中醫(yī)藥治療化療相關(guān)性便秘臨床療效的Meta分析

聶煒玨， 王思霖， 朱麗

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210023

止痛藥、止吐藥和化療藥都可引起化療相關(guān)性便秘(Chemotherapy-induced constipation，CIC），16%化療患者可發(fā)生CIC，其臨床表現(xiàn)主要是便秘(小于3次/周），可能伴有腹痛、惡心、嘔吐、食欲不振、乏力等[1，2]。引起便秘的化療相關(guān)藥物有：長春花堿、鉑類、阿片類藥物、5-羥色胺3拮抗劑、抗吐藥、鐵和抗抑郁藥等。研究發(fā)現(xiàn)，約1/3患者在使用長春堿類藥物后6～8周出現(xiàn)自主神經(jīng)損傷的癥狀，由于個體差異，其主要不良反應(yīng)包括腹脹、腹痛、便秘、體位性低血壓、尿潴留等[3]?；熞鸬奈改c功能障礙在癌癥患者中尤其普遍，特別是結(jié)直腸癌患者，他們?nèi)菀装l(fā)生化療相關(guān)性腹瀉/便秘。用于治療大腸癌患者最常見的化療藥物是奧沙利鉑、奈達(dá)鉑、5-氟尿嘧啶和伊立替康，它們常單獨(dú)或聯(lián)合使用。其中奈達(dá)鉑誘導(dǎo)便秘的發(fā)生率最高達(dá)37.50%[4]。CIC目前尚無特異性治療，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)治療指南指出預(yù)防和患者教育是治療重點(diǎn)[5]。

因此，越來越多的CIC患者為了緩解繼發(fā)癥狀以及提高生活質(zhì)量進(jìn)而轉(zhuǎn)向了替代療法，尤其是中醫(yī)學(xué)中的中藥和針灸。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在改善CIC癥狀上具有明顯的療效[6]，但是目前尚無具體的數(shù)據(jù)評估單純或聯(lián)合使用中醫(yī)藥治療CIC的效果。本研究通過整合單項(xiàng)研究的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為中醫(yī)藥治療CIC臨床實(shí)踐和藥物研發(fā)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

從以下數(shù)據(jù)庫中系統(tǒng)檢索了隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomizedcontrolledtrial，RCT）：Cochrane對照試驗(yàn)中央注冊系統(tǒng)(CENTRAL）、PubMed、EMBASE、Medline、中國知網(wǎng)(CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc）、維普(VIP）和萬方數(shù)據(jù)庫等，檢索時(shí)間從建庫截止到2021年2月，本研究的檢索策略如下：中文主題詞搜索條件為(“化療相關(guān)性便秘”O(jiān)R“CIC”O(jiān)R“便秘”）AND(“傳統(tǒng)中藥”O(jiān)R“中草藥”O(jiān)R“草藥”O(jiān)R“中藥”O(jiān)R“補(bǔ)充和替代藥物”）；英文主題詞檢索條件為(“Chemotherapy induced constipation”，OR“CIC”or“constipation”） AND(“traditional Chinese medicine”，“Chinese herbal medicine”，“herbal medicine”，“Chinese medicine” OR“complementary and alternative medicine”）。截止到檢索日期，我們還將搜索臨床試驗(yàn)注冊，碩博論文，非正式出版物和灰色文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型

隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT），發(fā)表語種限中、英文，無論是否采用盲法都將有資格被納入分析，而交叉研究將被排除。

1.2.2 研究對象

根據(jù)國家癌癥研究所的《不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(5.0版）》(NCI-CTCAE5.0）標(biāo)準(zhǔn)[7]診斷為化療相關(guān)性便秘的患者將被包括在分析中，為了確保包括所有相關(guān)研究，未對患者年齡、性別、國籍、種族進(jìn)行任何限制。

1.2.3 干預(yù)方式

試驗(yàn)組用中醫(yī)藥(口服中藥湯劑或中成藥）或中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)治療CIC。對照組將接受常規(guī)西藥或西藥加安慰劑化療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)

本次研究的主要結(jié)果是總有效率和癥狀積分。次要結(jié)果為治療安全性。通過中醫(yī)藥或中西醫(yī)聯(lián)合治療CIC患者的不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重性來衡量安全性。根據(jù)國家癌癥研究所的《不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(5.0版）》(NCI-CT CAE5.0），便秘可分為1級至5級[7]。1級：與治療前相比，便秘偶爾或間歇性發(fā)作，偶爾應(yīng)用糞便軟化劑、瀉藥或灌腸療法；2級：與治療前相比，便秘持續(xù)存在，需要經(jīng)常使用瀉藥或者灌腸；3級：與治療前相比，便秘嚴(yán)重影響到日常生活，需手工疏通的頑固性便秘；4級：危及生命(如腸梗阻、巨結(jié)腸）；5級：死亡。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表論文；②研究者患有嚴(yán)重腸病，在研究期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的研究；③數(shù)據(jù)不完整；④研究結(jié)論與原始數(shù)據(jù)相矛盾的研究。

1.4 數(shù)據(jù)收集與分析

1.4.1 研究的選擇

根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)由審閱者根據(jù)其標(biāo)題、摘要、關(guān)鍵詞對所有相關(guān)臨床研究進(jìn)行初步篩選。若有些研究不能根據(jù)標(biāo)題和摘要被明確，則繼續(xù)閱讀全文進(jìn)一步評估。

1.4.2 數(shù)據(jù)提取和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

由2名審閱者提取和評估數(shù)據(jù)，若出現(xiàn)分歧則通過與第三名審閱者討論來解決。提取的研究數(shù)據(jù)包括第一作者、出版年份、國家、試驗(yàn)組和對照組的人數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)果數(shù)據(jù)、療程和不良反應(yīng)。此外，文獻(xiàn)質(zhì)量是由兩位作者根據(jù)《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評價(jià)手冊》的偏倚評價(jià)工具獨(dú)立評估的[8]，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生，分配隱藏、盲法實(shí)施、不完整數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)告、其他偏倚6個方面。每一個條目的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為3種：低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、未知偏倚風(fēng)險(xiǎn)，高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用Review Manager 5.3軟件分析。相對危險(xiǎn)度(relative risk，RR）和95%的置信區(qū)間(confidence interval，CI）來評估臨床有效率。潛在的異質(zhì)性通過卡方檢驗(yàn)進(jìn)行評估[9]。若異質(zhì)性較高(I2＞50%，P＜0.05），將應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并數(shù)據(jù)。若異質(zhì)性較低(P≥0.05，I2≤50%），將采用固定效應(yīng)模型[10]。此外，通過應(yīng)用漏斗圖[11]評估了潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)選擇

從數(shù)據(jù)庫中共檢索到147篇文獻(xiàn)，其中有44篇重復(fù)文獻(xiàn)。通過閱讀標(biāo)題和摘要后，剔除80篇文獻(xiàn)，由于它們不符合納入標(biāo)準(zhǔn)(其中2篇meta分析，10篇個案研究，7篇是綜述，6篇是回顧性研究，還有32篇是治療組包含了針灸，還有23篇的研究對象不是化療相關(guān)性便秘患者）。最后，通過閱讀剩下文獻(xiàn)的全文，剔除了8篇文獻(xiàn)，其中有3篇不是隨機(jī)對照研究；有2篇研究對象人數(shù)不一致，有3篇研究數(shù)據(jù)不完整(未提供評分標(biāo)準(zhǔn)和癥狀評分）。最終納入15篇文獻(xiàn)，圖1描述了篩選文獻(xiàn)的過程。

圖1 文獻(xiàn)篩選的流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 基本特征

可以觀察到，總共納入了15項(xiàng)RCT，涉及1 106例患者，其中治療組577例，對照組529例。所有的研究均在國內(nèi)進(jìn)行，結(jié)果發(fā)表于中文期刊，并且所有參與研究的試驗(yàn)組和對照組患者均是隨機(jī)分組。所有研究均未提到特定的盲法或分配隱藏，見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

2.3 納入研究質(zhì)量評估

所有文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分組法，其中3篇文獻(xiàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法，1篇文獻(xiàn)采用前瞻性隨機(jī)分組法，1篇文獻(xiàn)采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組法。所有文獻(xiàn)均未提及有病例退出或失訪，所有文獻(xiàn)均未提及實(shí)施了分配隱藏、參與者和受試者雙盲。如圖2所示。

圖2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)Figure 2 Quality evaluation of the included studies

2.4 臨床總有效率

所有的RCT均報(bào)告了臨床總有效率[12-26]，7篇文獻(xiàn)報(bào)告了癥狀積分。結(jié)果表明，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)之間的一致性尚可(Chi2=22.90，P=0.06，I2=39%），故采用固定效應(yīng)模型。與單用西藥化療的對照組比較，中藥維持治療改善CIC的有效率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.26，95%CI(1.18，1.35），P＜0.000 01]，提示中醫(yī)藥或者中西醫(yī)結(jié)合治療改善CIC的有效率效是西藥化療的1.26倍(見圖3）。

圖3 臨床總有效率的森林圖Figure 3 Forest chart of clinical total effective rate

2.5 臨床癥狀積分

納入的 7 項(xiàng)研究進(jìn)行癥狀積分比較[14，18，20，23，25，26]。研究結(jié)果表明，與對照組相比，中藥或者中西結(jié)合可以改善患者臨床癥狀，[MD=-1.08，95%CI(-1.28，-0.88），P＜0.000 01](見圖4）。

圖4 癥狀積分的森林圖Figure 4 Forest chart of symptom scores

2.6 安全性評價(jià)

在15項(xiàng)研究中，有2項(xiàng)研究提及了不良反應(yīng)，王曉珊等[20]在試驗(yàn)組用藥期間發(fā)現(xiàn)一例輕度腹瀉，經(jīng)停藥后好轉(zhuǎn)；桂林等[16]在研究期間，中藥治療組有1例開始服藥后出現(xiàn)大便次數(shù)增多(1級），每日2～3次，布里斯托大便分類法(Bristol Stool Scale）大便性狀6型，繼續(xù)服藥后緩解；西藥對照組有2例服藥后出現(xiàn)輕度腹脹并不時(shí)惡心嘔吐，繼續(xù)服藥后緩解。其他研究報(bào)告均未出現(xiàn)明顯的不良事件，這表明中醫(yī)藥治療化療性便秘有一定的安全性。

2.7 發(fā)表偏倚分析

以倒漏斗圖作為評價(jià)發(fā)表偏倚的標(biāo)準(zhǔn)。從結(jié)果中可以看出，倒漏斗圖基本上左右對稱，這表明納入研究的發(fā)表偏倚的可能性很小(圖5）。

圖5 發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 5 Inverted funnel plot of publication bias

3 討論

化療引起的CIC是最常見的化療相關(guān)性胃腸道反應(yīng)之一，可能會導(dǎo)致了病情治療延誤、化療用藥劑量減少，嚴(yán)重者甚至需要停止抗癌治療，影響疾病的治療及預(yù)后。目前CIC的治療手段是有限的，并伴隨著大量的繼發(fā)癥狀。然而，近年來發(fā)現(xiàn)中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療CIC療效顯著，能改善癌癥患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量至關(guān)重要。

化療相關(guān)性胃腸道副作用是癌癥治療中經(jīng)常被忽視的一個臨床問題，也是導(dǎo)致化療藥物劑量減少、延遲和暫停用藥的主要原因之一。CIC的發(fā)病機(jī)制仍不清楚，被認(rèn)為可能是一系列交叉機(jī)制綜合作用的結(jié)果，包括炎癥、分泌功能障礙、胃腸動力障礙和胃腸神經(jīng)支配的改變[1]。目前治療CIC的主要目的是減輕癥狀的嚴(yán)重程度，但往往會導(dǎo)致已存在的慢性胃腸道癥狀惡化，或者引發(fā)其他副作用，包括呼吸抑制、心跳不均勻、癲癇發(fā)作和神經(jīng)毒性等。由于缺乏有關(guān)CIC的文獻(xiàn)，很難準(zhǔn)確估計(jì)所有接受化療的癌癥患者的發(fā)病率和嚴(yán)重程度，但特定的化療藥物，如沙利度胺、順鉑和長春新堿(長春新堿、長春花堿、長春瑞濱）可在高達(dá)80～90%的患者中誘發(fā)CIC。由于CIC的發(fā)病機(jī)制尚未明確，現(xiàn)階段西醫(yī)對此病的臨床研究很少，其中新興的治療方法，主要是針對腸道神經(jīng)系統(tǒng)的治療。中醫(yī)藥被廣泛應(yīng)用于臨床，且治療CIC的療效日益顯著。本研究評估了中醫(yī)藥對CIC的療效和安全性。來自15項(xiàng)涉及1 106例患者試驗(yàn)的研究結(jié)果表明，中醫(yī)藥療法顯著改善了CIC。由于包括舌象和脈象在內(nèi)的癥狀和體征是中醫(yī)診斷和治療的基礎(chǔ)，因此，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注中醫(yī)證候而不是疾病。在治療便秘時(shí)，古代已經(jīng)形成并積累了大量的經(jīng)典中草藥配方。所有這些配方均具有廣泛的藥理功能，包括抗炎，抗病毒，潤腸通便，扶正固本等作用。但是，還需要對經(jīng)典中草藥配方的臨床證據(jù)和分子機(jī)理進(jìn)行探討。

化療相關(guān)性便秘其發(fā)病機(jī)制可能與有害細(xì)菌的黏附和生長、黏膜屏障功能的損壞、氯離子通道表達(dá)的減少、水通道蛋白的減少、相關(guān)基因的抑制等有關(guān)[27]。研究表明，中醫(yī)藥能夠減輕便秘的嚴(yán)重程度，緩解腹部不適和減輕腸道毒性。因此，中醫(yī)藥在防治化療相關(guān)性便秘上發(fā)揮著重要的作用。隨著科技的發(fā)展，中藥活性成分的高通量篩選技術(shù)日益成熟，中藥藥理的分子機(jī)制得以闡釋，中藥的現(xiàn)代化研究將中醫(yī)藥與循證醫(yī)學(xué)緊密結(jié)合。然而，由于各種研究設(shè)計(jì)、樣本來源和樣本數(shù)量的限制，使用中醫(yī)藥治療CIC的結(jié)果是不一致的，難以得出令人信服的結(jié)論。

本研究仍有一些該薈萃分析的不足之處，所納入的研究都是在中國進(jìn)行并且發(fā)表在中文期刊上。納入的15項(xiàng)研究中只有5項(xiàng)提到了隨機(jī)方法[15，17，20，23，26]，所有的研究均沒有提及分配隱藏及雙盲試驗(yàn)。此外，沒有多中心試驗(yàn)及納入的研究中樣本量較小。只有2篇研究提及了不良反應(yīng)[16，20]，這很容易導(dǎo)致Meta分析的結(jié)果不可靠。納入的15篇研究的治療療程較短，大多數(shù)是3～5周，甚至有1～2周的，所有文獻(xiàn)均未涉及到后續(xù)的隨訪。從本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療便秘具有良好的治療效果和安全性，在實(shí)際應(yīng)用中可作為一種治療CIC的方法。由于本文的一些局限性，今后還需進(jìn)一步納入更多的嚴(yán)格設(shè)計(jì)、多中心和大規(guī)模臨床RCTs，為臨床上治療CIC提供更多的可靠依據(jù)。