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    銀屑病的治療進(jìn)展

    2021-03-26 18:22:33婷,王
    當(dāng)代醫(yī)藥論叢 2021年13期
    關(guān)鍵詞:可抑制阿維膿皰

    范 婷,王 軍

    (1.皖南醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院,安徽 蕪湖 241000;2.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院弋磯山醫(yī)院,安徽 蕪湖 241000)

    銀屑病是一種由免疫介導(dǎo)的多基因遺傳病。醫(yī)學(xué)界至今未找到治愈該病的方法。大多數(shù)的銀屑病患者需接受多種藥物聯(lián)合治療。臨床上在為銀屑病患者制定治療方案時(shí),應(yīng)綜合考慮其病情、用藥效果、不良反應(yīng)對(duì)其生活質(zhì)量的影響,提高其治療方案的合理性和個(gè)體性,防止其病情反復(fù)發(fā)作。傳統(tǒng)的治療銀屑病的藥物及方法主要包括糖皮質(zhì)激素、維生素D3衍生物、維A酸類似物、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑及物理療法等[1]。近年來(lái),生物制劑在銀屑病的治療中得到廣泛的應(yīng)用。本文對(duì)銀屑病的治療及研究進(jìn)展綜述如下。

    1 用外用藥物治療銀屑病

    1.1 潤(rùn)膚劑

    在用局部外用藥物治療銀屑病時(shí),潤(rùn)膚劑可作為基礎(chǔ)用藥,提高外用藥膏的滲透能力,增強(qiáng)激素類藥膏的療效[2]。

    1.2 糖皮質(zhì)激素

    有研究發(fā)現(xiàn),皮膚中存在有缺陷的糖皮質(zhì)激素信號(hào)是銀屑病的發(fā)病機(jī)制之一。該信號(hào)可干擾表皮的分化,進(jìn)而可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的持續(xù)發(fā)生[3]。局限性地使用糖皮質(zhì)激素藥膏是治療銀屑病的主要方法之一。這類藥膏也是臨床上治療輕中度銀屑病的一線藥物。不過(guò),糖皮質(zhì)激素的活性、劑型及濃度等因素均可影響這類藥膏的療效。一般來(lái)說(shuō),尋常型銀屑病患者可選用中強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。紅皮病型和膿皰型銀屑病患者可選用弱效或中效糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。病灶位于面部、腋窩、陰囊等部位的銀屑病患者、兒童患者可選用中低效、不含氟的糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。掌跖銀屑病患者可選用極強(qiáng)效或強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療[2]。局部使用糖皮質(zhì)激素對(duì)銀屑病患者進(jìn)行治療不僅可恢復(fù)其表皮的分化功能,抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生,還可促進(jìn)其皮膚組織中內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的產(chǎn)生[4]。

    1.3 維生素D3衍生物

    維生素D3可抑制皮損處的表皮過(guò)度增殖,也可激活轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶,促進(jìn)角化性包膜的形成,從而可誘導(dǎo)正常表皮的分化。維生素D3還可抑制炎性細(xì)胞的部分功能。卡泊三醇軟膏是維生素D3的活性代謝產(chǎn)物。該藥不僅可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖,促進(jìn)表皮的分化,還可增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素對(duì)淋巴細(xì)胞增殖的抑制作用。將該藥與糖皮質(zhì)激素合用治療銀屑病,可增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的療效[5]。

    1.4 鈣調(diào)磷酸酶抑制藥

    他克莫司是一種外用的鈣調(diào)磷酸酶抑制藥,屬于非激素類抗炎藥。該藥可抑制T淋巴細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá),進(jìn)而可抑制T淋巴細(xì)胞的活化,阻斷銀屑病的發(fā)病環(huán)節(jié)之一[6]。而且,該藥可抑制銀屑病患者病灶處皮膚中的炎癥細(xì)胞釋放炎癥因子,進(jìn)而可抑制T細(xì)胞的早期活化。因此,他克莫司可作為治療銀屑病的外用藥物。

    1.5 維A酸類似物

    他扎羅汀屬于第三代維A酸類似物。該藥可選擇性地與維A酸的RAR-B受體和RAR-r受體相結(jié)合,從而可減少表皮細(xì)胞的增殖。該藥還可通過(guò)增加聚絲蛋白的表達(dá)、下調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶、鳥氨酸脫羧酶、增殖性角蛋白等,調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的過(guò)度增殖和異常分化[7]。另外,該藥還可減弱IL-6、Ⅰ型細(xì)胞黏附分子、HLA-DR的表達(dá),發(fā)揮抗炎的作用。

    2 用系統(tǒng)藥物治療銀屑病

    2.1 維A酸類藥物

    維A酸類藥物包括阿維A酯、阿維A等。阿維A是治療銀屑病的一線藥物。該藥可通過(guò)調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖和分化而發(fā)揮療效。目前,臨床上常用阿維A與UVB(Re-UVB)或PUVA(Re-PUVA)相結(jié)合對(duì)斑塊型銀屑病患者進(jìn)行治療,以提高光療的效果,減少紫外線照射[8]。阿維A的建議使用量為:20~50 mg/d,持續(xù)用藥2~4周。用阿維A治療紅皮病型銀屑病時(shí),該藥的使用量為:0.25~0.5 mg/kg。用阿維A治療膿皰型銀屑病時(shí),其使用量為:0.75~1 mg/kg。用該藥治療所有類型銀屑病的維持劑量為:0.125~0.5 mg/kg[9]。

    2.2 免疫抑制劑

    環(huán)孢素是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。該藥可通過(guò)與親環(huán)蛋白相結(jié)合,阻斷NFATc的去磷酸化、上調(diào)IL-2和IL-2受體的表達(dá),減少表皮內(nèi)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的數(shù)目,發(fā)揮治療銀屑病的作用。短期使用環(huán)孢素治療銀屑病可迅速控制該病的復(fù)發(fā)。在用該藥治療斑塊型銀屑病時(shí),建議將初始的用藥量控制在2.5 mg/kg[8]。治療1個(gè)月后,療效若尚可,可繼續(xù)維持該劑量?;颊叩牟∏槿粑春棉D(zhuǎn),可將環(huán)孢素的用量增加至5 mg/kg[9]。也可用環(huán)孢霉素治療膿皰性銀屑病,但初始的使用劑量較高[8]。在用環(huán)孢霉素對(duì)重度銀屑病或頑固性銀屑病患者進(jìn)行治療時(shí),可從最大用藥量開始,在其病情明顯緩解后,按照每2周減少1 mg·kg-1·d-1的量逐步減少其用藥量,直至最小的有效維持劑量。

    2.3 抗增殖藥物

    甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑,具有抗增殖、抗腫瘤及免疫抑制等作用。該藥可抑制二氫葉酸還原酶的活性,從而可抑制嘌呤的合成。小劑量的甲氨蝶呤可誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞凋亡,大劑量的該藥可阻斷DNA的合成和細(xì)胞的增殖[8]。用該藥治療所有類型的銀屑病均有效。該藥的建議用法為:口服或進(jìn)行皮下注射,每周用藥1次。初始的用藥量為7.5 mg/次,可逐漸增加至最大的用藥量25 mg[9]。

    2.4 富馬酸二甲酯

    在德國(guó),富馬酸二甲酯可用于中度至重度銀屑病的誘導(dǎo)治療[10]。用該藥治療銀屑病的機(jī)制可能為:該藥可通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用,誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞凋亡,改變細(xì)胞因子的分泌情況。該藥的用法為:初始劑量為0.2 mg/d,逐漸增加至最大的用藥量1.2 mg/d[8]。

    3 用生物制劑治療銀屑病

    近些年,生物制劑逐漸成為治療銀屑病的主要藥物。為銀屑病患者皮下注射或靜脈注射生物制劑后,藥物可通過(guò)特定的途徑發(fā)揮療效。目前,生物制劑的目標(biāo)途徑主要有兩條:IL-23/Th17軸和TNF-α信號(hào)通路[11]。

    3.1 TNF-α信號(hào)通路

    TNF-α抑制劑包括伊那西普、英夫利昔、阿達(dá)木單抗及賽妥珠單抗。伊那西普是重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體一抗體融合蛋白,是美國(guó)醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的第一種TNF-α抑制劑。英夫利昔是嵌合單克隆IgG1抗體。阿達(dá)木單抗是一種全人單克隆IgG1抗體。賽妥珠單抗是聚乙二醇的Fab片段針對(duì)TNF-α的人源化單克隆抗體[2]。英夫利昔可作為治療成人泛發(fā)性膿皰型銀屑病和皰疹樣膿皰病的一線藥物。但用該藥對(duì)這兩種患者進(jìn)行維持治療的有效性仍有待進(jìn)一步的研究,治療過(guò)程中存在繼發(fā)性失效的可能[12]。伊那西普和阿達(dá)木單抗可作為治療泛發(fā)性膿皰型銀屑病的二線藥物。對(duì)于兒童泛發(fā)性膿皰型銀屑病,一線的治療藥物為伊那西普,二線的治療藥物為英夫利昔和阿達(dá)木單抗[12-13]。2018年,美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)發(fā)布的銀屑病關(guān)節(jié)炎治療指南中指出,TNF-α抑制劑是治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的優(yōu)選藥物。而且,該指南推薦的治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的轉(zhuǎn)換藥物選擇階梯一般為:TNFi>IL.17i>IL12i/23i>阿巴西普或托法替尼[14]。

    3.2 作用于IL-23/Th17軸的藥物

    3.2.1 IL-23抑制劑 IL-23抑制劑主要針對(duì)p19亞單位的抗體。Blauvelt,A等[15]的一項(xiàng)回顧性研究的結(jié)果顯示,用古塞爾庫(kù)單抗治療銀屑病的效果優(yōu)于用阿達(dá)木單抗治療該病的效果。利桑單抗是一種以IL-23的p19亞基為靶點(diǎn)的IgG單克隆抗體[16]。該藥可中和IL-23的p19亞基,阻斷IL-23的激活,進(jìn)而可影響IL-23/Th17軸,抑制銀屑病所致的慢性炎癥反應(yīng)。2019年3月,古塞爾庫(kù)單抗首次在日本獲批上市,用于治療成人尋常型銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、全身膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病[16]。優(yōu)特克單抗是一種針對(duì)IL-12p40的全人單克隆抗體[17]。IL-12p40是IL-12和IL-23的一個(gè)常見亞基。用該藥治療關(guān)節(jié)病型銀屑病的效果顯著,安全性較高。

    3.2.2 IL-17抑制劑 IL-17抑制劑主要包括蘇金單抗、依奇珠單抗和柏達(dá)魯單抗。蘇金單抗和依奇珠單抗可直接阻斷IL-17A通路。柏達(dá)魯單抗可選擇性地針對(duì)IL-17受體A[11,18]。蘇金單抗是一種選擇性靶向中和IL-17A的人單克隆抗體,是2015年獲批的首個(gè)治療銀屑病的IL-17抑制劑[16,19]。隨后,該藥被批準(zhǔn)用于關(guān)節(jié)病型銀屑病及強(qiáng)直性脊柱炎的治療[11]。依奇珠單抗是抗IL-17A的人源化IgG4單克隆抗體,在2016年3月獲批用于治療中重度斑塊型銀屑病。蘇金單抗及依奇珠單抗已被證實(shí)可用于治療銀屑病,用這兩種藥物治療銀屑病1周即可獲得明顯的療效[11]。用蘇金單抗治療銀屑病時(shí),有81.6%的患者用藥12周其銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(psoriasisAreaandSeverityIndex,PASI)評(píng)分可達(dá)到75分,有28.6%的患者PASI評(píng)分達(dá)到100分。用依奇珠單抗治療銀屑病時(shí),在治療至第12周時(shí),有89.1%的患者PASI評(píng)分達(dá)到75分,有35.3%的患者PASI評(píng)分達(dá)到100分。2017年2月,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)批準(zhǔn)柏達(dá)魯單抗為治療中重度斑塊型銀屑病的新藥。

    4 用物理療法治療銀屑病

    窄譜紫外線B段(ultraviolet B,UVB)光療法是臨床上治療銀屑病常用的物理療法,是指利用波長(zhǎng)在311 nm的UVB光源(不依賴外用的光敏劑)對(duì)銀屑病患者進(jìn)行治療。研究發(fā)現(xiàn),輻射光在被皮膚中的內(nèi)源性色基吸收后,可引發(fā)光化學(xué)反應(yīng),吸收紫外線中的生物分子,介導(dǎo)各種生物學(xué)反應(yīng)的發(fā)生,最終可引起治療性效應(yīng)。UVB可誘導(dǎo)DNA損傷及細(xì)胞凋亡,改變表皮分泌細(xì)胞因子的特性,影響抗原提呈細(xì)胞的功能,從而發(fā)揮免疫抑制的作用。窄譜UVB光療法適用于治療中重度尋常型銀屑病、關(guān)節(jié)病型銀屑病。紅皮病型和膿皰型銀屑病患者應(yīng)慎用此療法[20,21]。308 nm準(zhǔn)分子激光可通過(guò)加速T細(xì)胞的凋亡,抑制炎性細(xì)胞的生長(zhǎng),達(dá)到治療銀屑病的目的[20,22]。308準(zhǔn)分子激光適用于總皮損面積小于體表面積5%的銀屑病患者及用外用藥膏治療后效果不佳的銀屑病患者[20]。補(bǔ)骨脂素長(zhǎng)波紫外線(psoralen and ultrviolet A,PUVA)光療法適用于局限性、頑固性、肥厚性銀屑病的治療[20]。

    5 用中醫(yī)療法治療銀屑病[23]

    中醫(yī)認(rèn)為,銀屑病是由于營(yíng)血虧虛、血熱內(nèi)藴、化燥生風(fēng)、肌膚失養(yǎng)所導(dǎo)致的,應(yīng)采取內(nèi)外結(jié)合的思路對(duì)該病患者進(jìn)行辨證治療。處于病情進(jìn)行期的銀屑病患者,其治療原則以清熱涼血為主。處于病情靜止期及退行期的銀屑病患者,其治療原則以養(yǎng)血潤(rùn)燥、活血化瘀為主。目前,中醫(yī)臨床上常用消銀顆粒、郁金銀屑片及雷公藤多苷片等藥物對(duì)銀屑病患者進(jìn)行治療[23]。

    6 對(duì)銀屑病患者進(jìn)行心理干預(yù)

    銀屑病的發(fā)生與焦慮、抑郁、低自尊、述情障礙(難以識(shí)別或表達(dá)情緒)、精神壓力大、有自殘和自殺的傾向等多種不良的心理狀態(tài)有關(guān)[24]。據(jù)2015年的一項(xiàng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,在澳大利亞的銀屑病患者中,約有超過(guò)三分之一的患者表示在日常生活中會(huì)感到有壓力和痛苦,且這一比例較2012年(22%)明顯升高[25]。因此,需引導(dǎo)銀屑病患者正確地認(rèn)識(shí)自身的病情,積極地配合醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行治療,并適當(dāng)?shù)劐憻捝眢w,保持積極樂觀的心態(tài)。

    7 小結(jié)與展望

    目前,臨床上多采用局部外用藥物、系統(tǒng)用藥、窄譜UVB光療法及PUVA光療法等方法治療銀屑病。對(duì)于病情嚴(yán)重或經(jīng)聯(lián)合治療后效果不佳的銀屑病患者,則使用更具有靶向性的生物制劑對(duì)其進(jìn)行治療。與生物制劑相比,用小分子藥物治療銀屑病時(shí),藥物可擴(kuò)散至表皮細(xì)胞內(nèi),靶向阻斷細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通路。而且,這類藥物的成本低、滲透力強(qiáng)、可口服或局部用藥。不過(guò),這類藥物存在靶向選擇性低、脫靶效應(yīng)嚴(yán)重的弊端,且療效不佳[26]。阿普雷米司特及PED-4抑制劑可用于治療銀屑病和關(guān)節(jié)病型銀屑病。但有文獻(xiàn)報(bào)道指出,用這兩種藥物治療掌趾膿皰病和發(fā)病部位在頭皮的銀屑病更加有效[26,27]。目前,輝瑞制藥有限公司正在對(duì)用托法替尼治療銀屑病的療效進(jìn)行深入的研究。JAK抑制劑也是一種治療銀屑病的新型藥物[28]。該藥可阻斷由JAK介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路,阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子(signaltransducerandactivatoroftranscripti on,STAT)蛋白的表達(dá),從而可抑制促炎細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄。目前正在測(cè)試JAK抑制劑在治療銀屑病方面的潛在價(jià)值。在不久的將來(lái),會(huì)有更多治療銀屑病的靶向藥物上市,該病患者的預(yù)后必將得到顯著的改善。

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