他汀類藥物在心血管疾病及感染性疾病中的多效性作用

胡雪羚，張肖楠，廉姜芳，周建慶

他汀類藥物是治療高膽固醇血癥最重要的一類藥物，能顯著降低心血管疾病的發(fā)病率和病死率。其通過(guò)抑制甲羥戊酸途徑中的限速酶，減少肝臟中膽固醇的生物合成。目前，他汀類藥物被發(fā)現(xiàn)具有一些與調(diào)脂無(wú)關(guān)的作用，包括改善血管內(nèi)皮功能、增強(qiáng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性、降低氧化應(yīng)激和炎癥、抑制血栓形成反應(yīng)等，這使他汀類藥物被廣泛應(yīng)用于各種疾病治療。本文主要探究他汀類藥物在心血管疾病及感染性疾病中的應(yīng)用。

1 他汀類藥物的生物學(xué)

羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制劑被稱為他汀類藥物。HMG-CoA還原酶是膽固醇合成的關(guān)鍵限速酶，催化HMG-CoA轉(zhuǎn)化為膽固醇合成的前體-甲羥戊酸。他汀類藥物通過(guò)可逆性地競(jìng)爭(zhēng)抑制HMG-CoA還原酶來(lái)阻斷膽固醇及其下游分子的生物合成。

1976年Endo等[1]從青霉菌中分離得到了美伐他汀。它是HMG-CoA還原酶最早的天然抑制劑之一，但它有嚴(yán)重的肝毒性，臨床試驗(yàn)未能繼續(xù)下去。1979年，霍夫曼從土曲霉中分離出了一種真菌代謝物，稱之為洛伐他汀[2]。它可以更有效地抑制HMG-CoA還原酶的活性，且動(dòng)物試驗(yàn)未顯示明顯的肝毒性；因此它是此類降膽固醇藥物中第一個(gè)被批準(zhǔn)用于人類臨床的藥物。隨后幾種新的他汀類藥物被證明具有明顯的臨床療效。辛伐他汀有更強(qiáng)的親脂性，可以較好地阻止膽固醇的合成。匹伐他汀有一個(gè)開(kāi)放的環(huán)狀分子，只在肝臟中有很強(qiáng)的生物活性，能夠顯著改善內(nèi)皮功能[3]。氟伐他汀具有良好的水溶性。阿托伐他汀除了降膽固醇的作用外，還能對(duì)血管產(chǎn)生有益的作用。瑞舒伐他汀有較強(qiáng)的調(diào)脂作用，由細(xì)胞色素2C9進(jìn)行代謝，并以原型從肝膽代謝排出[4]。

2 他汀類物與心血管疾病

目前心血管疾病仍是全世界人類死亡的主要原因之一。其中，脂質(zhì)代謝和炎癥過(guò)程間存在著復(fù)雜的相互作用，而冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展與之有著密不可分的關(guān)系。他汀類藥物可以減少膽固醇的生物合成，降低血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和三酰甘油的含量。大量臨床試驗(yàn)表明，他汀類藥物可以發(fā)揮不依賴LDL-C的作用，也被人們稱為他汀類藥物的多效性[5]。

2.1 他汀類藥物的細(xì)胞效應(yīng)

2.1.1 他汀類藥物和內(nèi)皮細(xì)胞高膽固醇血癥可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)皮功能障礙，使內(nèi)皮源性一氧化氮（NO）的生物利用度降低。內(nèi)皮中的NO在血管舒張、血小板聚集、血管平滑肌增殖和內(nèi)皮-白細(xì)胞相互作用中起著重要的作用。他汀類藥物通過(guò)提高內(nèi)皮NO合成酶（eNOS）的含量來(lái)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)皮NO的生成，這與他汀類藥物的多效性作用相關(guān)。

他汀類藥物可通過(guò)多種機(jī)制上調(diào)eNOS的水平，其中一種途徑涉及Rho/Rho激酶（ROCK）信號(hào)通路。有體外實(shí)驗(yàn)研究表明，ROCK的激活可以下調(diào)eNOS的表達(dá)。他汀類藥物還可通過(guò)翻譯后激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶（Akt）途徑來(lái)提高eNOS的活性。Rho/ROCK通路的抑制劑能夠激活PI3k/Akt通路，起到保護(hù)心臟的功能[6]。其次，他汀類藥物也可作用于小窩蛋白-1。該蛋白與小窩中的eNOS結(jié)合，直接抑制NO的生成。他汀類藥物在體外和小鼠體內(nèi)均可降低小窩蛋白-1的表達(dá)，從而增強(qiáng)eNOS的活性。

2.1.2 他汀類藥物和心肌細(xì)胞三磷酸鳥(niǎo)苷（GTP）結(jié)合蛋白如Ras、Rho和Rac在心肌肥厚的過(guò)程中起著重要的作用。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，無(wú)Rac1的小鼠還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）的活性和心肌氧化應(yīng)激性均有所降低，從而證實(shí)了Rac1對(duì)心肌肥厚的作用[7]。

他汀類藥物對(duì)心肌的作用也通過(guò)RhoA和ROCK介導(dǎo)，二者均可加速細(xì)胞凋亡和加重細(xì)胞纖維化，導(dǎo)致左心室肥大（LVH）和心力衰竭。RhoA在大鼠心室肌細(xì)胞中的過(guò)表達(dá)可使細(xì)胞凋亡蛋白酶-9的活性增加、DNA斷裂和細(xì)胞凋亡，而這些均可被ROCK的抑制劑所抑制。與野生型小鼠相比，ROCK基因缺失的小鼠中，LVH、細(xì)胞凋亡及纖維化發(fā)生率較低[8]。他汀類藥物可以增加NO的生物利用度，在低氧環(huán)境下增加心肌的血流量，并抑制白介素（IL）-6、IL-8和血管細(xì)胞黏附分子-1的生成。體外研究表明，他汀類藥物可以減少線粒體功能障礙，降低心肌細(xì)胞的死亡率[9]。

2.1.3 他汀類藥物和血小板血小板在急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)病過(guò)程中起著重要作用。高膽固醇血癥與血小板反應(yīng)活性和凝血酶的生成有關(guān)，而普伐他汀則可減少凝血酶的生成。有研究表明，阿托伐他汀能抑制血小板的聚集，增加NO水平[10]。同時(shí)，他汀類藥物還有抗血栓的作用。有實(shí)驗(yàn)表明，瑞舒伐他汀的應(yīng)用與減少血栓栓塞有關(guān)[11]。因?yàn)楦吣懝檀佳Y并不是靜脈血栓栓塞的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，所以該效應(yīng)可能與他汀類藥物的調(diào)脂作用無(wú)關(guān)。

2.2 心血管疾病中他汀類藥物的多效性

2.2.1 他汀類藥物和動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)量的LDL-C可引起血管壁的慢性炎癥，這與動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程密切相關(guān)。他汀類藥物具有抗炎作用，能夠減少炎癥細(xì)胞因子和黏附分子產(chǎn)生，也可作用于各種免疫反應(yīng)。這類藥物還可以減少Rac介導(dǎo)的活性氧產(chǎn)物的產(chǎn)生，抑制對(duì)氧化敏感的炎癥通路，從而降低炎性細(xì)胞因子的含量。在體外實(shí)驗(yàn)中，他汀類藥物可以抑制IL-6誘導(dǎo)的單核細(xì)胞趨化和單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)，抑制JAK及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和通路激活因子的表達(dá)[12]。

他汀類藥物可減少動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）的相互作用。細(xì)胞間黏附分子-1和血管細(xì)胞黏附分子-1調(diào)節(jié)白細(xì)胞向ECs和血小板的遷移作用。他汀類藥物可以抑制血管細(xì)胞黏附分-1的分泌并增加NO的產(chǎn)生。

2.2.2 他汀類藥物和腦卒中一項(xiàng)評(píng)估瑞舒伐他汀的干預(yù)試驗(yàn)（JUPITER）發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物降低了48%的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[13]。另外一項(xiàng)通過(guò)積極降低膽固醇水平來(lái)預(yù)防腦卒中（SPARCL）的試驗(yàn)證明阿托伐他汀對(duì)腦卒中二級(jí)預(yù)防有效[14]。他汀類藥物在腦卒中的潛在多效靶點(diǎn)是他汀類藥物對(duì)eNOS的影響。有實(shí)驗(yàn)證明，缺乏eNOS的小鼠較正常小鼠梗死面積更大[15]。他汀類藥物的作用可能是由Rho/ROCK通路介導(dǎo)的，因?yàn)镽OCK的抑制劑上調(diào)了小鼠的eNOS水平并改善了小鼠腦血流。

2.2.3 他汀類藥物和高血壓他汀類藥物可以激活eNOS，下調(diào)血管緊張素II型1受體，降低內(nèi)皮素-1和血管中活性氧的生成，從而增加動(dòng)脈血管的順應(yīng)性。氧化應(yīng)激也被證明會(huì)增加高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，他汀類藥物治療的潛在抗氧化作用也可能在高血壓的治療中發(fā)揮作用。有臨床試驗(yàn)證明，他汀類藥物治療對(duì)血壓的影響?yīng)毩⒂谒☆愃幬锏恼{(diào)脂作用[16]。雖然試驗(yàn)顯示他汀類藥物降壓的作用較為局限，但也意義重大。

3 他汀類藥物與感染性疾病

膽固醇是宿主細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個(gè)重要因素，在細(xì)胞膜的維持和脂筏的形成，以及囊泡的轉(zhuǎn)運(yùn)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面有著重要的作用。同時(shí)，膽固醇還是病毒、原生動(dòng)物寄生蟲(chóng)、真菌和細(xì)菌入侵細(xì)胞的中轉(zhuǎn)站。目前，全球抗生素耐藥性明顯增加，因此迫切需要額外的治療策略來(lái)改善感染性疾病的臨床結(jié)局。他汀類藥物的多效性使其不僅可能在出現(xiàn)耐藥性的情況下作為替代治療，而且還有可能提高標(biāo)準(zhǔn)治療的療效。

3.1 他汀類藥與細(xì)菌感染他汀類藥物的應(yīng)用在各種細(xì)菌感染中已有廣泛研究。有研究發(fā)現(xiàn)，使用他汀類藥物可降低社區(qū)獲得性菌血癥的風(fēng)險(xiǎn)[17]。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)告顯示，他汀類藥物的長(zhǎng)期優(yōu)先使用提高了菌血癥患者的生存率，且明顯降低住院30 d患者的全因死亡率[18]。以色列的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中顯示，瑞舒伐他汀的干預(yù)可降低肺炎的發(fā)生率[19]。還有一項(xiàng)多中心隨機(jī)研究表明，阿托伐他汀治療降低了膿毒血癥患者IL-6的基線水平，而IL-6水平下降是重癥監(jiān)護(hù)患者生存期延長(zhǎng)的重要因素之一[20]。同時(shí)，一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，他汀類藥物通過(guò)降低趨化因子配體8、腫瘤壞死因子和細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)來(lái)抑制全身炎癥反應(yīng)，從而改善銅綠假單胞菌感染所致的支氣管擴(kuò)張患者的呼吸功能[21]。這證明了他汀類藥物在細(xì)菌感染性疾病中有作為輔助治療的潛力。

3.2 他汀類藥與真菌感染有研究表明他汀類藥物可以減少真菌的侵襲與定植。一項(xiàng)回顧性的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與不使用他汀類藥物的念珠菌血癥患者相比，使用了他汀類藥物的患者存活率有所提高，以及隨后的白色念珠菌定植率有所下降[22]。然而另一個(gè)研究表明他汀類藥物不能降低患者霉菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[23]。因此，需要在真菌疾病領(lǐng)域進(jìn)行更多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

3.3 他汀類藥與病毒感染有證據(jù)表明他汀類藥物可降低人體感染病毒的風(fēng)險(xiǎn)，如艾滋病病毒（HIV）、流感病毒和埃博拉病毒等[24-26]。同時(shí)，它被證明可以抑制合并感染HIV和丙型肝炎病毒患者的肝硬化進(jìn)程，并可延緩感染HIV合并感染乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒患者的功能衰竭進(jìn)展[27]。另外，他汀類藥物與血管緊張素受體阻滯劑共同作用于感染埃博拉病毒患者，通過(guò)恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞功能和支持組織修復(fù)，顯著降低了患者的病死率[25]。此外也有研究表明，他汀類藥物的干預(yù)可以降低流感患者的病死率[28]。

4 結(jié)論

他汀類藥物除了有降低血清膽固醇水平的作用外，還有多效性作用，可用于治療各種疾病。然而，他汀類藥物的多效性仍是一個(gè)不斷發(fā)展的概念。在臨床應(yīng)用中，我們需要更充分地了解他汀類藥物的化學(xué)性質(zhì)，以及其對(duì)不同組織和器官親和力的差異。另外，我們必須關(guān)注潛在的藥物-藥物相互作用，特別是與他汀類藥物相同代謝途徑的藥物的相互作用。總是，我們需要進(jìn)行更多的臨床研究和大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以確認(rèn)他汀類藥物在各種疾病中的多效性，從而更好地使他汀類藥物與其他藥物聯(lián)合使用，為臨床實(shí)踐開(kāi)辟一條全新的途徑。