對存在克羅米芬抵抗的多囊卵巢綜合征患者進(jìn)行藥物治療的研究進(jìn)展

陳 婷，陳瑞祥，李 輝★

（1. 大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 671000 ；2. 云南省第三人民醫(yī)院，云南 昆明 650000）

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種常見于育齡期女性人群的內(nèi)分泌疾病[1]。此病的發(fā)病率為5%～10%[2]。有研究指出，罹患PCOS 會導(dǎo)致患者出現(xiàn)肥胖、不孕、胰島素抵抗和心血管疾病等一系列的健康問題，從而可嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[3]。臨床上治療此病的關(guān)鍵是改善患者的激素水平、誘導(dǎo)其排卵?？肆_米芬（Clomiphene Citrate，CC）作為一線促排卵藥物在對PCOS 患者進(jìn)行治療中被廣泛應(yīng)用[4]。但有研究發(fā)現(xiàn)，約有20%～25%的PCOS 患者會出現(xiàn)CC 抵抗的情況（即連續(xù)使用常規(guī)劑量的CC 治療3 個月經(jīng)周期后仍無反應(yīng)）[5-6]。有報道稱，存在胰島素抵抗、高雄激素血癥、肥胖等情況的PCOS 患者易產(chǎn)生CC 抵抗[7]。對于發(fā)生CC 抵抗的PCOS 患者，可采取減輕體重[8]、更換促排卵藥物[9]等方案來改善其卵巢的反應(yīng)性，提高其排卵率、受孕率及活產(chǎn)率。在本文中，筆者主要是介紹用藥物療法對存在CC抵抗的PCOS 患者進(jìn)行治療的研究進(jìn)展。

1 單用來曲唑或用其聯(lián)合其他藥物對存在CC 抵抗的PCOS 患者進(jìn)行治療

1.1 單用來曲唑?qū)Υ嬖贑C 抵抗的PCOS 患者進(jìn)行治療

來曲唑（Letrozole，LE）是一種選擇性芳香化酶抑制劑[10]。此藥能抑制雄激素水平的升高，阻礙雌激素對下丘腦- 垂體軸的負(fù)反饋，促進(jìn)垂體釋放FSH，從而可達(dá)到加快卵泡發(fā)育的目的[11]。有研究指出，此藥的促排卵效果良好，但其不具有類似CC 的抗雌激素效應(yīng)[12]。用此藥對PCOS 患者進(jìn)行治療可提高其排卵率、受孕率及活產(chǎn)率，降低其多胎受孕率[13]。2016 年，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會女性健康護(hù)理醫(yī)師委員會提出，LE 應(yīng)作為對BMI ＞30 的PCOS 患者進(jìn)行治療的一線藥物。石少權(quán)等[14]在臨床研究中將93 例存在CC 抵抗的PCOS 患者隨機(jī)分為LE 組（49 例）和人絕經(jīng)期促性腺激素(Human Menopausal Gonadotropin，HMG) 組（44 例），分別為其使用LE 與HMG 進(jìn)行治療。研究結(jié)果顯示，治療后，LE 組患者的多胎受孕率（0%）低于HMG 組患者的多胎受孕率（18.52%），P ＜0.05 ；LE 組患者卵巢過度刺激綜合征（HOSS）的發(fā)生率（0%）低于HMG 組患者HOSS 的發(fā)生率（3.57%），P ＜0.05 ；LE 組患者血清雌二醇(E2) 的水平低于HMG 組患者，其卵巢囊腫的發(fā)生率低于HMG 組患者，P ＜0.05 ；兩組患者的HCG 注射日子宮內(nèi)膜厚度、有排卵周期數(shù)、周期受孕率及流產(chǎn)率相比，P ＞0.05。這表明，用LE 與HMG 對存在CC 抵抗的PCOS 患者進(jìn)行治療均可取得良好的效果，但使用LE 的安全性更高。有研究指出，LE 無抗雌激素作用，用此藥治療PCOS 對患者子宮內(nèi)膜的生長無影響[15-16]。此藥的代謝速度較快，安全性較高[17-18]。Ryan GE 等[19]的研究表明，LE 可抑制雄激素的合成，且不會與雌激素受體結(jié)合，從而可有效地促進(jìn)FSH 的釋放。相關(guān)的研究指出，由于LE 不與雌激素受體結(jié)合，患者停服此藥后其體內(nèi)雌激素的水平會在短期內(nèi)恢復(fù)正常，不會影響其子宮內(nèi)膜的發(fā)育及宮頸黏液的分泌，有利于精子在其輸卵管中穿行和結(jié)合卵子[20]。

1.2 用LE 聯(lián)合HMG 對存在CC 抵抗的PCOS 患者進(jìn)行治療

HMG 為糖蛋白激素，可促進(jìn)垂體分泌卵泡刺激素、促黃體生成素，促進(jìn)卵泡發(fā)育。有研究表明，用HMG 對PCOS 患者進(jìn)行治療可通過調(diào)節(jié)其性激素的水平來誘導(dǎo)其排卵。張飛[11]在臨床研究中將100 例存在CC 抵抗的PCOS患者隨機(jī)分為觀察組和對比組。為對比組患者采用枸櫞酸氯米芬聯(lián)合HMG 進(jìn)行治療，為觀察組患者采用LE 聯(lián)合HMG 進(jìn)行治療。然后比較兩組患者的成熟卵泡直徑、成熟卵泡數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度、性激素〔雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、睪酮(T)〕的水平、妊娠情況及并發(fā)癥（卵巢囊腫、OHSS）的發(fā)生情況。研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者成熟卵泡的直徑長于對比組患者，其成熟卵泡數(shù)少于對比組，其子宮內(nèi)膜薄于對比組患者，P ＜0.05。治療前，兩組患者血清E2、FSH、LH、T 的水平相比，P ＞0.05。治療后，觀察組患者血清E2的水平低于對比組患者，其血清FSH 的水平高于對比組患者，P ＜0.05；兩組患者血清LH、T 的水平相比，P ＞0.05。治療后，觀察組患者的妊娠率高于對比組患者，其多胎妊娠率、卵巢囊腫和OHSS 的發(fā)生率均低于對比組患者，P ＜0.05 ；兩組患者的流產(chǎn)率相比，P ＞0.05。這說明，用LE 聯(lián)合HMG對存在CC 抵抗的PCOS 患者進(jìn)行治療的效果較好，可有效地改善其性激素的水平，提高其受孕率，且安全性較高。

1.3 用LE 聯(lián)合二甲雙胍對存在CC 抵抗的PCOS 患者進(jìn)行治療

二甲雙胍（Metformin，MET）屬于胰島素增敏劑[21]。此藥可增加外周組織、腸道對葡萄糖的吸收和利用，降低肝糖原異生作用，并可促進(jìn)無氧糖酵解，增強(qiáng)機(jī)體對胰島素的敏感性，緩解高胰島素血癥[22]。有研究指出，MET 可改善全身及子宮內(nèi)膜局部的胰島素抵抗[23]，從而可改善子宮內(nèi)膜功能，有利于胚胎定植[24]。華彩紅等[25]在臨床研究中將90 例存在CC 抵抗的PCOS 患者隨機(jī)分為對照組（45例）和觀察組（45 例）。為對照組患者采用LE 進(jìn)行治療，為觀察組患者采用LE 聯(lián)合二甲雙胍進(jìn)行治療。連續(xù)治療3個月經(jīng)周期，然后對比兩組患者的臨床療效。研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的BMI、體質(zhì)量均較治療前明顯減小，且觀察組患者的BMI、體質(zhì)量均小于對照組患者，P ＜0.05。治療后，觀察組患者周期取消的發(fā)生率、OHSS 的發(fā)生率均低于對照組患者，其排卵率、妊娠率均高于對照組患者，P ＜0.05。治療后，觀察組患者血清E2的水平高于對照組患者，其血清FSH、T 及LH 的水平均低于對照組患者，P ＜0.05。治療后，觀察組患者空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FIN) 的水平、胰島素曲線下面積（AUCINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HomaIR）、胰島素分泌指數(shù)（Homaβ）均低于對照組患者，P ＜0.05。兩組患者治療過程中均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。這表明，用LE 聯(lián)合MET 對存在CC 抵抗的PCOS 患者進(jìn)行治療能有效地改善其胰島素抵抗的情況及性激素的水平，促進(jìn)其排卵，提高其妊娠率，且安全性較高。

2 用CC 聯(lián)合地塞米松對存在CC 抵抗的PCOS 患者進(jìn)行治療

地塞米松(Dexamethasone，DEX)屬于腎上腺皮質(zhì)激素類藥物。此藥可通過抑制腎上腺分泌雄激素來降低卵巢中睪酮的含量，提高卵泡對促性腺激素的敏感性，促進(jìn)卵泡的發(fā)育[26]。李春洋等[27]在臨床研究中將50 例存在CC 抵抗的PCOS 患者隨機(jī)分為治療組(A 組)和對照組(B 組)。讓A 組患者在月經(jīng)周期的第3 d ～第7 d 口服CC（100 mg/d），并在月經(jīng)周期的第3 d ～第12 d 口服DEX（1 mg/d）。讓B 組患者在月經(jīng)周期的第3 d ～第7 d 口服CC（100 mg/d），并在月經(jīng)周期的第3 d ～第12 d 口服葉酸（0.5 mg/d）。在月經(jīng)周期的第8 d 開始監(jiān)測兩組患者卵泡發(fā)育的情況，在其有1 個卵泡的直徑≥18 mm 或2 個卵泡的直徑≥17 mm 時，為其肌注HCG 10 000 IU，并告知其在36 h 后過性生活。然后觀察兩組患者注射HCG 日的成熟卵泡數(shù)和子宮內(nèi)膜厚度、促排卵天數(shù)、月經(jīng)周期第22 d 血清孕酮的水平、排卵率和妊娠率。研究結(jié)果顯示，治療后，A 組患者注射HCG 日的成熟卵泡教、子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)周期第22 d 血清孕酮的水平、排卵率和妊娠率均優(yōu)于B 組患者；兩組患者的促排卵天數(shù)相近。由此可見，用CC 聯(lián)合DEX 對存在CC 抵抗的PCOS 患者進(jìn)行治療能促進(jìn)其排卵，增加其子宮內(nèi)膜厚度，提高其排卵率和受孕率。這與蘇丹等[28]的研究結(jié)果相似。

3 用具有滋陰補(bǔ)陽功效的中藥聯(lián)合重組人促卵泡激素對存在CC 抵抗的PCOS 患者進(jìn)行治療

夏桂成[29]在研究中指出，PCOS 主要是由腎陰虧虛、癸水不足、經(jīng)后期陰長陽消失常、卵泡發(fā)育成熟受阻所致。張巖[30]研究發(fā)現(xiàn)，與采用重組人促卵泡激素(recombinant human follicle stimulating hormone，rFSH) 低劑量遞增方案相比，用滋陰補(bǔ)陽中藥序貫法聯(lián)合rFSH 低劑量遞增方案對存在CC 抵抗的PCOS 患者進(jìn)行治療的效果較好，能夠縮短其優(yōu)勢卵泡發(fā)育的時間和治療的時間，提高其注射HCG 日的成熟卵泡教、子宮內(nèi)膜厚度，降低其流產(chǎn)率、OHSS、雙胎妊娠的發(fā)生率，減少其rFSH 的總用量及治療費用。

綜上所述，單用LE、用LE 聯(lián)合HMG、用LE 聯(lián)合MET、用CC 聯(lián)合DEX、用具有滋陰補(bǔ)陽功效的中藥聯(lián)合rFSH 等治療方案對存在CC 抵抗的PCOS 患者進(jìn)行治療均可改善其卵巢的反應(yīng)性，提高其排卵率、受孕率及活產(chǎn)率。但這些療法的有效性和安全性仍需要大量的臨床研究證實。