快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠期行為障礙與α-突觸核蛋白病的關(guān)系研究進(jìn)展

吳 昊 紀(jì) 勇

天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300350

快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠期行為障礙（rapid-eye movement sleep behavior disorder，RBD）是一種以快速眼動(dòng)睡眠（rapid eye movement，REM）期間伴隨夢(mèng)境及肢體活動(dòng)為特征的睡眠疾病，于1986年由SCHENCK等［1］首次報(bào)道。研究表明RBD在普通人群中的患病率為0.4%～0.5%［2］，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與調(diào)節(jié)REM 期睡眠失弛緩的腦干環(huán)路以及上游調(diào)控通路的損傷有關(guān)。RBD 作為一種癥狀單獨(dú)出現(xiàn)，稱為特發(fā)性RBD（idiopathic RBD，iRBD）；若由其他疾病、藥物等原因引起，則稱為繼發(fā)性RBD（secondary RBD，sRBD）。目前研究認(rèn)為RBD與神經(jīng)變性病密切相關(guān)，尤其是α-突觸核蛋白病，可在明顯的運(yùn)動(dòng)癥狀、認(rèn)知障礙或者自主神經(jīng)功能障礙之前出現(xiàn)，對(duì)疾病的轉(zhuǎn)化起到早期預(yù)警作用，有可能成為α-突觸核蛋白病的生物學(xué)標(biāo)志物［3-4］。

1 RBD的流行病學(xué)

RBD 的發(fā)病年齡多在50 歲以上，在普通人群中RBD 患病率為0.38%～0.5%［2］，并且隨著年齡的增長而升高。在一項(xiàng)應(yīng)用RBD篩查問卷的調(diào)查研究中，發(fā)現(xiàn)60 歲以上的人群中出現(xiàn)RBD比例為6%～9%［5］。另外一項(xiàng)老年社區(qū)研究［6］顯示，13%的老年人出現(xiàn)了可能的RBD 癥狀。在50 歲以下的男性和女性中，RBD 的發(fā)病率大致相等，但在老年人中男性似乎比女性更常見［7］。在老年人群中，約60%為iRBD，另外40%老年人有潛在的神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］。

既往關(guān)于RBD 流行病學(xué)的研究多應(yīng)用RBD 篩查問卷方法，其敏感性和特異性80%～90%［9］。近年來，一些研究開始使用金標(biāo)準(zhǔn)——多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（polysomography，PSG）診斷RBD。一項(xiàng)日本研究［10］顯示，老年人群中RBD患病率為1.23%；另外一項(xiàng)韓國研究［11］顯示，年齡和性別調(diào)整的RBD 總體患病率為2.01%；歐洲RBD 相關(guān)的流調(diào)研究［8，12］顯示，RBD 患病率為0.74%～1.06%，沒有性別差異。因此，在老年社區(qū)人群中RBD并不罕見，應(yīng)予以重視。

2 RBD的臨床特征

RBD臨床癥狀［13］主要包括REM睡眠期出現(xiàn)持續(xù)或者間歇性肌張力增高、鮮明或暴力的夢(mèng)境及其與夢(mèng)境相關(guān)的行為或情感反應(yīng)。RBD 期間的夢(mèng)境內(nèi)容通常是暴力的、不愉快的或充滿動(dòng)作的，如被追逐、被攻擊或保護(hù)伴侶不受攻擊等反復(fù)出現(xiàn)的主題。典型的行為是簡單的基本運(yùn)動(dòng)，包括呼喊、尖叫、肢體抽動(dòng)、踢腿、奔跑、打斗等，嚴(yán)重者可因跌落出現(xiàn)硬腦膜下血腫、骨折等。部分患者可能出現(xiàn)演講、朗誦、吃東西或者騎馬等非暴力色彩夢(mèng)境和行為?；颊咄ǔＭ蝗恍褋?，醒后能夠連貫的敘述夢(mèng)境過程。

RBD的診斷需具備兩個(gè)特征［1］：PSG監(jiān)測記錄到REM 睡眠期骨骼肌失弛緩現(xiàn)象（REM-sleep without atonia，RWA）和有明確的夢(mèng)境行為演繹（dream enactment behavior，DEB），同時(shí)具備這兩個(gè)特征，排除其他病因，才能確診RBD。若缺乏PSG 證據(jù)，僅依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)和RBD 篩查問卷資料，則診斷為很可能的RBD。

3 RBD與α-突觸核蛋白病

3.1 RBD 與帕金森?。≒arkinson’s disease，PD） RBD 與PD 的關(guān)系十分密切，可以發(fā)生在PD 各個(gè)階段。一項(xiàng)iRBD 長期隨訪研究［14］中發(fā)現(xiàn)，38%的iRBD患者在隨訪4 a后發(fā)展為PD，從此RBD 作為α-突觸核蛋白病前驅(qū)期預(yù)測標(biāo)志物的概念被引入；在進(jìn)一步長達(dá)16 a的隨訪研究［15］中發(fā)現(xiàn)，81%的患者發(fā)展為PD 或癡呆。RBD在PD患者中的患病率為42.3%［16］，男性多于女性［17］。RBD增加PD患者的認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)［18］。NOMURA 等［19］對(duì)82 例PD 患者進(jìn)行10～32 個(gè)月的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，32.1%的PD-RBD 患者發(fā)展為帕金森癡呆（PD with dementia，PDD），而PD-nRBD患者發(fā)生PDD比例為8.7%，且PD-RBD患者進(jìn)展為PDD速度明顯快于PD-nRBD患者。研究表明RBD與膽堿能神經(jīng)元變性有關(guān)，在PD患者的RBD和隨后增加的癡呆風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在一種共同的膽堿能機(jī)制［20］。另外，研究表明伴RBD的PD患者通常病情較重，主要表現(xiàn)為強(qiáng)直型，抑郁焦慮、幻覺、便秘等非運(yùn)動(dòng)癥狀明顯，疾病進(jìn)展較不伴有RBD 的PD 患者更快速，因此，RBD 可能預(yù)示著PD 患者多巴胺能變性的加速，成為PD預(yù)后不良的標(biāo)志［21-24］。

3.2 RBD 與路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB） DLB 是第2 位的神經(jīng)變性癡呆，其核心臨床特征是波動(dòng)性認(rèn)知障礙、反復(fù)視幻覺、RBD 和帕金森綜合征癥狀［25］。RBD 作為其的核心特征之一，可以先于DLB或者疾病進(jìn)展過程中出現(xiàn)，約76%的DLB 患者伴有RBD，高于在PD 中的患病率［26］。目前尚未發(fā)現(xiàn)DLB 特異性RBD 特征，能將其與其他α-突觸核蛋白病區(qū)分開［27］。伴RBD 的DLB患者的認(rèn)知障礙、精神癥狀更嚴(yán)重［28］。DLB的患者通常在認(rèn)知功能障礙之前出現(xiàn)RBD 癥狀，因此RBD 對(duì)于追蹤癡呆的潛在進(jìn)展至關(guān)重要［29］。伴有RBD的DLB患者也表現(xiàn)出腦代謝差異，在額葉背外側(cè)、內(nèi)側(cè)、左側(cè)楔前葉、島蓋、雙側(cè)頂葉上小葉、杏仁核等部位出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝降低［30］。

3.3 RBD 與多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA） MSA 是一種中老年起病、散發(fā)性、進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性病，其特征性病理是少突膠質(zhì)細(xì)胞胞漿內(nèi)出現(xiàn)以α-突觸核蛋白為主要成分的包涵體，目前無確切已知病因，根據(jù)主要臨床癥狀可分為以帕金森病為主的MSA-P 型和以小腦癥狀為主的MSA-C 型［31］。RBD的臨床癥狀比MSA的發(fā)病早5 a以上，被認(rèn)為是MSA的“預(yù)警征”［32］。在根據(jù)臨床表現(xiàn)和問卷調(diào)查診斷RBD 研究中，發(fā)現(xiàn)MSA 患者RBD的發(fā)生率僅47.5%～69.0%，而采用PSG診斷RBD 的研究，則發(fā)現(xiàn)MSA 患者RBD 發(fā)生率可高達(dá)90%～100%［33-34］。MSA 與PD 相比，其RBD 癥狀在睡眠中表現(xiàn)出更大比例的運(yùn)動(dòng)癥狀，PSG 記錄的RSWA 增加，周期性肢體運(yùn)動(dòng)指數(shù)更高，總睡眠時(shí)間更少［34-36］。目前研究尚未發(fā)現(xiàn)MSA-C型與MSA-P型的RBD臨床癥狀或睡眠特征的差異［37］。然而隨著MSA病程的進(jìn)展，與RBD 發(fā)病有關(guān)的腦干神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的進(jìn)行性惡化，RBD癥狀可能被掩蓋。

3.4 RBD 與單純自主神經(jīng)功能衰竭（pure autonomic failure，PAF） PAF是一種主要累及自主神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性病，特征性病理改變是自主神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)元內(nèi)大量α-突觸核蛋白沉積，典型表現(xiàn)為直立性低血壓，可伴少汗、便秘、排尿障礙及RBD等癥狀［38-39］。隨著病情的發(fā)展，部分PAF患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)或認(rèn)知下降，最終被診斷為其他α-突觸核蛋白病［43］。研究表明50%～72%的PAF 患者伴有RBD 癥狀［40-41］。一項(xiàng)隨訪研究［42］納入74例PAF患者，結(jié)果顯示在4 a的隨訪中，25例（33.9%）發(fā)展為α-突觸核蛋白病，包括DLB（n=13）、PD（n=6）以及MSA（n=6），可能的RBD與轉(zhuǎn)化為其他α-突觸核蛋白病風(fēng)險(xiǎn)（OR=7.1）密切相關(guān)。目前對(duì)于PAF 的認(rèn)識(shí)尚不明確，是一種主要局限于自主神經(jīng)元的特異性突觸核蛋白病，還是神經(jīng)變性病出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)或認(rèn)知癥狀前的早期階段，有待進(jìn)一步的研究。

4 總結(jié)與展望

RBD發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可在α-突觸核蛋白病癥狀發(fā)作前數(shù)年至數(shù)十年出現(xiàn)，并預(yù)測神經(jīng)變性病和認(rèn)知功能障礙。目前，仍很難單憑RBD 表現(xiàn)預(yù)測其向何種神經(jīng)變性病轉(zhuǎn)化。因此，臨床工作中應(yīng)重視對(duì)RBD 患者的隨訪工作，關(guān)注其運(yùn)動(dòng)癥狀、認(rèn)知功能以及其他非運(yùn)動(dòng)癥狀的變化特點(diǎn)，有助于早期識(shí)別α-突觸核蛋白病。此外，需深入研究RBD的發(fā)病機(jī)制，開展大樣本的RBD 隨訪研究，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)疾病演變過程的規(guī)律，有望研發(fā)新的藥物以延緩甚至阻斷RBD向神經(jīng)變性病的轉(zhuǎn)化。