樹突狀細(xì)胞與銀屑病關(guān)系的研究進(jìn)展

劉承靈，賀 贊，任 丹，王婧宇，殷 廣，趙 華

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 皮膚科，北京 100853

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病，典型的臨床表現(xiàn)為四肢及軀干境界清楚的紅斑、鱗屑，可伴瘙癢。東亞地區(qū)的成人發(fā)病率約0.14%[1]。組織病理顯示銀屑病患者皮損內(nèi)可見真皮淺層毛細(xì)血管紆曲，真皮乳頭水腫，伴中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞浸潤[2]。銀屑病發(fā)病機制復(fù)雜，涉及遺傳、自身免疫、環(huán)境等多方面因素[3-4]。紊亂的免疫系統(tǒng)與銀屑病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。皮損中的角質(zhì)形成細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞之間的相互作用也可影響銀屑病的發(fā)展。DC 最早由Steinman 和Cohn[5]在小鼠脾內(nèi)發(fā)現(xiàn)，是來源于骨髓造血干細(xì)胞并存在于淋巴及非淋巴組織中的專職抗原呈遞細(xì)胞。大多數(shù)DC 以未成熟的形式存在于循環(huán)及外周淋巴組織中，未成熟的DC 具有抗原識別和攝取的功能，而經(jīng)過刺激后成熟的DC 具有抗原呈遞以及分泌相關(guān)細(xì)胞因子的功能[6-7]。目前普遍根據(jù)細(xì)胞發(fā)育路徑、轉(zhuǎn)錄組和功能差異三個層面對DC 進(jìn)行分類和命名。DC 可分為以下幾類：1) 經(jīng)典樹突狀細(xì)胞(conventional dendritic cell，cDC)，又分為cDC1和cDC2；2) 漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cell，pDC)；3) 巨噬細(xì)胞來源的表達(dá)DC 功能的朗格漢斯細(xì)胞(langerhans cell，LC)；4)單核細(xì)胞衍生的樹突狀細(xì)胞(monocyte-derived dendritic cell，moDC)[8]。本文就這幾類細(xì)胞在銀屑病中的作用機制做如下綜述，為銀屑病的研究提供參考。

1 經(jīng)典樹突狀細(xì)胞

經(jīng)典樹突狀細(xì)胞是來源于FMS 相關(guān)酪氨酸激酶3配體(FMS-like tyrosine kinase 3 ligand，F(xiàn)LT-3L)依賴的骨髓造血干細(xì)胞，由血液遷移至各個組織器官，特征性表達(dá)CD1a、CD11c、CD13、CD26、CD33 及Toll 樣受體(toll-like receptor，TLR) 1～8、TLR10，而不表達(dá)或低表達(dá)CD14 和CD16[9-10]。根據(jù)細(xì)胞表面分子以及發(fā)育所依賴的轉(zhuǎn)錄因子可將外周血cDC 分為兩類 ——CD141+的cDC1 和CD1c+的cDC2。

1.1經(jīng)典樹突狀細(xì)胞1 經(jīng)典樹突狀細(xì)胞1 特征性高表達(dá)CD141 及趨化因子受體XCR1(X-chemokine receptor 1)，低表達(dá)CD11b 以及CD11c[11-12]。Toll樣受體是一類進(jìn)化保守的受體，可識別先天免疫細(xì)胞中多種微生物病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular pattern，PAMP)，是宿主對病原免疫應(yīng)答的關(guān)鍵步驟[13]。cDC1 表達(dá)TLR3、TLR4，使它們能夠識別病毒等外來病原體RNA[14]。XCR1是X-C 基序趨化因子配體1(XC chemokine ligand 1，XCL1)的受體[15]，而XCL1 在NK 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)，并在感染和炎癥反應(yīng)中增強表達(dá)[16]，故XCL1-XCR1 軸促進(jìn)NK 和CD8+T 細(xì)胞與cDC1相互接觸，從而放大它們的激活狀態(tài)[11,17]。因此認(rèn)為，cDC1 具有較強的抗原交叉提呈能力，能更有效地活化初始CD8+T 細(xì)胞，通過抗原交叉呈遞及其相關(guān)炎癥因子的分泌來激活相應(yīng)免疫反應(yīng)，可能在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中起著一定作用[18]。

1.2經(jīng)典樹突狀細(xì)胞2 經(jīng)典樹突狀細(xì)胞2 特征性表達(dá)CD1a、CD1c、CD11b、CD11c、CD13、CD33、CD172 及CD45RO，其發(fā)育依賴轉(zhuǎn)錄因子——干擾素調(diào)節(jié)因子4(interferon regulatory factor 4，IRF4)以及鋅指E-盒結(jié)合同源異形盒2(zinc finger E-box-binding homeobox 2，ZEB2)[19-20]。研究還發(fā)現(xiàn)其表達(dá)多種凝集素受體以及多種TLR[21]。cDC2主要負(fù)責(zé)抗原肽的精確呈遞及相關(guān)細(xì)胞因子的分泌。特征性表達(dá)CD1a 及CD1c 可使其將病原體存在的糖脂抗原呈遞給幼稚T 細(xì)胞[22]。

當(dāng)皮膚cDC2 受到刺激時會大量分泌TNF-α、IL-8、IL-10 和IL-23，參與到IL-23/Th17 軸免疫反應(yīng)的同時還會分泌IL-12，IL-12 作用于Th1，同時cDC2 還可分泌負(fù)性調(diào)節(jié)因子IL -10 進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)控[23-24]。Kim 等[25]研究發(fā)現(xiàn)與對照組小鼠相比，真皮中cDC2 缺失的銀屑病動物模型皮損顯著減輕，IL-17 等相關(guān)炎癥因子明顯減少，而真皮中的cDC2 在銀屑病動物模型皮損過程中分泌大量IL-23，加重皮損。綜上，在銀屑病皮損過程中經(jīng)典樹突狀細(xì)胞主要負(fù)責(zé)抗原呈遞并分泌TNF-α、IL-23 等細(xì)胞因子參與銀屑病免疫反應(yīng)。

2 漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞

漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞由樹突細(xì)胞祖細(xì)胞和淋巴祖細(xì)胞共同發(fā)展而來，并存在于銀屑病前期真皮乳突處。特征性表達(dá)HLA-DR、CD123、CD303和CD304[26-27]。在銀屑病早期，皮膚成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)趨化素招募pDC 至皮損處[28]。病毒或自體細(xì)胞的核酸可作用于pDC 所表達(dá)的TLR7、TLR9，促使其分泌大量1 型干擾素(tolllike receptor 1，TLR1)[29]。LL-37 等抗菌肽也可與核酸形成復(fù)合物并增強其活化pDC 的能力，IFN 的分泌又可促進(jìn)并調(diào)節(jié)T 細(xì)胞和經(jīng)典樹突狀細(xì)胞的成熟與分泌，炎癥因子激活下游免疫反應(yīng)促使銀屑病的發(fā)展[29]。Huang 等[30]的研究采用可抑制TLR7 成熟的阿奇霉素處理5% 咪喹莫特(imiquimod，IMQ)誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型，與對照組相比，阿奇霉素處理組小鼠的銀屑病樣皮損顯著減輕，角質(zhì)細(xì)胞的過度增殖分化有所好轉(zhuǎn)，IL-17 以及其他相關(guān)炎癥因子的分泌顯著下降。綜上，pDC 不僅可以呈遞抗原分泌IFN 誘發(fā)免疫反應(yīng)，還能在銀屑病早期刺激、調(diào)節(jié)自身與cDC 成熟，共同參與銀屑病的發(fā)生。

3 朗格漢斯細(xì)胞

朗格漢斯細(xì)胞來源于循環(huán)骨髓祖細(xì)胞，分布于皮膚表皮基底層以上部位并特異性表達(dá)CD207及CD1a[31]。LC 這些重要的特征性表達(dá)使其可將自身作為可定向遷移的樹突狀細(xì)胞，識別、攝取相應(yīng)抗原遷移到局部次級淋巴組織，進(jìn)而啟動強大的T 細(xì)胞免疫反應(yīng)[32]。研究證實，在銀屑病皮損區(qū)，LC 高表達(dá)CXCL9、CXCL10 和CCL20，并在激活LC 所表達(dá)的TLR3、TLR4、TLR7、TLR9 后分泌IL-23，增進(jìn)局部免疫反應(yīng)從而促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞的過度分化[33]。研究還發(fā)現(xiàn)，利用分子生物學(xué)技術(shù)激活實驗組小鼠的LC 后可加重銀屑病樣皮損嚴(yán)重程度[34]。LC 在其中被認(rèn)為是通過CCR6+γδT 細(xì)胞釋放IL-23 及誘導(dǎo)IL-17A 分泌參與銀屑病的發(fā)展[35]。

盡管大多數(shù)研究認(rèn)為銀屑病皮損區(qū)中的LC在TLR 激活后產(chǎn)生IL-23，從而將LC 與IL-23/Th-17 軸聯(lián)系起來，然而皮損區(qū)LC 表達(dá)的炎癥抑制因子如吲哚胺2，3 雙加氧酶1(indoleamine 2，3-dioxygenase 1，IDO-1)、程序性細(xì)胞凋亡配體1(programmed cell death ligand-1，PD-L1)等的mRNA表達(dá)均上升[36]，這使得LC 的作用機制變得難以明確，還需更加深入詳細(xì)的研究。

4 單核細(xì)胞衍生的樹突狀細(xì)胞

免疫學(xué)界普遍認(rèn)為，單核細(xì)胞衍生的樹突狀細(xì)胞是炎癥和感染期間形成的樹突狀細(xì)胞，因此也稱為炎癥DC[37]。在穩(wěn)態(tài)條件下，某些組織(如腸道) 內(nèi)也有大量moDC 的存在[36]。皮膚組織中的moDC 很少，但炎癥損傷后moDC 的數(shù)量明顯增加[38]。moDC 通過產(chǎn)生各種炎性細(xì)胞因子如IL-12、IL-23、TNF-α、IL-1β、IL-6 和TGF-β，向CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞呈遞抗原，有效促進(jìn)Th1、Th2 和Th17 細(xì)胞的增殖與分化[39-40]。

在銀屑病中的研究中，發(fā)現(xiàn)主要有以下兩種moDC。1)分泌腫瘤壞死因子及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的樹突狀細(xì)胞(TNF and iNOS-producing DC，TipDC)：研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病皮損部位存在一種分泌TNF-α 及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的樹突狀細(xì)胞，表面表達(dá)CD11c、CD86、CD40 而不表達(dá) CD1c(區(qū)別于皮膚中CD1c+的cDCs)，稱為TipDC[41]。Wilsmann-Theis 等[41]在銀屑病患者的單核前體細(xì)胞成功擴(kuò)增出Tip-DC。Chong 等[42]研究發(fā)現(xiàn)，CD8+T 細(xì)胞通過與DC 相互作用可誘導(dǎo)單核細(xì)胞快速生成Tip-DC，隨后Tip-DC 可上調(diào)共刺激分子CD40、CD80、CD86、TLR2、TLR3、TLR4 和趨化因子受體CCR1、CX3CR1 等，并驅(qū)使CD4+T細(xì)胞向Th1 型免疫反應(yīng)進(jìn)行，參與銀屑病的發(fā)病。2) 6-磺基N-乙酰乳糖胺樹突狀細(xì)胞(6-sulfo LacNAc-dendritic cells，slan-DC)：人外周血中有部分單核細(xì)胞表面有特殊的糖基化(6-sulfo LacNAc，slan)，這群細(xì)胞被稱為slan-DC，其特征性表達(dá)Fc 受體CD16，同時表達(dá)TLR4、TLR7、TLR8 和共刺激分子CD40、CD80、CD86 等[43]。部分研究者認(rèn)為其屬于單核細(xì)胞衍生的DC，亦有學(xué)者提出該群細(xì)胞是一種非典型單核細(xì)胞[38]。CD40L、脂多糖以及RNA-LL37 復(fù)合物均可特異性刺激slan-DC分泌IL-1β、IL-23、TNF-α 等細(xì)胞因子[44]。該細(xì)胞可在銀屑病皮損部位大量聚集分泌IL-23、IL-12p70等刺激Th17 細(xì)胞，促進(jìn)銀屑病的發(fā)生與發(fā)展[45]。

5 結(jié)語

大量研究證實，各類DC 在銀屑病的不同時期都扮演著重要角色。隨著臨床靶向IL23/Th17 治療通路的研究，對銀屑病免疫機制的認(rèn)識將會更加系統(tǒng)和深入。DC 的不同亞群細(xì)胞可在病毒感染、自身細(xì)胞DNA 暴露及其他因素的誘導(dǎo)下分泌相關(guān)細(xì)胞因子和趨化因子，維持局部炎癥微環(huán)境，激活Th17 細(xì)胞，在銀屑病發(fā)展與轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮不同作用。隨著DC 亞群功能及其在銀屑病中作用的解析，我們將對銀屑病發(fā)病機制有更為系統(tǒng)深入理解，也必將發(fā)現(xiàn)更多的靶點，研發(fā)出更有效的藥物。這些成果對于評估銀屑病病情、改善預(yù)后及提高患者生活質(zhì)量具有重要意義。