從濕邪探討腸癌術(shù)后化療相關(guān)消化道不良反應(yīng)的發(fā)病機制

馬灝川， 劉譯鴻， 朱燕娟， 常雪松， 肖真真， 陳亞棟， 張海波，3

1.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510006；2.廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科，廣東 廣州 510120；3.廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院省部共建中醫(yī)濕證國家重點實驗室、廣東省中醫(yī)證候臨床研究重點實驗室，廣東 廣州 510120

大腸癌是起源于大腸黏膜上皮的惡性腫瘤，包括結(jié)腸癌和直腸癌。在全世界范圍內(nèi)，其發(fā)病率位于消化道腫瘤的首位，死亡率也位居所有腫瘤的第二位[1]?，F(xiàn)臨床常用手術(shù)及放化療為主的綜合治療方案，奧沙利鉑、卡培他濱等為大腸癌術(shù)后常用的化療藥物，但其毒副作用較強，患者使用后常出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉等消化道不良反應(yīng)，不利于化療的進行，影響治療[2-4]。中醫(yī)認為化療藥物屬于“以毒攻毒”之物，其破壞了人體的整體性，擾亂了人體氣血陰陽的平衡，導致機體氣機升降失衡，使脾胃健運失職，氣機阻滯，或內(nèi)生寒濕，或濕熱內(nèi)阻[5]，腸癌術(shù)后化療的患者體內(nèi)普遍存在濕病的病理變化。本文結(jié)合中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學，總結(jié)濕邪在腸癌術(shù)后化療過程中發(fā)生發(fā)展的主要病理機制，以加深對腸癌術(shù)后化療相關(guān)消化道不良反應(yīng)的認識，并以此指導臨床上此類患者的治療，為臨床診治提供參考。

1 中醫(yī)病因病機認識

1.1 腸癌術(shù)后化療期間濕邪發(fā)病的病因

1.1.1 寒濕客于腸道 花寶金[8]認為化療藥物按中醫(yī)理論分析，應(yīng)屬于苦寒敗胃之品，無論口服化療藥，還是靜脈使用的化療藥，都會直接損傷脾胃之氣，使脾運化功能失常，胃受納腐熟功能受損，使中焦氣機逆亂。濕濁之邪停留于胃腑及腸道，患者常表現(xiàn)出食欲減退、口淡、惡心、嘔吐黏涎。脾胃運化失常，水谷濕滯停留腸間，則導致泄瀉。

1.1.2 脾腎虧虛 手術(shù)與化療耗傷人體正氣，根據(jù)《素問》“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”[9]，以及《醫(yī)宗必讀》“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之”的觀點[10]，腸癌術(shù)后化療患者往往正氣虛弱，先天及后天不足。脾腎不足，氣血虧虛、陰陽失調(diào)，臟腑功能減退。脾為后天之本，腎為先天之本，脾氣不足則運化失司，痰濕內(nèi)盛；腎氣不足則溫煦無力，不能溫煦脾陽，脾腎陽虛，則濕濁不化；復感邪毒，與痰濕搏結(jié)，下注腸道，日久不去，氣血凝滯，蘊而化熱，濕毒瘀滯。因而惡心、嘔吐、泄瀉。

1.1.3 情志失調(diào) 腫瘤患者往往情志不暢，肝氣郁結(jié)，肝氣橫逆犯脾，脾受其亂，運化失司，而致泄瀉，肝氣逆亂亦可致胃氣上逆，胃失和降，以上病機變化均可發(fā)生嘔吐?！吨T病源候論》云：“夫陰陽不和，則三焦隔絕，三焦隔絕，則津液不利，故令氣塞不調(diào)理，是以成噎”[11]。

上述諸種因素，每可相兼有之，故在辨證論治時需綜合考慮。

1.2 濕邪為腸癌術(shù)后化療相關(guān)消化道不良反應(yīng)的主要病機

人體的體質(zhì)、飲食、環(huán)境等因素與腸癌的發(fā)病密切相關(guān)，脾虛、氣滯、血瘀、痰結(jié)、熱毒是形成大腸腫瘤的病因病機。腫瘤在體內(nèi)迅速生長，耗傷人體正氣，腸癌患者正氣較之常人更顯不足，經(jīng)過手術(shù)后也加重了對患者氣血津液的損耗，氣血雙虧。大腸癌術(shù)后患者由于正氣耗損，同時并存氣機失調(diào)，氣滯血瘀，此時化療毒邪所干，致脾胃愈加虛弱，納運失司，升降失常，清陽不升，濁氣上逆，則嘔逆頻作；小腸分清泌濁失約，耗傷津液，則大便秘結(jié)；大腸傳導失司，水濕停滯，痰濁內(nèi)生，發(fā)為泄瀉[6，7]。

2 現(xiàn)代醫(yī)學理解

食欲下降、腹瀉和惡心嘔吐是腸癌術(shù)后化療患者最常見的癥狀，大部分患者在化療后的第一周內(nèi)出現(xiàn)消化道反應(yīng)，隨后反應(yīng)慢慢改善，但部分患者反應(yīng)較為嚴重，且長期存在，藥物干預(yù)也很難取得療效，嚴重影響了患者生活質(zhì)量，也影響了化療療效。對于這部分患者，中醫(yī)治療可以起到一定療效，然而目前在結(jié)直腸癌化療后腹瀉、嘔吐的認識上，中西醫(yī)的觀點交集極少。筆者嘗試根據(jù)目前對腹瀉、嘔吐相關(guān)的病理生理學研究，結(jié)合中醫(yī)濕邪的特性及致病特點，總結(jié)濕邪在腸癌術(shù)后化療過程中發(fā)生發(fā)展的主要病理機制，現(xiàn)分述如下。

2.1 刺激胃腸道黏膜，引起黏膜損傷

目前常用的大多數(shù)化療藥物為非特異性藥物，在殺傷腫瘤細胞的同時，也對正常組織及細胞造成傷害。大多數(shù)化療藥物可以直接刺激胃腸道黏膜，引起黏膜損傷，導致腸上皮細胞脫落，出現(xiàn)小腸絨毛變短、排列紊亂甚至絨毛壞死，腸隱窩變淺，黏液層分泌的黏液蛋白減少，細胞間緊密連接松弛，最終增加腸黏膜的通透性，或者可以通過血液循環(huán)作用于腸道嗜鉻細胞，使腸嗜鉻細胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺3(5-hydroxytryp-tamines 3，5-HT3），該受體是人體腸道絮亂的重要受體，可以向嘔吐中樞傳入信號，興奮迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)，導致化療相關(guān)惡心嘔吐(chemotherapyinduced nausea and vomiting，CINV）[12]。此外，化療藥物可以導致胃腸道黏膜層的破壞，使得杯狀細胞和隱窩細胞不成比例增加，誘導黏膜層細胞非典型增生，進而破壞了微絨毛細胞的重吸收功能，最終導致小腸內(nèi)吸收和分泌的功能失去平衡而造成腹瀉[13]。在此過程中，腸道黏膜的水分失調(diào)是關(guān)鍵的病理表現(xiàn)，與中醫(yī)的水濕泛濫認識是一致的，而化療藥物導致黏膜損傷，正如中醫(yī)理論認為的外邪，破壞了人體的內(nèi)環(huán)境，導致氣機失衡，脾胃運化失調(diào)，水濕停滯。

2.2 腸道細菌過度生長

近年來，大量研究探討了化療相關(guān)的腸道菌群失調(diào)、腸道菌群調(diào)節(jié)與化療療效的關(guān)系。正常人體的小腸內(nèi)細菌濃度并不高，回腸的細菌濃度小于108 CFU/ml，而結(jié)腸則相對較高，往往超過了1012 CFU/ml。研究發(fā)現(xiàn)小腸細菌的增加，尤其是厭氧菌增加可導致慢性腹瀉，也有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群還會導致嘔吐[14]?；熕幬锿ㄟ^肝臟及腸肝循環(huán)等代謝方式，對機體原有的腸道菌群平衡穩(wěn)態(tài)具有一定影響，研究發(fā)現(xiàn)5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤都可影響腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成，進而導致不同菌群種類及數(shù)量的失調(diào)，如厭氧菌的過度生長[15，16]。中醫(yī)認為腸癌術(shù)后化療患者的內(nèi)環(huán)境以濕為主，而相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群可能與濕邪有關(guān)，宋佳堉等[17]通過16S rRNA擴增子測序?qū)Ρ日Ｈ伺c濕證患者的腸道菌群發(fā)現(xiàn)兩者的腸道菌群存在明顯差異，濕證患者的腸道菌群群落豐富度明顯減低，泄瀉、嘔吐等濕邪癥狀可能與腸道菌群失調(diào)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)健益脾氣、除濕止瀉功能類中藥可使腸道菌群的多樣性與豐度顯著上升，增加腸道益生菌的數(shù)量[18]。相關(guān)臨床研究中選用祛濕類復方對胃腸道腫瘤化療的患者進行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)祛濕類復方加減能夠逆轉(zhuǎn)胃癌患者化療導致的腸道菌群變化，減輕化療相關(guān)癥狀[19]。

2.3 腸道制動受損

腸癌患者由于腸道腫塊的存在，影響了腸道的正常傳導，腸道的蠕動功能往往較常人活動受限，而且結(jié)腸癌手術(shù)經(jīng)常切除部分回腸，導致回腸制動功能受損，周圍組織、淋巴結(jié)的清掃也嚴重影響了腸道的消化功能，進而進一步加重了腸道的蠕動不足。此外，大部分的腸癌術(shù)后患者還容易發(fā)生“腸麻痹”(Postoperative Ileus，POI），主要表現(xiàn)為腹脹、腹痛、排氣排便延遲，腸鳴音減弱或消失，無胃管留置者甚至出現(xiàn)嘔吐胃內(nèi)容物[20]。有研究顯示，較長的腸道轉(zhuǎn)動時間意味著正常排便，而短直腸殘端與短的腸道轉(zhuǎn)動時間均與腹瀉不良結(jié)果相關(guān)[21]。脾虛濕盛，濕熱內(nèi)阻，濕邪客于腸道，腸道氣機受損，通化不利，與現(xiàn)代醫(yī)學的腸道制動受損機制是一致的，濕滯腸道，可致腹瀉，亦可致便秘。

2.4 膽汁酸增高

膽汁酸是膽汁的重要成分，是膽固醇分解后的代謝產(chǎn)物，與脂肪消化有關(guān)。脂肪完全消化后，大部分結(jié)合膽汁酸在終末回腸重吸收，經(jīng)門脈入肝，未吸收的膽汁酸進入大腸。研究發(fā)現(xiàn)回腸切除30～100 cm可導致膽汁酸吸收不良(Bile acid malabsorption，BAM）和腹瀉，而如果回腸切除長度超過了100 cm，則會導致嚴重BAM和脂肪瀉。膽汁酸可以影響腸道黏膜的穿透性，擾亂結(jié)腸上皮細胞的運輸功能，通過影響結(jié)腸功能導致腹瀉[22]。從病理變化過程來看，與胃腸道黏膜損傷導致的腸道水分失調(diào)類似，都是表現(xiàn)為類似濕邪的特征，可能與濕邪存在聯(lián)系。

3 臨床治療思路

結(jié)腸癌術(shù)后化療的患者常有神疲乏力、食欲減退、腹部脹悶不適的表現(xiàn)，一是患者素體本虛，二是手術(shù)影響了胃腸的生理功能；三是化療藥物帶來的副作用，這三個因素都對患者脾胃功能的恢復有一定的影響。根據(jù)中醫(yī)及現(xiàn)代醫(yī)學對濕邪在腸癌術(shù)后化療過程中發(fā)生發(fā)展的病機的理解，對于此類患者，應(yīng)該中西醫(yī)結(jié)合治療。從西醫(yī)病理機制入手，應(yīng)用相應(yīng)的藥物或非藥物治療。中醫(yī)則以脾虛為根本，而濕為病機之要，故在治療時，以補虛，行滯，利濕，復其升降為總旨。在此指導下，辨證論治，使用湯藥、針灸等中醫(yī)特色治療手段。

具體到臨床實踐中，首先要促進患者胃腸動力恢復，鼓勵患者在腸癌術(shù)后盡量早期下床活動，早期進食，以加快胃腸功能的恢復。適當應(yīng)用西藥治療，如乙酰膽堿酯酶抑制劑、膽堿能受體激動劑及促胃腸動力類藥。中醫(yī)治療上，可以在辨證的基礎(chǔ)上應(yīng)用扶正補虛或扶正祛邪的中藥及復方?！夺t(yī)方集解》提到“氣足脾運，飲食倍進，則余臟受蔭而色澤身強矣”[23]，后天之氣的強盛有助于正氣的恢復，所謂“有病必體虛，有虛首健脾”，對于結(jié)腸癌術(shù)后化療的患者，應(yīng)適當應(yīng)用健脾益氣(如黨參、白術(shù)、山藥），利濕運脾(如茯苓、薏苡仁）等藥物調(diào)理脾胃，利濕祛邪。針刺雙側(cè)“足三里”“三陰交”“太沖”也可改善術(shù)后胃腸蠕動，取大腸俞、天樞、中極、足三里等穴位予埋線治療，也能改善患者的腸道蠕動功能，使患者結(jié)腸傳輸時間明顯縮短[24，25]

其次，在維護修復患者腸道黏膜屏障功能方面，可以補充多種生長因子，促進Lgr5+小腸干細胞的增殖分化，從而促進腸上皮細胞的恢復。中醫(yī)治療上同樣是以益氣健脾中藥及復方為主，如參苓白術(shù)散、四君子湯加減，有助于小腸上皮損傷修復及腸上皮細胞遷移。研究發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯聯(lián)合蒙脫石散等西藥可以有效改善腸道屏障功能；針灸對腸道黏膜屏障有保護作用，但局限于動物研究，缺乏人體試驗的證據(jù)[26-28]。

另外，可以適當應(yīng)用微生物制劑來調(diào)節(jié)腸道菌群，增加有益菌菌群數(shù)量或抑制有害菌數(shù)量。中醫(yī)治療上也常用運脾化濕類方劑來幫助菌群的平衡，如香砂六君子湯、四君子湯、七味白術(shù)散。孫必強等[29]研究發(fā)現(xiàn)七味白術(shù)散及其提取物能糾正腸道菌群失調(diào)小鼠的腹瀉，且小鼠腸道中腸球菌、腸桿菌、乳桿菌和雙歧桿菌4種菌群數(shù)量均有一定幅度增加。研究顯示四君子湯可顯著提高腸道內(nèi)的菌群多樣性，并顯著提高腸道內(nèi)優(yōu)勢菌群的數(shù)量，減少病原菌進而調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡[30]。使用健益脾氣、除濕止瀉功能的中藥，如砂仁、防風、薏苡仁、人參等，也可使腸道菌群的多樣性與豐度顯著上升，增加腸道益生菌的數(shù)量[31，32]。

最后，對患者的膽汁酸進行調(diào)節(jié)，已有文獻報道膽汁酸代謝與腸道菌群互相影響，但相關(guān)機制比較復雜。治療上，曹璐等[33]發(fā)現(xiàn)梔子柏皮湯可能可以調(diào)節(jié)膽汁代謝相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白、調(diào)節(jié)膽汁酸。另外，封欣嬋[34]實驗發(fā)現(xiàn)龍膽苦苷能有效促進膽汁酸、膽紅素等有毒物質(zhì)及時排泌出肝細胞，發(fā)揮保肝作用，減輕膽汁淤積造成的肝損傷。但中醫(yī)藥調(diào)節(jié)膽汁酸的相關(guān)研究尚不完善，因而膽汁酸目前更多的從規(guī)律作息、保護肝功能上進行調(diào)節(jié)[35]。

4 結(jié)語

濕邪在腸癌術(shù)后化療患者中普遍存在，與多種化療相關(guān)不良反應(yīng)密切相關(guān)，針對此類患者，多從濕論治。在化療間期辨證論治，適當應(yīng)用益氣健脾祛濕的中藥、復方或中成藥進行調(diào)理，既不影響化療方案的實施，同時可以減輕化療相關(guān)不良反應(yīng)，提高化療期間患者的生活質(zhì)量，進而有利于提高患者的依從性，使化療按期規(guī)范進行，提高治療有效率，真正起到增效減毒的作用。

但目前在結(jié)直腸癌化療后腹瀉、嘔吐的認識上，對濕邪在此過程中的發(fā)生發(fā)展機制研究較缺乏，未來需開展這方面的相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究。如何通過研究濕邪在此類患者發(fā)生發(fā)展機制來指導臨床實踐，更有針對性的處方用藥，與西醫(yī)治療手段更好的結(jié)合，值得我們在后續(xù)研究中進一步探索。