅可以通過增加胃腸壁血管活性腸肽和5-羥色胺的水平來增強(qiáng)胃腸動(dòng)力，還能和白芍通過H1組胺受體、核因子-κB p65轉(zhuǎn)運(yùn)雙向調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌[29]。延胡索可通過下丘腦5-羥色胺通路實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜。研究表明，延胡索可通過杏仁核的多巴胺能神經(jīng)元和γ-氨基丁酸能神經(jīng)元發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用[30]。柴胡皂苷是柴胡的有效成分，有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗病毒等藥理活性，可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)細(xì)胞損傷信號(hào)通路、抗氧化應(yīng)激等多層機(jī)制發(fā)揮抗抑郁作用[31]。炙甘草中的甘草苷含量較生甘草多，可使抑郁模型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物明顯好轉(zhuǎn),表明炙甘草抗抑郁的作用較生甘草更好。下丘腦-垂體-腎上腺軸的改變是抑郁癥發(fā)病的機(jī)制之一，氣滯胃痛顆粒對(duì)包括下丘腦在內(nèi)的不同腦區(qū)均有激活作用,這可能是其改善功能性消化不良模型大鼠抑郁狀態(tài)的途徑之一。

3.4 香砂養(yǎng)胃湯

香砂養(yǎng)胃湯出自《雜病源流犀燭》，是由香砂六君子湯化裁而來。方中木香健脾行氣調(diào)中，砂仁和胃醒脾，2藥配伍，芳香化濕，和胃止嘔，共為君藥。白術(shù)甘溫養(yǎng)胃，燥濕益氣；茯苓寧心利水，助白術(shù)健脾祛濕。2藥共為臣藥。半夏、陳皮、廣藿香化痰，行氣；枳實(shí)、厚樸、白豆蔻消痞，行氣導(dǎo)滯；香附寬中，疏肝；生姜溫里，散寒，助陽；大棗益氣，調(diào)和營衛(wèi)，補(bǔ)脾。以上藥物共為佐藥。甘草健脾和胃，調(diào)和藥性，為使藥。諸藥合用，共奏疏肝理氣、健脾和胃、祛濕散寒之效。肝主疏泄，協(xié)調(diào)脾胃之氣升降。若情志不遂，可導(dǎo)致肝氣郁結(jié)而犯胃，引起胃痛。XIAO HT等[32]研究發(fā)現(xiàn)，香砂養(yǎng)胃湯具有多靶點(diǎn)作用，包括調(diào)節(jié)腸神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)和激素、調(diào)節(jié)胃腸道平滑肌運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸、減輕腸道炎癥、恢復(fù)腸道菌群等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，香砂養(yǎng)胃丸具有抗炎、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)胃腸功能、調(diào)節(jié)消化液分泌[33]、增強(qiáng)胃黏膜屏障保護(hù)、抗幽門螺桿菌[34]、提高機(jī)體免疫功能[35]等多種藥理作用，對(duì)腸易激綜合征和功能性消化不良[36]有較好療效。此外，香砂養(yǎng)胃湯所含中藥大多具有鎮(zhèn)靜和抗抑郁成分，如：香附揮發(fā)油、白術(shù)揮發(fā)油和甘草次酸具有鎮(zhèn)靜催眠的作用，白術(shù)提取物有抗炎、抗氧化、神經(jīng)保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理活性，枳實(shí)中的黃酮類成分有抗抑郁作用。

4 小結(jié)與展望

中醫(yī)治療抑郁癥通?；趯?duì)疾病和患者病情的全面分析，深入探討抑郁癥的病因和發(fā)病機(jī)制，通過反復(fù)咨詢對(duì)方劑進(jìn)行校正和選擇，最終達(dá)到緩解抑郁的目的。中醫(yī)藥已被廣泛運(yùn)用于抑郁癥的治療。越來越多的動(dòng)物模型研究證實(shí)了中藥的抗抑郁作用，并揭示了其潛在機(jī)制?？挂钟舻闹胁菟幇祁怺37]、黃酮類[38]、苯丙素類[39]和酚類[40]等一系列活性化合物，可通過多組分、多靶點(diǎn)、多通路機(jī)制發(fā)揮作用，為尋找新型抗抑郁藥物提供了新的途徑。與單靶點(diǎn)藥物相比，多靶點(diǎn)藥物更有可能治療有多種癥狀的疾病，如抑郁癥伴功能性消化不良。抗抑郁中草藥具有多種生物學(xué)作用，包括對(duì)各種單胺類的再攝取、受體(去甲腎上腺素、5-羥色胺)結(jié)合的影響、內(nèi)分泌和神經(jīng)精神免疫調(diào)節(jié)。一些治療類似抑郁癥狀的中藥方劑經(jīng)常單獨(dú)或與傳統(tǒng)的抗抑郁藥聯(lián)合使用?？挂钟糁胁菟幣c傳統(tǒng)抗抑郁藥聯(lián)合進(jìn)行的體內(nèi)外藥理學(xué)和生物活性研究表明，中草藥不僅能提高抗抑郁反應(yīng)和速度，還能減少傳統(tǒng)心理治療藥物對(duì)重度抑郁癥患者的不良影響。臨床和基礎(chǔ)研究顯著提高了臨床對(duì)抑郁癥病理生理學(xué)的認(rèn)識(shí)，揭示許多病理因素參與了抑郁癥的發(fā)展，包括大腦神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸和皮質(zhì)醇、先天免疫系統(tǒng)和炎癥細(xì)胞因子、胃腸道系統(tǒng)、脂肪組織和相關(guān)肽、微生物組、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等。這些系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的相互作用，在抑郁癥的病理生理學(xué)中構(gòu)成了一個(gè)巨大的跨器官系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)。

香附及其中成藥柴胡疏肝散、越鞠丸、氣滯胃痛顆粒和香砂養(yǎng)胃湯均具有抗抑郁的藥理作用，可以治療抑郁癥伴功能性消化不良，其治療作用通過多種藥物有效成分的協(xié)同作用來實(shí)現(xiàn)。免疫失調(diào)特別是炎癥過程與抑郁癥的癥狀有關(guān)。血液循環(huán)中促炎細(xì)胞因子水平的增加及隨后腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活導(dǎo)致神經(jīng)生物學(xué)變化，從而導(dǎo)致抑郁癥。除此以外，腦-腸軸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道之間的雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)。柴胡疏肝散、越鞠丸、氣滯胃痛顆粒和香砂養(yǎng)胃湯所含中藥活性成分有抗炎、促進(jìn)胃排空、調(diào)節(jié)腸道桿菌失調(diào)等作用，適合用于抑郁癥的預(yù)防和前期治療。然而，以前的研究均未測(cè)試抗抑郁中草藥是否有快速或持久的作用；此外，雖然對(duì)這些方劑進(jìn)行了大量的科學(xué)闡述，但對(duì)其作用機(jī)制、生物活性成分、制劑協(xié)同作用和配伍的藥理學(xué)研究還處于初級(jí)階段。因此，中醫(yī)藥在抑郁癥的治療中，挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存。中醫(yī)學(xué)“整體觀念”的診療理念和臨床經(jīng)驗(yàn)為提高臨床對(duì)抑郁癥病理生理機(jī)制的認(rèn)識(shí)提供了另一種途徑，將現(xiàn)代分子醫(yī)學(xué)的原理與中醫(yī)學(xué)理論相結(jié)合，有助于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)治療人類復(fù)雜疾病。