甲狀腺毒性周期性癱瘓：甲狀腺功能亢進癥的異常表現(xiàn)

張愛敏 綜述,高 宇 審校

承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北承德 067000

周期性癱瘓在臨床上是一種需緊急處理的醫(yī)療情況，健康青年人會因血清鉀的轉(zhuǎn)移而出現(xiàn)急性無痛性肌肉無力。在西方國家，常染色體顯性低鉀性周期性癱瘓(HPP)是常見的，這是由骨骼肌膜電壓依賴性鈣、鈉或鉀通道的突變引起的，其典型癥狀始于10～20歲。雖然散發(fā)性低鉀性癱瘓的臨床特征與HPP類似，但在少數(shù)患者中卻發(fā)生了新的突變。在亞洲，獲得性周期性癱瘓與甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)有關(guān)，故被稱為甲狀腺毒性周期性癱瘓(TPP)，它通常發(fā)生在20歲之后。既往的一些國外文獻中僅描述了少數(shù)白種人患有TPP的病例。相比于主要發(fā)生在女性中的原發(fā)性自身免疫性甲亢，TPP主要發(fā)生在男性(男女比為26∶1)，其平均發(fā)病年齡約為30歲，這與Graves病的平均發(fā)病年齡一致[1]。因為這種情況非常罕見，經(jīng)常被漏診，所以與低鉀血癥相關(guān)的輕癱的鑒別診斷思維中，甲亢應(yīng)必須想到，且醫(yī)生對于這種疾病的早期認識和積極治療可以防止不良結(jié)果的發(fā)生。隨著全球化的發(fā)展和人口流動，今后這種疾病在西方國家也會越來越常見。

1 發(fā)病機制

TPP是一種神經(jīng)肌肉疾病，雖然TPP和HPP有共同的臨床表現(xiàn)，但SON等[2]發(fā)現(xiàn)TPP患者的肌纖維傳導(dǎo)速度與HPP患者有顯著差異，表明這兩種疾病有不同的致病機制，TPP可能與控制膜傳導(dǎo)的因素有關(guān)，如神經(jīng)興奮性。有研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌特異性內(nèi)向整流K+(Kir)通道Kir2.6的功能突變與TPP相關(guān)，為如何降低骨骼肌外向K+的外流提供了新的見解，無論是通道突變，還是激素(腎上腺素或胰島素)的抑制，都會導(dǎo)致低血鉀和反常去極化的惡性循環(huán)，進而使Na+通道失活導(dǎo)致肌肉不興奮和癱瘓[3]。

RYAN等[4]和他的同事發(fā)現(xiàn)了KCNJ18的突變，它編碼鉀通道Kir2.6。最近有研究發(fā)現(xiàn)Kir2.6(D252N)c端突變可使鉀電流減少34%[5]。然而，KCNJ18突變僅發(fā)生在25%～33%的法國、美國、巴西和新加坡的TPP患者中，而在中國和泰國患者中這種現(xiàn)象卻沒有被發(fā)現(xiàn)[4]。通過對KCNJ18進行直接測序，鑒定了6個具有氨基酸取代的單核苷酸變體(SNV)。東亞人群中主要的KCNJ18單倍型(AAAG)與TPP易感性明顯相關(guān)[6]。此項試驗研究結(jié)果在東亞人群中較為適用，但是否可以廣泛適用于全部人群依然需要大量相關(guān)試驗研究來相互證實，因此，目前大多數(shù)TPP患者具有尚未確定的致病基因突變。全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，位于下游并可能影響Kir2.1表達的基因突變體rs312729在泰國患者中可作為TPP的一個新的易感位點[7]。這種關(guān)聯(lián)包括rs312691等在內(nèi)的其他突變體，在中國和韓國TPP患者中經(jīng)多項研究得到進一步證實[8-9]。在中國患者中，SONG等[10]發(fā)現(xiàn)定位于CTD-2379E21.1上的基因突變體rs312736與TPP有關(guān)，它編碼一種非編碼RNA并調(diào)節(jié)KCNJ2的表達。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，Kir通道在亞洲TPP的易感性中可能起了關(guān)鍵作用。然而，這些發(fā)現(xiàn)并不能解釋為什么TPP患者在甲亢期間會發(fā)生低血鉀癥。進一步的多項證據(jù)表明，Na+/K+-ATP酶活性的增加可能與此有關(guān)。此外，胰島素、腎上腺素、雄激素或運動使Na+/K+-ATP酶活性進一步增加，這也就解釋了為什么甲亢患者易發(fā)生TPP[11]。Kir通道突變引起的鉀外流受損，以及Na+/K+-ATP酶活性升高可能會引起反常去極化，導(dǎo)致肌肉失去興奮性，并最終導(dǎo)致癱瘓。

目前發(fā)現(xiàn)，新的lincRNA易感基因被證明在TPP發(fā)病機制中起非常重要的作用，可能由三碘甲狀腺原氨酸調(diào)節(jié)機制驅(qū)動，lincRNA as-KCNJ2和CDT-2378E21.1表達降低，使甲狀腺毒癥期間觀察到的Kir2.1的表達下降[12]。此外，一項研究亦報道了lincRNA CTD-2378E21.1作為散發(fā)性周期性癱瘓的一個新的疾病相關(guān)基因，通過體外異源系統(tǒng)對小鼠KCNJ2(MKCNJ2)表達產(chǎn)生負性作用[9]。RASHEED等[13]進行遺傳分析時在3個候選基因中發(fā)現(xiàn)了雜合變異：KCNJ18(c.576 G>；C)、SCN4A(c.2341G>；A)和CACNA1S(c.1817G>；A)，這表明獲得性環(huán)境觸發(fā)因素或尚未確定的基因突變?nèi)匀皇荰PP的主要致病共因。ZHAO等[14]為了研究TPP的遺傳結(jié)構(gòu)，并將其與Graves病人群區(qū)分開來，開展了一項基于中國漢族人群的病例對照研究，進行兩階段全基因組關(guān)聯(lián)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了與TPP風(fēng)險相關(guān)的位點和與Graves病共有的位點，構(gòu)建了TPP特異性基因座的聯(lián)合效應(yīng)預(yù)測模型。他們確定了兩個新的TPP特異性易感位點：4q31.3上的DCHS2(rs1352714)和11q14.1上的C11orf67(rs2186564)。同時，Graves病和TPP共有2個風(fēng)險基因座(MHC和Xq21.1)。這些發(fā)現(xiàn)為證實TPP是Graves病的一種新的分子亞型提供了證據(jù)。新發(fā)現(xiàn)的基因座，以及其他先前報道的基因座，顯示出TPP發(fā)病機制的遺傳作用復(fù)雜。完整的遺傳結(jié)構(gòu)有助于了解TPP的病理生理學(xué)特征，有效的預(yù)測模型有助于預(yù)防TPP的發(fā)生。

2 臨床特點

TPP只發(fā)生在甲狀腺毒癥期，在發(fā)作之前，大多數(shù)患者都經(jīng)歷過較輕的肌肉無力癥狀，并可以自行消失。發(fā)病通常始于下肢近端肌肉無力，并可能進展為四肢癱瘓，肌無力的程度與血清鉀水平相對應(yīng)。HPP的特征是松弛性肌肉癱瘓發(fā)作，屬于由肌肉離子通道突變引起的一組罕見的遺傳性疾病，因突變和臨床表型的不同會有不同的治療和管理方法，因此如何進行鑒別患者并確認其診斷是很重要的。沒有甲狀腺疾病史或任何甲亢的癥狀和體征，處于亞臨床甲亢期的Graves病患者發(fā)生TPP亦有報道[15]。此外有報道稱，以TPP和腦部神經(jīng)系統(tǒng)癥狀作為Graves病的最初表現(xiàn)，這強調(diào)了在病因不明的急性下肢癱瘓和腦病患者中應(yīng)懷疑潛在Graves病的必要性[16]。此前有臨床相關(guān)研究顯示，TPP的患者可表現(xiàn)為急性四肢輕癱，并未表現(xiàn)出明顯的感覺系統(tǒng)和膀胱功能障礙，但近期國外有報道稱，一名32歲的非洲裔美國男性病例TPP表現(xiàn)為雙側(cè)下肢和左上肢突然發(fā)作無力，此外該患者還具有感覺缺陷，這是一種與TPP無關(guān)的特征[17]。這提示TPP不僅僅有常見的臨床表現(xiàn)，還可能會發(fā)生其他無代表性的表現(xiàn)，目前該臨床表現(xiàn)的發(fā)病機制并未完全明確，需要進一步深入研究探討?；颊咴诮邮艿厝姿勺⑸浜罂沙霈F(xiàn)HPP發(fā)作，可通過抗甲狀腺藥物控制及相應(yīng)的甲狀腺切除手術(shù)等治療。硬膜外注射類固醇激素后可能導(dǎo)致癱瘓，但是在其鑒別診斷中應(yīng)考慮TPP的發(fā)生，特別是在具有種族和性別易感因素的個體中，已經(jīng)有相關(guān)病例被報道。此外，值得注意的是，如果患者在就診時甲亢未被診斷，則TPP的診斷可能會延遲或錯過，因此需要臨床醫(yī)務(wù)工作者提高警惕，防止TPP漏診或誤診的發(fā)生[18]。急性輕癱，低鉀水平，低水平的促甲狀腺激素(TSH)和高水平的甲狀腺激素，伴隨典型心電圖表現(xiàn)為TPP的診斷提供了依據(jù)。約有34%的TPP患者可確定存在發(fā)作誘因，誘因包括攝入高碳水化合物、酒精、感染(主要是呼吸道或泌尿道感染)、過度運動和使用β2-腎上腺素能支氣管擴張劑。在實驗室檢查結(jié)果中，發(fā)現(xiàn)TPP患者血清鉀水平非常低(平均2.0 mmol/L)，此外，最關(guān)鍵的是TSH抑制與高甲狀腺素(T4)和三碘甲狀腺原氨酸的TPP特點可以與HPP相鑒別。大多數(shù)TPP患者確診為Graves病，這也是甲亢的主要病因，然而，其他原因如毒性甲狀腺腺瘤、毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和分泌TSH的垂體瘤在TPP患者中也有報道[19]。尤其是17%～85%的TPP患者在診斷時有輕微的甲亢表現(xiàn)，約80%的甲亢患者以TPP為甲亢的首發(fā)癥狀[20-21]。 在TPP中，甲亢和低鉀血癥都可能導(dǎo)致心電圖上出現(xiàn)明顯的心律失常。在發(fā)作期間，低血鉀減緩復(fù)極，延長不應(yīng)期，故容易導(dǎo)致心律失常，心電圖可能會顯示室上性或心室異位搏動、延長的PR間期和U波。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，TPP組房顫的發(fā)生率較低，有89%的TPP患者表現(xiàn)出QTc延長，而只有19%的甲狀腺毒癥患者表現(xiàn)出QTc延長。因此，TPP和復(fù)雜的甲狀腺毒癥在臨床表現(xiàn)上存在差異,需要引起臨床工作者的重視[22]。

3 治 療

為了預(yù)防心律失常等主要并發(fā)癥的發(fā)生，TPP的初始治療目標(biāo)是糾正低鉀血癥。對甲亢(最常見的是Graves病引起的)迅速而適當(dāng)?shù)闹委熆梢詼p輕心臟、腎臟和神經(jīng)后遺癥。由于全身鉀水平正常，過度治療會導(dǎo)致40%～60%的TPP患者發(fā)生反跳性高鉀血癥。有研究報道普萘洛爾(非選擇性的β-受體阻滯劑)在2 h內(nèi)可以使血清鉀恢復(fù)正常，而不出現(xiàn)反跳性高鉀血癥。普萘洛爾可持續(xù)作用于甲狀腺直至其功能恢復(fù)到正常狀態(tài)。然而，在明確診斷期間，也應(yīng)該開始補鉀，并密切監(jiān)測血清鉀水平。延遲非選擇性β-受體阻滯劑的給藥可能會導(dǎo)致外源性補充鉀對鉀的過度校正。在急診科等科室可以使用小劑量普萘洛爾口服預(yù)防鉀的過度校正。同時，建議患者避免誘發(fā)因素，如酒精、高碳水化合物的攝入和過度運動。首先，甲狀腺毒癥應(yīng)該用抗甲狀腺藥物治療。其次，為了防止癱瘓復(fù)發(fā)，需要對甲亢進行明確的治療，因為約62%的甲亢患者在確診后前3個月有可能會出現(xiàn)TPP?？辜谞钕偎幬镏委熍cTPP的復(fù)發(fā)有關(guān)，大多數(shù)發(fā)生于停藥或減藥期間。放射性碘治療或外科手術(shù)治療是最徹底的治療方法，可以避免TPP復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

4 結(jié) 論

對于突然出現(xiàn)的癱瘓并伴有低鉀血癥，尤其是亞洲男性，臨床醫(yī)生應(yīng)考慮到獲得性周期性癱瘓的可能。在許多情況下，TPP可能是甲亢的首發(fā)表現(xiàn)。如果未予以治療，低鉀血癥有可能復(fù)發(fā)，并可能出現(xiàn)危及生命的心律失常。其治療依賴于補充氯化鉀、非選擇性β-受體阻滯劑，并最終治療潛在性的甲亢。由于低鉀只是細胞外缺鉀，而全身鉀水平正常，補鉀的過程中需要密切監(jiān)測血清鉀水平并及時調(diào)整劑量，以避免出現(xiàn)反跳性高鉀血癥。