阿司匹林相關(guān)性腦出血鉆孔引流術(shù)后繼發(fā)性腦梗死的危險(xiǎn)因素分析

鄧 磊 汪美平 張 瓏 張先斌 秦 榮 張有昆 龔存林

1）中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇八醫(yī)院，江西 南昌 330002 2）樟樹(shù)市人民醫(yī)院，江西 樟樹(shù) 331299

腦出血是指非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂引起的出血，占全部腦卒中的20%～30%，是臨床常見(jiàn)的急重癥，具有較高的致死率和致殘率［1-2］。目前臨床上針對(duì)腦出血患者主要采取手術(shù)治療，其中鉆孔引流術(shù)由于操作簡(jiǎn)單、手術(shù)時(shí)間短、局部麻醉、風(fēng)險(xiǎn)小等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用［3］。雖然鉆孔引流術(shù)相對(duì)于傳統(tǒng)開(kāi)顱手術(shù)來(lái)說(shuō)已大大降低了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，但依然有部分患者在術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，對(duì)患者的治療和預(yù)后造成極大影響［4］。腦梗死是腦出血患者鉆孔引流術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致患者術(shù)后卒中、癱瘓、失語(yǔ)以及意識(shí)障礙的主要原因，影響患者預(yù)后，若處理不當(dāng)可影響手術(shù)療效，甚至危及患者的生命安全［5］。

阿司匹林是臨床常用的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥之一。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)該藥可抑制血小板聚集，在預(yù)防心腦血管術(shù)后血栓的形成方面有重要作用，已被作為心腦血管疾病常用的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防藥物［6］。臨床上阿司匹林常用于預(yù)防短暫腦缺血發(fā)作、心肌梗死、人工心臟瓣膜和靜脈瘺或其他手術(shù)后血栓的形成，部分心腦血管疾病患者為了預(yù)防腦梗死也在日常生活中有口服阿司匹林的習(xí)慣［7］。但有研究顯示［8］，阿司匹林在抑制血栓素合成的同時(shí)會(huì)對(duì)患者的凝血功能造成影響，大大增加患者腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此阿司匹林帶來(lái)的益處可能被其所致腦出血風(fēng)險(xiǎn)抵消。對(duì)于腦出血患者來(lái)說(shuō)，長(zhǎng)期口服阿司匹林會(huì)導(dǎo)致發(fā)病時(shí)出血更多，病情更危急，預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)可能更大。因此，探究口服阿司匹林與腦出血患者術(shù)后預(yù)后不良的關(guān)系意義重大。目前已有研究對(duì)腦出血患者術(shù)后發(fā)生腦梗死的相關(guān)因素進(jìn)行探討［9］，但對(duì)于口服阿司匹林對(duì)腦出血患者術(shù)后的影響還未見(jiàn)報(bào)道。本研究以179 例有口服阿司匹林史的腦出血患者為研究對(duì)象，分析患者鉆孔引流術(shù)后繼發(fā)性腦梗死的危險(xiǎn)因素，探究口服阿司匹林對(duì)腦出血患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016-09—2019-10 中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇八醫(yī)院急診科收治的179 例有口服阿司匹林史的腦出血患者為研究對(duì)象，其中男89 例，女90 例，年齡（59.27±6.52）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡50～75周歲；（2）所有患者均符合腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）發(fā)病距首次CT檢查時(shí)間≤6 h；（4）服用阿司匹林2～10 a。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不明原因的腦出血患者；（2）有凝血障礙的患者；（3）重要器官?lài)?yán)重衰竭的患者；（4）有重度顱腦損傷的患者；（5）有腦梗死史者；（6）臨床資料不全或不配合研究的患者。本研究已通過(guò)院倫理委員會(huì)審批（編號(hào)：201805003），患者及家屬均已知悉研究相關(guān)情況并簽署知情同意書(shū)。

1.2 臨床資料收集及隨訪(fǎng) 收集患者既往病史、用藥史等基本資料，并進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)、血壓、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、D-二聚體、三酰甘油（triglyceride，TG）、總 膽 固 醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoproten-cholesterol，LDL-C）、胱抑素C（cystatin C，Cys C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoproten-cholesterol，HDL-C）、血糖、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、高敏C 反應(yīng)蛋 白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、載 脂 蛋 白A1（apolipoprotein-A1，APO-A1）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、載脂蛋白B（apolipoprotein-B，APO-B）等指標(biāo)的檢測(cè)。

1.3 手術(shù)方法 根據(jù)患者術(shù)前頭顱CT結(jié)果，確定血腫位置、手術(shù)穿刺點(diǎn)、方向以及深度。對(duì)患者局部麻醉后，將粉碎穿刺針固定在電鉆上，從頭皮穿入后在血腫腔穿出，對(duì)血腫進(jìn)行抽吸，用尿激酶沖洗，后在血腫腔內(nèi)注入3萬(wàn)～5 萬(wàn)U 尿激酶和2～3 mL 生理鹽水，夾閉3 h 之后開(kāi)放引流，每天沖洗2～3 次，血腫全部清除后，拔出穿刺針。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 22.0、R 4.0.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。采用K-S 正態(tài)性分布檢驗(yàn)計(jì)量資料，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)組間比較，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入logistic 多因素回歸分析，選出阿司匹林相關(guān)性腦出血患者術(shù)后繼發(fā)性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，用以構(gòu)建腦梗死風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者一般資料對(duì)比 共納入有阿司匹林服用史的腦出血患者179例，其中腦梗死組52例，非腦梗死組127例。腦梗死組高血壓人數(shù)、口服阿司匹林時(shí)間、收縮壓、舒張壓、術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)、發(fā)病至手術(shù)時(shí)間、血腫大小均高于非腦梗死組，hs-CRP 低于非腦梗死組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data of the two groups

2.2 繼發(fā)性腦梗死的logistic回歸分析 基于LASSO回歸分析的非零系數(shù)，篩選單因素中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，以最小準(zhǔn)則的10 倍交叉驗(yàn)證來(lái)識(shí)別LASSO回歸模型中的最優(yōu)懲罰系數(shù)λ，λ值持續(xù)增大到1 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)誤差時(shí)，λ值為模型最優(yōu)值，篩選出5 個(gè)預(yù)測(cè)因子，分別為高血壓、口服阿司匹林時(shí)間、腦組織位移、血腫大小以及發(fā)病至手術(shù)時(shí)間（圖1）。多因素logistic 回歸分析顯示，口服阿司匹林時(shí)間、血腫大小、腦組織位移、高血壓以及發(fā)病至手術(shù)時(shí)間是阿司匹林相關(guān)性腦出血患者術(shù)后繼發(fā)性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

表2 繼發(fā)性腦梗死的logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of secondary cerebral infarction

2.3 構(gòu)建列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型 將多因素分析中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素用于構(gòu)建阿司匹林相關(guān)腦出血患者術(shù)后繼發(fā)性腦梗死的預(yù)測(cè)模型（圖2）。對(duì)比列線(xiàn)圖后可知，高血壓積分為45.03，口服阿司匹林時(shí)間＞5 a積分為48.21，腦組織位移＞5 cm 積分為51.35 分，血腫大?。? cm積分為45.67，發(fā)病至手術(shù)時(shí)間＞48 h 積分為63.84，5 項(xiàng)總分為254.1，故對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)值為0.76，預(yù)測(cè)術(shù)后出現(xiàn)繼發(fā)性腦梗死的概率為76%。

2.4 模型驗(yàn)證 區(qū)分度測(cè)試結(jié)果顯示，本列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型C-index為0.822（95% CI：0.691～0.878），校準(zhǔn)圖中實(shí)際曲線(xiàn)與理想曲線(xiàn)較為貼合，表明列線(xiàn)圖模型對(duì)阿司匹林相關(guān)腦出血患者術(shù)后繼發(fā)性腦梗死的預(yù)測(cè)情況與實(shí)際情況相符（圖3）。Bootstrap法重復(fù)抽樣內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果，C-index 指數(shù)為0.817（95% CI：0.683～0.862），僅下降0.005（圖2B）；外部驗(yàn)證結(jié)果顯示，C-index指數(shù)為0.809。

圖2 阿司匹林相關(guān)腦出血患者術(shù)后繼發(fā)性腦梗死的列線(xiàn)圖模型Figure 2 The nomogram model of postoperative secondary cerebral infarction in patients with aspirin-related intracerebral hemorrhage

圖3 列線(xiàn)圖模型校準(zhǔn)圖Figure 3 Calibration diagram of nomogram model

2.5 ROC 曲線(xiàn) 繪制列線(xiàn)圖模型預(yù)測(cè)阿司匹林相關(guān)腦出血患者術(shù)后繼發(fā)性腦梗死的ROC 曲線(xiàn)（圖4），計(jì)算曲線(xiàn)下面積（area under curve，AUC）為0.892，95%CI：0.832～0.923。

圖4 列線(xiàn)圖模型的ROC曲線(xiàn)Figure 4 ROC curve of the nomogram model

3 討論

腦出血是指非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血管破裂引起的出血，發(fā)生原因主要與高血脂、糖尿病、高血壓、血管的老化、吸煙等腦血管病變密切相關(guān)［10-11］，在50～70 歲及男性群體中多發(fā)，出血前多無(wú)預(yù)兆，病死率較高［12］。臨床針對(duì)腦出血患者常采用手術(shù)治療的方式，其中開(kāi)顱手術(shù)和鉆孔引流術(shù)是目前最常用的兩種主流手術(shù)方法。傳統(tǒng)的開(kāi)顱手術(shù)可直接清除顱內(nèi)血腫，但該手術(shù)往往需要全身麻醉且手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，因此風(fēng)險(xiǎn)較大，術(shù)后患者容易預(yù)后不良。鉆孔引流術(shù)是一種微創(chuàng)手術(shù)，只需局部麻醉，且同時(shí)具有手術(shù)操作簡(jiǎn)便、時(shí)間較短、風(fēng)險(xiǎn)小等優(yōu)點(diǎn)，因此該方法備受醫(yī)師和患者的信賴(lài)。雖然鉆孔引流術(shù)已經(jīng)相對(duì)降低了風(fēng)險(xiǎn)值，但依然有患者術(shù)后出現(xiàn)各種并發(fā)癥，從而嚴(yán)重影響患者康復(fù)。研究［13-14］表明，鉆孔引流術(shù)治療后約10%的腦出血患者出現(xiàn)腦梗死現(xiàn)象，這是由于腦出血時(shí)出血?jiǎng)用}損傷，導(dǎo)致該血管供血的部位出現(xiàn)梗死。腦出血以后腦組織容易產(chǎn)生水腫，對(duì)周?chē)X組織產(chǎn)生壓迫，引起周?chē)X組織出現(xiàn)梗死；此外，腦出血后腦動(dòng)脈痙攣也可以引起相應(yīng)部位的缺血，繼而引發(fā)腦梗死，使致殘率和病死率大大增加［15］。既往研究［16］顯示，腦出血患者術(shù)后繼發(fā)性腦梗死的機(jī)制復(fù)雜，受多種因素影響，如高血壓、腦組織位移、血腫大小、搶救時(shí)間等，本研究也證實(shí)了這一觀(guān)點(diǎn)。研究［17］表明高血壓史越長(zhǎng)、血壓越高，血管越易發(fā)生病變，發(fā)生腦梗死的概率越大。血腫大小是導(dǎo)致患者高血壓形成的主要原因，因此，血腫越大患者發(fā)生腦梗死的概率也越高［18-20］。通過(guò)腦組織移位可判斷腦疝的形成和嚴(yán)重程度。腦疝主要是由于顱內(nèi)壓不均而導(dǎo)致的一種疾病，在病情發(fā)展的過(guò)程中，供血?jiǎng)用}受到壓迫，可能會(huì)誘發(fā)腦梗死［21-22］；此外，腦組織移位對(duì)患者的靜脈回流造成阻礙，也是引發(fā)腦梗死的不容忽視的影響因素，與本研究結(jié)果一致。

研究［23］表明，阿司匹林可應(yīng)用于缺血性腦血管疾病的防治，能夠抑制血小板中血栓素的合成，從而有效降低腦梗死的形成風(fēng)險(xiǎn)，是臨床上治療腦梗死的常用藥。有研究［24］指出，使用阿司匹林治療可有效改善腦梗死患者的臨床癥狀，減少并發(fā)癥的發(fā)生。由于阿司匹林在心腦血管的預(yù)防上日益體現(xiàn)出重要作用，越來(lái)越多的心腦血管病人有口服阿司匹林的習(xí)慣［25-26］，但是臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用阿司匹林會(huì)抑制血小板環(huán)氧化酶的活性，從而影響患者的凝血功能。一般情況下，患者凝血功能無(wú)法立刻恢復(fù)，往往需要在停藥1周以上才可產(chǎn)生新的血小板。但當(dāng)患者發(fā)生腦出血時(shí)病情危急，需要急診手術(shù)，并無(wú)足夠的等待時(shí)間，因此有阿司匹林服用史的患者在手術(shù)中止血困難，術(shù)后不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)可能更大［27-29］。本研究選擇有阿司匹林服用史的腦出血患者179例，根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生腦梗死進(jìn)行分組對(duì)比患者的一般資料，單因素分析顯示，腦梗死組口服阿司匹林的時(shí)間顯著久于非腦梗死組，提示口服阿司匹林是腦出血患者術(shù)后發(fā)生腦梗死的重要影響因素。多因素分析顯示，在已確定的高血壓、腦組織位移、血腫大小等危險(xiǎn)因素之外，高血壓、口服阿司匹林的時(shí)間也是阿司匹林相關(guān)性腦出血患者術(shù)后繼發(fā)性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由此可知，對(duì)于腦出血患者，阿司匹林服用史對(duì)術(shù)后腦梗死帶來(lái)的益處可能被其所致出血風(fēng)險(xiǎn)抵消［30］，弊大于利。基于logistic 回歸分析結(jié)果，本研究將高血壓、口服阿司匹林時(shí)間、腦組織位移、血腫大小和發(fā)病至手術(shù)時(shí)間等情況構(gòu)建列線(xiàn)圖模型對(duì)患者術(shù)后繼發(fā)性腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示高血壓史、口服阿司匹林時(shí)間越長(zhǎng)、腦組織位移越大、血腫越大、發(fā)病至手術(shù)時(shí)間越久的患者術(shù)后發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)越高，預(yù)測(cè)術(shù)后出現(xiàn)繼發(fā)性腦梗死的概率為64%。采用校準(zhǔn)曲線(xiàn)和ROC 曲線(xiàn)對(duì)模型的預(yù)測(cè)效能進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀(guān)測(cè)值接近，模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度較高，AUC 為0.892，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度為85.93%，表明該模型的預(yù)測(cè)能力較強(qiáng)。

本研究局限性：樣本量較小，限制了因素組合的結(jié)果，且樣本收錄范圍有限。高血壓、口服阿司匹林時(shí)間、腦組織位移、血腫大小以及發(fā)病至手術(shù)時(shí)間是阿司匹林相關(guān)性腦出血患者術(shù)后繼發(fā)性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。依據(jù)獨(dú)立影響因素構(gòu)建的列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型對(duì)患者術(shù)后繼發(fā)性腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)效能較好。臨床上應(yīng)嚴(yán)格阿司匹林用藥指征，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，以改善患者預(yù)后。