中醫(yī)辨治結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

吳樂霞， 張華堂， 方燦途， 孟金成， 伍家鳴

廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山市中醫(yī)院腫瘤科，廣東 中山 528400

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，IARC）公布的2020年全球腫瘤流行病統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全球結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC）死亡病例93.52萬，新發(fā)病例193.16萬，死亡率居第二位，發(fā)病率居所有惡性腫瘤第三位。預(yù)估2020年我國新發(fā)CRC大幅上升，占比為12.2%，位列癌癥發(fā)病譜第二位[1]。CRC是威脅我國居民生命健康的主要癌癥之一，造成了嚴(yán)重的社會負(fù)擔(dān)[2]。CRC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最主要的靶器官是肝臟，約50%的結(jié)直腸癌患者會在疾病發(fā)展過程中出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移[3]。結(jié)直腸癌治療亟需關(guān)注的重點和難點之一為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(Colorectal cancer liver metastasis CRLM）[4]，其治療手段包括外科切除、化療、放射、免疫、靶向、微創(chuàng)治療等方式。中醫(yī)在治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移方面起到重要作用，本文就近年來中醫(yī)辨治結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的中醫(yī)認(rèn)識

中醫(yī)古籍中未見對“結(jié)直腸癌”和“肝轉(zhuǎn)移”病名記載，但中醫(yī)理論認(rèn)為結(jié)直腸癌屬于“腸蕈”“鎖肛痔”“臟毒”“癥瘕”“積聚”等范疇，也有以“便血”“腸結(jié)”“腹痛”等記載結(jié)直腸癌的具體臨床癥狀。而對于腫瘤從局部到遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移，《內(nèi)經(jīng)》中早有所論述：《靈樞·水脹》曰：“腸覃何如？岐伯曰：寒氣客于腸外，……癖而內(nèi)著，惡氣乃起，瘜肉內(nèi)生，……按之則堅，推之則移……”《靈樞·百病始生》篇曰：“是故虛邪之中人也……留而不去，傳舍于胃腸之外，……息而成積……或著于胃腸之募原?！倍砥诮Y(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移癥狀主要在肝，表現(xiàn)為“黃疸”“鼓脹”等。

唐代王冰曰：“肝藏血，心行之，人動則血運于諸經(jīng)，人靜則血歸于肝藏。何者？肝主血海故也?！敝鲝埜尾匮?，肝血不能運行、疏于全身經(jīng)絡(luò)，久郁不解，肝血行必緩，血行緩則有利于癌毒留駐，漸成脅肋癥積證。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從解剖學(xué)角度結(jié)直腸血液回流解釋了肝臟是結(jié)直腸癌主要轉(zhuǎn)移部位[5]。根據(jù)中醫(yī)理論，我們可以從肝與大腸相通來理解?！夺t(yī)學(xué)入門·臟腑相通篇》云：“肝與大腸相通......此合一之妙也?！边@是肝與大腸相通的最早論述。陳英杰等[6]綜合中醫(yī)學(xué)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論，認(rèn)為“肝寄腑于大腸”。白傲雪[7]根據(jù)“肝與大腸相通”理論提出，肝屬木，主疏泄，調(diào)暢氣機，大腸兼有金和土的雙重屬性，土性助肝氣疏泄，金性使魄門開啟，大腸代膽腑以泄?jié)?。臟腑氣化相通中肝與大腸的認(rèn)識與經(jīng)絡(luò)六經(jīng)開闔理論也相一致[8]。肝與大腸相通，肝主升，大腸主降，肝主一身之氣機，大腸主傳化糟粕、為傳化之腑，以通為順，肝氣機舒暢則大腸傳化得宜。膽腑原與肝臟相表里，但因膽雖中空但儲滿膽汁，不與食物直接接觸，無法為肝泄?jié)?，又因大腸臨近魄門而肝遂借道于大腸而泄?jié)釟獬善洹皞骰盵9]，肝與大腸在功能、生理上息息相關(guān)，大腸的傳導(dǎo)順暢依賴于肝之疏泄，肝的疏泄條達(dá)與大腸之傳化密切相關(guān)。肝與大腸相通，在病理方面也是相互影響，大腸失和瘀毒結(jié)聚發(fā)生癌瘤，大腸失暢、無法行傳化糟粕功能，濁氣上攻于肝，而發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。

2 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的病機探析

關(guān)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的病機，南宋楊士瀛在《仁齋直指附遺方論·發(fā)癌論方》有類似的論述：“癌者上高下深，巖穴之狀，顆顆累垂……毒根深藏，穿孔透里”，認(rèn)為腫瘤的發(fā)生與毒邪深聚相關(guān)，癌病為患，必挾毒傷人。國醫(yī)大師周仲瑛提出了癌毒病機理論，認(rèn)為癌毒是惡性腫瘤形成的至關(guān)重要的原因[10]，虛、痰、瘀、毒等諸病理因素常與癌邪互結(jié)，構(gòu)成腫瘤的復(fù)合病機[11]。另外轉(zhuǎn)移屬于中醫(yī)“傳舍”范疇，癌毒膠結(jié)體內(nèi)，損傷正氣，正氣漸虛，氣虛血推動無力而進(jìn)一步導(dǎo)致氣滯血瘀、痰濕凝聚，故血瘀、痰凝與癌瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。張麗霞[12]據(jù)此進(jìn)一步提出了脾腎虧虛，濕熱瘀毒互結(jié)是結(jié)直腸癌的病理基礎(chǔ)，而癌毒“傳舍”與痰毒流注是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的基本途徑。《雜病源流犀燭》云：“痰之為物，流動不測，故其為害，上致巔頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內(nèi)外皆到，五臟六腑俱有”?！夺t(yī)宗金鑒》曰：“癌為氣病，癥為血瘤，病皆起于氣，氣聚而后血凝?！笨梢娭蹦c癌肝轉(zhuǎn)移的病位主要在腸腑及肝，虛實夾雜之“痰、虛、瘀、毒”為主要病機，與肝、脾、腎密切相關(guān)。

3 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的辨證分型

中醫(yī)藥治療以辨證論治為核心，根據(jù)各種證候進(jìn)行分型，以選擇不同的治療方案。但目前針對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的中醫(yī)辨證分型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，僅從結(jié)直腸癌的中醫(yī)證型與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)性中有所研究。唐寒英[14]認(rèn)為右半結(jié)腸更易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，左右半結(jié)腸癌中醫(yī)證型與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均存在顯著性差異，左半結(jié)腸癌出現(xiàn)轉(zhuǎn)移證型以脾腎陽虛證為多；右半結(jié)腸癌出現(xiàn)轉(zhuǎn)移以氣血兩虛證為主。王穎飛[15]對Ⅳ期結(jié)直腸癌患者轉(zhuǎn)移部位和中醫(yī)證型之間的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)脾虛氣滯證的患者更容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。而張蕾[16]認(rèn)為大腸癌術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移與中醫(yī)辨證分型具有較強的相關(guān)性，不同中醫(yī)辨證分型的結(jié)直腸癌患者肝轉(zhuǎn)移的發(fā)病率有差異性，瘀毒內(nèi)阻、濕熱蘊結(jié)型的發(fā)病率較高。朱慧娟[17]在腸癌肝轉(zhuǎn)移的多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的中醫(yī)證型為脾腎兩虛證，其次為肝脾不和證?？聭?yīng)水[18]從結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移與中醫(yī)證型的關(guān)系研究中，認(rèn)為大腸濕熱證、濕毒蘊結(jié)證與結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移相關(guān)性大，其次為脾腎虧虛證和肝腎陰虛證。林麗珠[19]認(rèn)為大腸癌肝轉(zhuǎn)移是癌毒與瘀血在肝臟膠結(jié)成積聚，故臨床上大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者也多為瘀毒內(nèi)結(jié)證候。由此可見，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的中醫(yī)辨證分型以濕熱蘊結(jié)、脾腎虧虛、瘀毒內(nèi)阻、肝腎兩虛、氣血兩虛為主，其中以濕熱蘊結(jié)、脾腎虧虛為多，治療上當(dāng)以補虛瀉實，補瀉兼施，脾腎同治為法。

4 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的中醫(yī)治療

中醫(yī)藥在腫瘤治療中有獨特的優(yōu)勢，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中通過多成分、多靶點、多途徑的協(xié)調(diào)作用來改善臨床癥狀、增強患者免疫力和提高其生活質(zhì)量、減輕放化療不良反應(yīng)、延長生存期[20]。約25%的結(jié)直腸癌患者在確診時即同時伴有肝轉(zhuǎn)移[21]，“帶瘤生存”的理念有著重要意義。國醫(yī)大師周岱翰認(rèn)為在治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的過程中應(yīng)以運用四診八綱為主要手段，綜合臨床證候表現(xiàn)，強調(diào)個體化施治，以改善臨床癥狀、延長患者生存期為主要目標(biāo)[22，23]。

4.1 中醫(yī)藥預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生

中醫(yī)藥能通過對腫瘤微環(huán)境的干預(yù)、改善結(jié)直腸癌患者肝臟缺氧狀態(tài)及改善肝纖維化環(huán)境來抑制結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。由于腫瘤微環(huán)境缺血缺氧，新生微血管的產(chǎn)生，導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)移并得以存活。李偉良[24]采用體外實驗，通過健脾化痰方復(fù)方作用于實驗裸鼠大腸癌肝轉(zhuǎn)移模型來改善腫瘤微環(huán)境從而探討其抗肝轉(zhuǎn)移的作用機制。陳純輝[25]利用脾注射過表達(dá)綠色熒光蛋白的MC38-EGFP細(xì)胞建立C57BL/6J小鼠結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移模型，觀察發(fā)現(xiàn)大黃?蟲丸能抑制CCL2介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞M2極化，改善肝纖維化微環(huán)境，抑制結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。中藥提取物對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移具有獨特治療作用。黃芩苷作為中藥黃芩的主要有效成分之一，能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[26]；通過抑制p38MAPK和β-catenin信號通路實現(xiàn)抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變和腫瘤轉(zhuǎn)移的作用[27，28]。黃芩苷可通過下調(diào)結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移細(xì)胞中miR-217的表達(dá)來上調(diào)DKK1的表達(dá)，從而起到抗癌作用[29]?；惫麎A是一種提取自山豆根、苦參等的四環(huán)噻嗪啶類生物堿[30]。張曉微等[31]通過構(gòu)建結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的裸鼠模型來研究奧沙利鉑與槐果堿聯(lián)合治療抗腸癌肝轉(zhuǎn)移的效果。槐果堿可下調(diào)MEK/ERK/VEGF通路而抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[32-34]。

4.2 中醫(yī)藥改善結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床癥狀及提高其療效、緩解不良反應(yīng)

中醫(yī)藥在改善結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床癥狀及改善肝功能、提高療效、緩解化療后不良反應(yīng)中發(fā)揮著特有的優(yōu)勢，2020年結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診療指南中也提出中醫(yī)藥在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療中的作用。金妙妙等[35]認(rèn)為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移本質(zhì)上是本虛標(biāo)實證，其主要原因是脾腎虧虛，健脾補腎方(藥物組成：黃芪30 g、白術(shù)15 g、熟地黃15 g、補骨脂10 g、蛇六谷15 g，神曲20 g、甘草6 g等）能通過降低BALBc鼠大腸癌肝轉(zhuǎn)移血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)而提高臨床效果。中醫(yī)藥能提高患者整體免疫力，扶正祛邪，更好地對抗腫瘤。劉輝等[36]探討疏肝健脾方(藥物組成：黨參30 g、炒白術(shù)15 g、茯苓15 g、甘草6 g、半夏10 g、陳皮6 g、柴胡6 g、白芍15 g、枳實10 g、莪術(shù)15 g、薏苡仁15 g、白花蛇舌草15 g）聯(lián)合FOLFOX方案治療52例晚期大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床療效及安全性中，提出疏肝健脾方可有效降低患者癌胚抗原水平、通過改善肝功能、提高機體免疫、進(jìn)一步提高療效。蔡艷陽等[37]搜集扶正祛邪相關(guān)的中藥組方治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床隨機對照試驗，利用Meta分析結(jié)果顯示扶正祛邪中藥治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者能提高其近期臨床療效，改善卡氏評分和生活質(zhì)量，降低腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199，且能改善肝功能指標(biāo)ALT和AST。肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE）對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療效果有一定療效，常應(yīng)用于新輔助治療及轉(zhuǎn)化治療[38，39]。張曉微等[40]探討康艾注射液對42例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行TACE后肝功能的影響，發(fā)現(xiàn)其能保護(hù)患者肝功能并提高整體療效，可作為輔助用藥來預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移行TACE后肝損害。王利民[41]以補中調(diào)肝湯(藥物組成：生黃芪60 g，黨參15 g，炒白術(shù)15 g，升麻6 g，柴胡10 g，當(dāng)歸10 g，陳皮10 g，白芍15 g，浙貝母30 g，石見穿60 g，蜈蚣6 g，山慈菇30 g，夏枯草30 g，甘草6 g）聯(lián)合化療與單獨化療治療肝脾兩虛、痰瘀毒結(jié)型結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床觀察中，治療組骨髓抑制及消化道反應(yīng)發(fā)生率較低，提示中藥在緩解惡心嘔吐癥狀方面存在極大優(yōu)勢。

4.3 中醫(yī)藥延長結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存期

中醫(yī)藥能在較大樣本量的對照研究中顯示出生存獲益。多中心研究證實，槐耳顆粒可有效降低肝細(xì)胞癌根治術(shù)后的患者復(fù)發(fā)率，使用槐耳顆粒治療組的無復(fù)發(fā)生存時間為75.5周，而對照組68.5周，聯(lián)合槐耳顆粒可延長無復(fù)發(fā)生存時間[42]。據(jù)此，黃亮等[43]進(jìn)一步通過術(shù)后輔助化療聯(lián)合槐耳顆粒對比兩組腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，發(fā)現(xiàn)治療組與對照組術(shù)后3年生存率分別為83.5%與60.7%，5年生存率分別為65.3%與48.2%(P=0.015），標(biāo)明槐耳顆粒聯(lián)合化療可提高患者遠(yuǎn)期生存時間。現(xiàn)代研究顯示結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移行肝轉(zhuǎn)移灶根治性切除術(shù)后5年存活率達(dá)到45.2%，中位生存期為46個月[44]。陶麗等[45]收集111例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移根治性切除患者的臨床資料，采用雙向性隊列研究方法，觀察中醫(yī)藥辨證治療對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移根治性切除患者無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS）和總生存期(overall survival，OS）的影響，結(jié)果顯示西醫(yī)組中位OS為47.5個月，中西醫(yī)結(jié)合組中位OS為54.2個月，中西醫(yī)結(jié)合治療在延長結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移根治性切除術(shù)后PFS和OS方面均顯示出一定的優(yōu)勢。

5 結(jié)語

合適的中醫(yī)藥切入點及中西醫(yī)結(jié)合式多學(xué)科診療構(gòu)建能為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者提供科學(xué)合理的個體化診療方案，使患者盡可能獲得優(yōu)質(zhì)、高效的治療措施，進(jìn)而有效控制病情進(jìn)展。然而，目前CRLM尚無統(tǒng)一的中醫(yī)分型標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)藥治療CRLM的客觀機制亦有待進(jìn)一步明確。為更加充分地發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢，應(yīng)加強基礎(chǔ)研究，并積極開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床試驗。