剖宮產(chǎn)切口部妊娠治療進(jìn)展

王 洋，杜雨璇，黃 婷，巫 慧，謝曉英

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2018級(jí)碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院2017級(jí)碩士研究生；3.贛南醫(yī)學(xué)院2019級(jí)碩士研究生；4.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西 贛州 341000）

剖宮產(chǎn)切口部妊娠（Cesarean scar pregnancy，CSP）指早孕期妊娠胚胎著床于前次剖宮產(chǎn)后的子宮瘢痕處。目前CSP 的確切發(fā)病率尚不清楚，據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，其發(fā)病率約為1∶1 800到1∶2 656，約占剖宮產(chǎn)后異位妊娠中的6.1%，是剖宮產(chǎn)后嚴(yán)重的遠(yuǎn)期并發(fā)癥［1-2］。近些年，由于人口老齡化及二胎政策的開(kāi)放導(dǎo)致剖宮產(chǎn)率大幅上升、超聲和磁共振成像（MRI）技術(shù)的改善、陰道超聲檢查的廣泛使用及醫(yī)生意識(shí)的提高等諸多因素的綜合作用，導(dǎo)致剖宮產(chǎn)切口部妊娠的發(fā)病率明顯增加。目前關(guān)于其發(fā)病機(jī)制仍不完全清楚，大部分學(xué)者認(rèn)為由于多種因素造成子宮內(nèi)膜及肌層損傷，破壞了子宮下段前壁肌層的延展性，此處瘢痕病灶存在微小管道及裂隙，受精后受精卵運(yùn)動(dòng)到此并通過(guò)此損傷內(nèi)膜浸潤(rùn)至子宮肌層內(nèi)，形成瘢痕妊娠。若CSP發(fā)生漏診，繼續(xù)妊娠至中晚期，則可能發(fā)展為胎盤(pán)粘連、胎盤(pán)植入或兇險(xiǎn)性前置胎盤(pán)，若處理不當(dāng)，術(shù)中易造成大出血、子宮破裂及鄰近臟器損傷，導(dǎo)致患者喪失生育功能甚至死亡。因此，臨床上必須早診斷、早終止、早清除，以減少對(duì)患者的損害，保留其生育功能［3］。但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)CSP 的診療尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的方案，對(duì)于CSP 的治療需尋找一種更為規(guī)范、安全、有效的方式。本篇綜述目的是討論在微創(chuàng)時(shí)代下CSP治療方案的選擇及其相關(guān)研究進(jìn)展。

1 分 型

目前，臨床上關(guān)于CSP 的分型方式較多。根據(jù)CSP 的植入方式分為內(nèi)源性和外源性，內(nèi)源性是指妊娠囊向?qū)m腔內(nèi)生長(zhǎng)，外源性是妊娠囊大量植入瘢痕并向膀胱或腹腔生長(zhǎng)。2016年我國(guó)專(zhuān)家共識(shí)［3］主要依據(jù)孕囊著床的位置、形態(tài)、與膀胱間子宮肌層厚度以及瘢痕滋養(yǎng)層血流信號(hào)將CSP分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，在Ⅲ型中還包括向膀胱隆起的包塊型。2019 年國(guó)內(nèi)有學(xué)者［4］提出CSP 臨床分型為：Ⅰ型為孕囊著床于瘢痕處，孕囊和膀胱間最小前壁肌層厚度＞0.3 cm；Ⅱ型為妊娠囊和膀胱間最小前壁肌層厚度0.1～0.3 cm，妊娠囊或包塊凸向?qū)m腔生長(zhǎng)或輕度凸向膀胱；Ⅲ型為妊娠囊和膀胱間最小前壁肌層厚度≤0.1 cm 或肌層不連續(xù)，包塊或妊娠囊明顯凸向膀胱，彩色多普勒見(jiàn)局部豐富的血流信號(hào)或形成動(dòng)靜脈瘺。

2 治 療

2020 年，母胎醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布了最新指南［5］用以指導(dǎo)CSP的診治。目前治療剖宮產(chǎn)切口部妊娠的方法多種多樣，包括宮腔鏡手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)、剖腹手術(shù)、經(jīng)陰道手術(shù)、銳性刮宮術(shù)、負(fù)壓吸引清宮術(shù)、子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)（UAE）、氨甲蝶呤（包括局部引導(dǎo)注射和全身給藥）、直接氯化鉀注射、針引導(dǎo)囊減壓、高強(qiáng)度聚焦超聲成像（HIFU）以及這些方法的組合。但尚無(wú)統(tǒng)一的最佳治療方法。臨床醫(yī)師需根據(jù)患者情況、醫(yī)療條件等綜合因素選擇最高效、安全的個(gè)體化治療方法。對(duì)于不同分型的CSP治療方式的選擇也不同，熊明濤等［6］研究認(rèn)為依據(jù)超聲準(zhǔn)確分型指導(dǎo)制定個(gè)體化方案治療CSP，可明顯改善患者的預(yù)后。目前臨床上常見(jiàn)的CSP治療方式主要有以下幾種。

2.1 期待治療2020 年指南指出僅對(duì)早期胚胎死亡或胚胎停育為特征的CSP 可考慮期待治療，否則不推薦對(duì)剖宮產(chǎn)切口部妊娠進(jìn)行期待治療（1B 級(jí)）。對(duì)于選擇期待治療和繼續(xù)切口部妊娠的患者，推薦在妊娠34～35 周行剖宮產(chǎn)終止妊娠。汪志輝等［7］在CSP期待治療的研究中指出期待至中晚孕期大多會(huì)發(fā)展為胎盤(pán)植入，早期干預(yù)治療后再次受孕率高且再發(fā)CSP 率較低。期待治療過(guò)程中發(fā)生胎盤(pán)植入、兇險(xiǎn)性前置胎盤(pán)、子宮破裂、大出血的風(fēng)險(xiǎn)較大，不建議期待治療，而在早期診斷胚胎不可存活，可通過(guò)嚴(yán)密超聲監(jiān)測(cè)、定量人絨毛促性腺激素（β-hCG）、監(jiān)測(cè)孕婦癥狀來(lái)進(jìn)行期待治療，不可存活的CSP 期待治療與子宮動(dòng)靜脈畸形的產(chǎn)生有關(guān)。

2.2 藥物治療藥物治療指局部或全身使用殺胚藥物，局部或囊內(nèi)注射氨甲蝶呤是臨床上藥物治療的首選方案，而目前關(guān)于氨甲蝶呤局部注射最佳劑量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，從1～50 mg·kg-1不等。其他藥物有米非司酮、氯化鉀、高滲糖、天花粉等。冷穎［8］對(duì)22 例CSP 患者回顧性分析研究中指出口服米非司酮、宮頸注射垂體后葉素聯(lián)合清宮術(shù)治療低危、內(nèi)凸型CSP操作簡(jiǎn)單、術(shù)中出血少、療效顯著。國(guó)外文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn)［9］，單一氨甲蝶呤或多種藥物聯(lián)合的保守方法曾作為一線(xiàn)治療選擇，但患者治愈時(shí)間長(zhǎng)，發(fā)生大出血、子宮破裂等風(fēng)險(xiǎn)高，現(xiàn)已不作為一線(xiàn)方案。采用藥物保守方案時(shí)，需密切監(jiān)測(cè)、備好預(yù)案及搶救措施。國(guó)內(nèi)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［10］推薦使用中西醫(yī)結(jié)合方法，手術(shù)后聯(lián)合中藥，可減少患者術(shù)后出現(xiàn)疼痛、閉經(jīng)等并發(fā)癥，但其療效和安全性尚缺乏大樣本的臨床試驗(yàn)研究。

2.3 手術(shù)治療

2.3.1 清宮術(shù)最新指南指出單純的銳性刮宮不被推薦作為主要的CSP 治療方法，在無(wú)輔助治療的情況下，單純的擴(kuò)宮和刮宮會(huì)增加出血、穿孔的風(fēng)險(xiǎn)，但超聲引導(dǎo)下的負(fù)壓抽吸術(shù)有較高的療效和較低的并發(fā)癥發(fā)生率。李燕雄等［11］研究認(rèn)為對(duì)于瘢痕處子宮肌壁2～4 mm厚度且有生育要求的CSP孕婦，不推薦采用清宮術(shù)。一般來(lái)說(shuō)，清宮術(shù)的手術(shù)方式相對(duì)簡(jiǎn)便，費(fèi)用不昂貴，手術(shù)損害小，術(shù)后恢復(fù)快。但由于滋養(yǎng)層細(xì)胞、絨毛組織可能植入到子宮肌層，甚至穿透子宮前壁漿膜層侵入至膀胱，清宮后會(huì)導(dǎo)致瘢痕缺陷加重、憩室形成、子宮前壁破裂、術(shù)中術(shù)后大出血、甚至膀胱損傷而需急診剖腹探查，如果清宮不全引起殘留，需再次手術(shù)。

2.3.2 宮腔鏡手術(shù)除Ⅲ型CSP外，藥物或清宮術(shù)治療失敗、內(nèi)生型、妊娠物向?qū)m腔生長(zhǎng)、病情穩(wěn)定、孕周＜7 周的CSP 患者可考慮宮腔鏡手術(shù)［12-13］。宮腔鏡能夠清晰觀察明確孕囊著床于子宮的具體部位后吸引瘢痕處妊娠囊，手術(shù)時(shí)間短，直視下操作避免大出血、子宮穿孔、宮內(nèi)組織殘留等，能有效止血，宮腔鏡聯(lián)合超聲能更有效、安全、徹底的清除妊娠物。劉寶等［14］探討宮腔鏡治療部分Ⅱ型CSP的研究中得出：對(duì)于孕囊＜3 cm、孕周＜8周的Ⅱ型CSP，宮腔鏡手術(shù)安全有效，但要求術(shù)者有豐富的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)。王麗娟等［15］對(duì)40 例CSP 患者的隨機(jī)對(duì)照研究指出，宮腔鏡手術(shù)治療Ⅰ型、Ⅱ型CSP 能精準(zhǔn)止血、減少損傷、避免盲目破壞子宮內(nèi)膜，安全性和依存性較高。董黎淑等［16］通過(guò)隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)比雙側(cè)子宮動(dòng)脈栓塞與宮頸注射垂體后葉素后清宮術(shù)的治療效果，發(fā)現(xiàn)垂體后葉素注射后行宮腔鏡下負(fù)壓清宮術(shù)出血量更少、術(shù)后康復(fù)更快、月經(jīng)恢復(fù)周期快、術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率低。有文獻(xiàn)報(bào)道由于5 mm厚的電切割環(huán)會(huì)增加損傷子宮前壁及膀胱的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于子宮肌層最薄處厚度＜3 mm 的CSP，一般不推薦行宮腔鏡手術(shù)治療［16］。

2.3.3 腹腔鏡手術(shù)隨著微創(chuàng)手術(shù)的逐漸成熟和普遍開(kāi)展，腹腔鏡治療CSP得到了發(fā)展，對(duì)于妊娠組織凸出向腹腔或膀胱生長(zhǎng)、病灶血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、子宮前壁漿膜層瘢痕組織較薄且血流豐富的CSP患者，腹腔鏡手術(shù)有較大的優(yōu)勢(shì)。石永云［17］報(bào)道采用腹腔鏡手術(shù)成功治療60 例Ⅲ型CSP 患者，手術(shù)效果顯著，術(shù)后幾乎無(wú)并發(fā)癥發(fā)生。腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、住院時(shí)間短，術(shù)中360°全方位放大視野可清楚觀察盆腔臟器的結(jié)構(gòu)及形態(tài)，清晰暴露術(shù)區(qū)視野。但其也有不可避免的局限性，如術(shù)中出現(xiàn)子宮破裂、出血或嚴(yán)重的腹腔粘連等特殊情況，為避免危及患者生命，可能需中轉(zhuǎn)開(kāi)腹手術(shù)切除子宮，且氣腹和套管針?biāo)鸬氖中g(shù)并發(fā)癥也不可避免。隨著腹腔鏡手術(shù)的發(fā)展和手術(shù)醫(yī)師操作的成熟，上述并發(fā)癥的發(fā)生率也在逐漸降低。

2.3.4 經(jīng)陰道瘢痕妊娠病灶切除術(shù)陰式手術(shù)時(shí)下拉宮頸前唇，經(jīng)陰道操作切開(kāi)黏膜、分離間隙、上推膀胱、剪開(kāi)腹膜進(jìn)入腹腔，于妊娠包塊最突出處切開(kāi)，快速吸出或鉗夾出包塊內(nèi)的妊娠囊。LI Y等［18］對(duì)54 例CSP 患者回顧性分析認(rèn)為經(jīng)陰道手術(shù)治療CSP 是有效且相對(duì)安全的方式。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道［19］經(jīng)陰道手術(shù)操作簡(jiǎn)單無(wú)需特殊器械，經(jīng)自然腔道的操作術(shù)后胃腸蠕動(dòng)更早恢復(fù)，直視下更快速操作及止血，但操作空間較狹小，完全切除率低、出血量多、發(fā)生逆行感染等潛在風(fēng)險(xiǎn)較高，同時(shí)對(duì)術(shù)者操作要求較高，需要其有豐富的陰式手術(shù)經(jīng)驗(yàn)。2016專(zhuān)家共識(shí)指出［3］，孕周＞10周或包塊直徑＞6 cm的CSP 患者不主張選擇陰式手術(shù)。2020 年指南推薦經(jīng)陰道手術(shù)作為外科方法治療剖宮產(chǎn)切口部妊娠，在切除瘢痕組織后子宮肌層可重新愈合，雖然尚不清楚此術(shù)式是否降低了CSP的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

2.3.5 經(jīng)腹手術(shù)Ⅱ、Ⅲ型CSP 患者，尤其Ⅲ型中的包塊型，子宮瘢痕處肌層菲薄、病灶血流信號(hào)豐富、有生育要求、病情緊急且無(wú)法行腔鏡手術(shù)時(shí)可選擇開(kāi)腹手術(shù)。子宮瘢痕處極薄的瘢痕組織物應(yīng)盡可能切除，確保切口縫合后上下緣肌層組織能完美愈合［20］。開(kāi)腹手術(shù)由于存在創(chuàng)傷大、容易破壞子宮肌層的延續(xù)性而形成憩室、出血量多、手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、費(fèi)用昂貴等缺點(diǎn)，因此，臨床上一般不主張開(kāi)腹手術(shù)作為治療CSP的首選方案。

2.3.6 子宮切除術(shù)目前，臨床上一般不推薦子宮切除術(shù)作為治療CSP 患者的常規(guī)方式，除非患者出現(xiàn)大出血，無(wú)生育要求，為挽救患者生命，不得已而選擇的手術(shù)方式。

2.4 輔助治療

2.4.1 子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)（Uterine artery embolization，UAE）可快速降低瘢痕病灶大小，并減少其周?chē)?，以致栓塞后病灶出血減少，對(duì)病情危重的大出血患者，是迅速止血、保留患者子宮的較佳治療方法，UAE 可聯(lián)合其他方式有效的處理CSP 使治療效果更佳。蔣曉輝等［21］對(duì)60 例CSP 患者采用隨機(jī)對(duì)照研究指出子宮動(dòng)脈栓塞治療CSP 可明顯降低術(shù)中損傷，但該項(xiàng)手術(shù)對(duì)設(shè)備和手術(shù)人員技術(shù)水平的要求較高，其昂貴的價(jià)格也增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道［22］子宮動(dòng)脈栓塞損害卵巢血供，影響卵巢功能，造成子宮內(nèi)膜“沙漠化”、引起宮腔粘連，嚴(yán)重影響CSP患者再次妊娠。因此，以上諸多因素限制了其應(yīng)用和推廣。

2.4.2 超聲引導(dǎo)下導(dǎo)管球囊術(shù)在壓塞多種原因引起的并發(fā)出血的CSP 妊娠囊或者預(yù)防出血時(shí)，超聲引導(dǎo)下置入8～10 號(hào)的Foley 導(dǎo)管可作為一種擁有很好耐受性和有效性的手術(shù)方式選擇。

2.5 聯(lián)合治療由于CSP特殊復(fù)雜的病理及預(yù)后，臨床上根據(jù)患者個(gè)體情況，通常選擇兩種或多種方式聯(lián)合治療，如氨甲蝶呤聯(lián)合清宮術(shù)、氨甲蝶呤聯(lián)合子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)、氨甲蝶呤聯(lián)合宮（腹）腔鏡等；子宮動(dòng)脈栓塞聯(lián)合清宮術(shù)、子宮動(dòng)脈栓塞聯(lián)合宮（腹）腔鏡等。龐琴霞等［23］對(duì)64 例CSP 患者回顧性分析指出腹腔鏡下子宮動(dòng)脈阻斷聯(lián)合病灶切除治療術(shù)前胚囊較大、血清β-hCG 水平較高的CSP，具有術(shù)中出血少、術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)。李英等［24］對(duì)65 例確診CSP 患者行腹腔鏡下先阻斷雙側(cè)子宮動(dòng)脈后行宮腔鏡病灶清除術(shù)，除僅1 例術(shù)后殘留再次手術(shù)外，其他患者術(shù)后均恢復(fù)良好，損傷小，效果可觀。張寧寧等［25］對(duì)58 例Ⅱ型CSP 患者行術(shù)前子宮動(dòng)脈栓塞后聯(lián)合宮腔鏡及宮腹腔鏡治療，手術(shù)成功率高達(dá)86.4%，未增加術(shù)中出血、術(shù)后組織殘留等風(fēng)險(xiǎn)。

近些年，CSP患者治療方式出現(xiàn)了新方法、新術(shù)式，如美奧舒冷刀系統(tǒng)，高強(qiáng)度聚焦超聲（High-in?tensity focused ultrasound，HIFU）。美奧舒冷刀系統(tǒng)［26］優(yōu)勢(shì)在于無(wú)電灼傷和高溫?zé)釗p傷，可保護(hù)宮腔內(nèi)生理環(huán)境，不損傷子宮內(nèi)膜，可避免宮腔粘連，手術(shù)時(shí)間短，出血量極少。但其對(duì)于CSP 患者預(yù)后及隨后妊娠結(jié)局的影響仍缺乏大樣本多中心的臨床研究［27］。歐陽(yáng)振波等［28］采用Meta 分析對(duì)HIFU 與UAE 治療CSP 的療效進(jìn)行比較，結(jié)果表明兩者在療效上無(wú)明顯差異，HIFU 具有住院時(shí)間更短、出血更少和治療費(fèi)用更低等優(yōu)點(diǎn)。

3 隨訪(fǎng)及預(yù)后

對(duì)于CSP 患者出院后要定期密切隨訪(fǎng)，根據(jù)患者具體情況制定個(gè)體化隨訪(fǎng)方案。血清β-hCG 水平不僅與患者預(yù)后有關(guān)，而且能準(zhǔn)確判斷術(shù)后是否復(fù)發(fā)［29-30］，需嚴(yán)格隨訪(fǎng)β-hCG 降至正常水平，超聲隨訪(fǎng)妊娠病灶包塊完全消失。對(duì)于育齡期有生育要求的患者，再次妊娠時(shí)間需控制在CSP 治愈后3～6個(gè)月以上，且再次妊娠時(shí)仍有發(fā)生切口部妊娠的風(fēng)險(xiǎn)。沒(méi)有生育要求的患者需嚴(yán)格、有效避孕，避免意外妊娠再次發(fā)生CSP。有關(guān)CSP 患者的預(yù)后及其再次妊娠結(jié)局，目前仍缺乏大量的臨床研究及隨訪(fǎng)資料。馬運(yùn)娥等［31］對(duì)102 例CSP 患者回顧性研究發(fā)現(xiàn)CSP 手術(shù)治療后再次CSP 發(fā)生率為17.9%。陶曉玲等［32］對(duì)CSP治療后再入院的影響因素及不同治療方案的最佳獲益人群多因素Logistic 回歸分析指出：孕周、囊胚大小、瘢痕厚度是影響患者需再次入院治療的獨(dú)立高危因素，當(dāng)孕周≥7.12 周，胎囊大小≥2.52 cm，瘢痕厚度≤2.98 mm 時(shí)發(fā)生率最高，并指出在臨床中應(yīng)對(duì)上述瘢痕妊娠患者提高注意。

4 預(yù) 防

CSP 是剖宮產(chǎn)術(shù)后危險(xiǎn)的長(zhǎng)期并發(fā)癥，因此降低剖宮產(chǎn)率是預(yù)防CSP的根本措施。主要有以下幾項(xiàng)措施：①加強(qiáng)孕期管理，避免過(guò)大兒的發(fā)生，做好宣教，告知鎮(zhèn)痛措施的選擇，增加產(chǎn)婦及家屬對(duì)自然分娩的信心；②臨床醫(yī)師需加強(qiáng)意識(shí)，嚴(yán)格掌握剖宮產(chǎn)手術(shù)指征，降低剖宮產(chǎn)率；③剖宮產(chǎn)圍手術(shù)期合理使用抗生素預(yù)防感染，選擇避免損傷子宮的切口縫合方式；④做好產(chǎn)婦宣教，告知母乳喂養(yǎng)的優(yōu)勢(shì)，嚴(yán)格有效避孕，有研究表明CSP的患病率與剖宮產(chǎn)后妊娠次數(shù)成正相關(guān)；⑤若確診妊娠，應(yīng)在8周前超聲檢查確定孕囊與剖宮產(chǎn)瘢痕的關(guān)系；⑥臨床醫(yī)師在剖宮產(chǎn)術(shù)、人工流產(chǎn)術(shù)、手取胎盤(pán)術(shù)、平滑肌瘤剔除術(shù)等操作中應(yīng)盡量避免損害子宮內(nèi)膜及肌層，以降低醫(yī)源性子宮瘢痕的發(fā)生。前次剖宮產(chǎn)術(shù)后若形成憩室，發(fā)生剖宮產(chǎn)瘢痕的面積更大、組織更薄，極大地增加了子宮破裂的風(fēng)險(xiǎn)［6］。

5 小結(jié)與展望

CSP 是剖宮產(chǎn)術(shù)后潛在的危險(xiǎn)醫(yī)源性后果［33］，被稱(chēng)之為一種特殊類(lèi)型的異位妊娠，但不同于異位妊娠之處在于，妊娠囊仍然位于宮腔內(nèi)，可形成活胎的妊娠結(jié)局，然而，這種情況極大地增加了孕產(chǎn)婦嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。由于其日趨上升的發(fā)病率、復(fù)雜的病理及預(yù)后、嚴(yán)重的后果已引起了人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注和重視。對(duì)于前次剖宮產(chǎn)后再次妊娠的患者，需注意早期超聲檢查，警惕CSP 發(fā)生。CSP 治療以保護(hù)產(chǎn)婦生命健康為首要目標(biāo)，盡可能保留生育能力是次要目標(biāo)。應(yīng)在考慮妊娠可行性、孕周、產(chǎn)婦健康、未來(lái)計(jì)劃生育意愿、醫(yī)生技能和經(jīng)驗(yàn)以及機(jī)構(gòu)資源等綜合因素之后做出針對(duì)患者的個(gè)體化治療策略，任何處理方法仍有相當(dāng)大的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。由于目前最佳的治療方案尚不確定，在微創(chuàng)時(shí)代下如何選擇高效、安全、經(jīng)濟(jì)的方法，仍需長(zhǎng)期、大樣本、回顧性研究及前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。