靜脈畸形的泡沫硬化劑治療

李 鑫，彭 威，劉海金

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2018級(jí)碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院小兒外科，江西 贛州 341000）

靜脈畸形是由胚胎發(fā)育的不同階段的靜脈系統(tǒng)發(fā)育不正確所導(dǎo)致的，主要發(fā)病人群是嬰幼兒［1-3］。它可以發(fā)生在全身各處，但大部分發(fā)生在頭頸部（約40%）、四肢（約20%）、軀干部（約20%）［4-6］?；戊o脈血液流速較低［7］，發(fā)展緩慢，但病灶不會(huì)自然消退，會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而呈比例增大［8］。靜脈畸形不屬于腫瘤性病變范疇，但隨著逐漸增大會(huì)壓迫或侵犯周?chē)慕M織器官，引起一系列的臨床癥狀，如：可引起疼痛、腫脹、出血、美容畸形和功能受損等［9］，需要積極干預(yù)。目前臨床上靜脈畸形的治療方式各異，傳統(tǒng)的方式如：手術(shù)切除、冷凍、激光、銅針、電化學(xué)等，復(fù)發(fā)率較高、并發(fā)癥較多，大部分已被棄用。近年來(lái)，泡沫硬化劑因其療效安全、可靠而廣泛應(yīng)用于國(guó)內(nèi)外。靜脈畸形的泡沫硬化劑治療，最早可追溯到1993年［10］。隨著時(shí)間的發(fā)展，泡沫硬化劑種類(lèi)、泡沫硬化劑濃度、輔助診療手段、注射硬化劑方式等均有不同，現(xiàn)為方便臨床硬化劑治療方法的選擇，將靜脈畸形的泡沫硬化劑藥物及輔助方式綜述如下。

1 靜脈畸形

1.1 靜脈畸形的特征以及分類(lèi)靜脈畸形在臨床上常以孤立、淺表病變多見(jiàn)［10-11］，約占靜脈畸形90%以上，表現(xiàn)為隨valsalva操作及壓迫而擴(kuò)張的藍(lán)色病變，對(duì)于較深部位的靜脈畸形常需要通過(guò)影像學(xué)手段加以鑒別診斷。靜脈畸形在病理上表現(xiàn)為靜脈異常聚集，其內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)正常，但缺乏平滑肌層，病灶通常表現(xiàn)為柔軟可壓縮，隨著靜脈壓增高通常表現(xiàn)為腫脹形態(tài)。不同類(lèi)型的靜脈畸形病灶，其治療的選擇方式也有所不同，為了便于更好的針對(duì)性治療，PUIG S等［12］于2003年提出了一個(gè)關(guān)于靜脈畸形的簡(jiǎn)單描述性分類(lèi)系統(tǒng)，該系統(tǒng)可作為介入治療的基礎(chǔ)，其依據(jù)靜脈造影將靜脈畸形分為孤立型病變不伴有回流靜脈、病變引流到正?；亓黛o脈、病變引流到擴(kuò)張回流靜脈、病變?yōu)楫惓U(kuò)張靜脈這4種類(lèi)型，并進(jìn)行了一個(gè)前瞻性測(cè)試，結(jié)果表明前2種類(lèi)型靜脈畸形行硬化劑治療安全有效，而后2 種類(lèi)型在治療過(guò)程中易出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，在治療時(shí)需認(rèn)真考慮。而根據(jù)2018ISSV 脈管異常新分類(lèi)及2019 版血管瘤和脈管畸形的診斷及治療指南［13］，靜脈畸形可細(xì)分為：（1）普通靜脈畸形；（2）家族性皮膚黏膜靜脈畸形；（3）藍(lán)色橡皮乳頭樣痣綜合征中的靜脈畸形；（4）球形細(xì)胞靜脈畸形；（5）腦海綿狀畸形；（6）家族性骨內(nèi)血管畸形；（7）疣狀靜脈畸形（舊稱(chēng)疣狀血管瘤）。

1.2 靜脈畸形的發(fā)病機(jī)制靜脈畸形的發(fā)生多與某些基因相關(guān)，有研究表明［14-18］，靜脈畸形的產(chǎn)生是由于某些相關(guān)基因的體細(xì)胞突變所導(dǎo)致，這些相關(guān)基因有TIE2、PIK3CA、MAP3K3等。LIMAYE N 等［19］報(bào)道稱(chēng)內(nèi)皮細(xì)胞酪氨酸激酶受體TIE2 基因編碼TEK 的體細(xì)胞突變，導(dǎo)致了半數(shù)以上的偶發(fā)單灶性靜脈畸形。Pik3 突變與靜脈畸形的發(fā)生之間也存在著因果關(guān)系，在約30%的人類(lèi)靜脈畸形中發(fā)現(xiàn)PIK3CA/PI3K（磷脂酰肌醇3 激酶/AKT 途徑）相關(guān)基因的突變，某些重要血管生成因子的失調(diào)及內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)異常，具體表現(xiàn)為在胚胎中皮中的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）p110α 亞型的組成型活性突變體Pik3ca（H1047R）的鑲嵌表達(dá)，Pik3ca（H1047R）的內(nèi)皮表達(dá)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞（EC）過(guò)度增殖，血管周細(xì)胞覆蓋率降低及動(dòng)靜脈規(guī)范標(biāo)記表達(dá)降低。并且在PIK3CA 與TEK 中發(fā)生突變的個(gè)體之間，在病灶定位和組織學(xué)中觀察到了顯著的基因型—表型相關(guān)性，這表明了基因特異性作用。

2 泡沫硬化劑

2.1 泡沫硬化劑的制備方法泡沫硬化劑的制備方法可追溯到上世紀(jì)90年代，而具有里程碑意義的是TESSARI L等［20］創(chuàng)造的一種生產(chǎn)硬化泡沫的新技術(shù)（Tessari 法，早期曾被稱(chēng)為SFT 法）。Tessari 法使用三通旋塞閥和2 個(gè)注射器，將空氣與液體硬化劑混合以產(chǎn)生泡沫，并發(fā)現(xiàn)將1 份液體硬化劑和4～5份空氣混合而獲得的泡沫硬化劑療效最好。并在最近的《歐洲硬化療法指南》也明確指出將硬化劑與氣體比例調(diào)為1∶4時(shí)，泡沫硬化劑治療效果最佳［10］。要注意的是，在使用Tessari 法時(shí)，需相互快速推注注射器內(nèi)的藥液20 次，在完成前10 次推注后需將通道口盡可能關(guān)小，這樣操作過(guò)程可產(chǎn)生高質(zhì)量高稠度的泡沫。目前臨床上推薦的泡沫制備技術(shù)包括：Tessari 法（使用三通旋塞閥連接，2 個(gè)注射器成90度角）、EasyFoam 技術(shù)（使用連接器連接，2個(gè)注射器處同一水平直線）。

2.2 泡沫硬化劑種類(lèi)目前國(guó)內(nèi)外使用最多的泡沫硬化劑有聚多卡醇（Polidocanol，POL）、十四烷基硫酸鈉（Sodium tetradecyl sulphate，STS）、魚(yú)肝油酸鈉（Sodium morrhuate，SM）。而聚桂醇（Lauromacrogol）與1%聚多卡醇成分相同，在國(guó)內(nèi)用的較多［19］。

2.2.1 聚多卡醇聚多卡醇又稱(chēng)乙氧硬化醇，曾被作為清潔劑使用，易與空氣混合形成泡沫。臨床上常用的聚多卡醇濃度為1%～3%，每次穿刺的平均泡沫用量為2～6 mL，每次穿刺最大泡沫用量限制在8 mL以內(nèi)［21］。臨床上使用較多的為3%聚多卡醇注射液與空氣混合形成粘稠的泡沫硬化劑注入靜脈畸形病灶中。聚多卡醇會(huì)直接損傷血管內(nèi)皮，引起肉芽組織形成，進(jìn)而演變成組織纖維化改變填塞管腔［22］。黃曉霞等［23］進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)聚多卡醇對(duì)血管產(chǎn)生纖維化作用甚至較刺激性強(qiáng)的魚(yú)肝油酸鈉大。聚多卡醇（POL）性質(zhì)溫和、刺激性小、不良反應(yīng)少，廣泛應(yīng)用于頭頸部等特殊部位靜脈畸形治療當(dāng)中［24］。BLAISE S 等［25］發(fā)現(xiàn)使用聚多卡醇治療靜脈畸形具有很好的耐受性，并可改善低血流畸形癥狀。丁語(yǔ)等［26］對(duì)Puig S 分型為Ⅱ型、Ⅲ型的23例四肢靜脈畸形采用聚多卡醇聯(lián)用無(wú)水乙醇，所有患兒癥狀改善明顯，雖然無(wú)水乙醇能更加徹底的栓塞回流靜脈，但腐蝕性大、容易產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，臨床上應(yīng)慎用。MORRISON N 等［27］報(bào)道稱(chēng)用CO2代替空氣用于聚多卡醇泡沫制備，可減少術(shù)后不良反應(yīng)。當(dāng)借助某些注射手段時(shí)更能極大的發(fā)揮聚多卡醇的效用，減少并發(fā)癥發(fā)生，左松等［28］借助DSA引導(dǎo)下注射聚多卡醇治療兒童Puig'sⅠ型和Ⅱ型肛周靜脈畸形，治愈率達(dá)到了73.68%，總有效率為100%，僅有輕微并發(fā)癥發(fā)生，予以對(duì)癥處理數(shù)日后恢復(fù)正常，療效較高。宋丹［29］對(duì)13例唇部低流速靜脈畸形兒童行DSA 引導(dǎo)下經(jīng)皮注射3%聚多卡醇治療均取得滿意療效，有效率達(dá)87.50%，無(wú)復(fù)發(fā)。

2.2.2 聚桂醇聚桂醇（聚乙二醇單十二醚），其化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與聚多卡醇相似，國(guó)內(nèi)常用的聚桂醇泡沫硬化劑原液為1%聚桂醇注射液。最早由ORACH 于1944 年提出聚桂醇硬化治療概念，其性質(zhì)溫和且具有局部麻醉作用，適用范圍廣，尤其適用于頭頸部等重要特殊部位的靜脈畸形治療［30］。聚桂醇刺激性小，但應(yīng)限制每次治療用量在35 mL以下，不良反應(yīng)較少，主要癥狀有疼痛、腫脹、色素沉著、皮膚壞死等，臨床上應(yīng)用較廣，且臨床療效安全、可靠。張奇等［31］對(duì)94例靜脈畸形患者進(jìn)行隨機(jī)分組：觀察組（采用聚桂醇泡沫注射治療）和對(duì)照組（采用平陽(yáng)霉素治療），發(fā)現(xiàn)行聚桂醇注射治療的觀察組有效率為97.87%，明顯高于平陽(yáng)霉素組78.72%，療效顯著，無(wú)明顯并發(fā)癥。臨床上常借助影像輔助手段以達(dá)到更好的治療效果，我國(guó)臨床上通常借助超聲引導(dǎo)下聚桂醇硬化治療，療效較好。張玥［32］報(bào)道超聲引導(dǎo)下聚桂醇泡沫硬化治療較于常規(guī)方法治療，病灶平均厚度明顯減少、并發(fā)癥發(fā)生率明顯減少、療效可觀，值得推廣應(yīng)用。

2.2.3 十四烷基硫酸鈉十四烷基硫酸鈉（Sodium tetradecyl sulfate，STS）是一種陰離子的表面活性劑。1946年REINER將十四烷基硫酸鈉作為泡沫硬化劑用于硬化淺表性靜脈曲張及毛細(xì)血管擴(kuò)張的治療，由此將其引入到靜脈擴(kuò)張的治療中，自1950 年以來(lái)被廣泛使用。谷愛(ài)玲等［33］對(duì)88 只雌性昆明小鼠按隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)原則分為生理鹽水對(duì)照組、0.5%十四烷基硫酸鈉組、1.5%十四烷基硫酸鈉組、3%十四烷基硫酸鈉組4組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)濃度高的組別凋亡率高，不同組間細(xì)胞凋亡率比較差異顯著。KARIMI EBRAHIM 等［34］對(duì)345例靜脈畸形患者注射3%的十四烷基硫酸鈉硬化治療（每1 cm3病灶1 mL）時(shí)，發(fā)現(xiàn)95.6%的患者體積縮小50%，67.3%的患者術(shù)前、術(shù)后影像學(xué)檢查顯示體積縮小50%。根據(jù)歐洲硬化治療指南，十四烷基硫酸鈉用量過(guò)多會(huì)引起紅細(xì)胞破損，建議十四烷基硫酸鈉用量限制在每次用3%溶液不超過(guò)4 mL，其它濃度不超過(guò)10 mL。十四烷基硫酸鈉硬化劑治療靜脈畸形的并發(fā)癥主要為皮膚并發(fā)癥，且為自限性。有研究表明畸形靜脈到皮膚表面距離越短，十四烷基硫酸鈉注射治療后皮膚并發(fā)癥發(fā)生率越高［35-36］。為了減少十四烷基硫酸鈉的不良反應(yīng)，HASHIMOTO KAZUKI等［37］研究發(fā)現(xiàn)，空氣和碘化對(duì)比劑的混合物可提高STS 泡沫的穩(wěn)定性，但仍需動(dòng)物和臨床研究來(lái)驗(yàn)證這一體外結(jié)果。由于十四烷基硫酸鈉療效一般，治愈率較低，常需多次治療，且患者的疼痛反應(yīng)較劇烈，近年來(lái)已很少應(yīng)用于臨床上。

2.2.4 魚(yú)肝油酸鈉魚(yú)肝油酸鈉對(duì)血管內(nèi)皮破壞作用較強(qiáng)，最早作為清潔劑使用，由于易與空氣形成泡沫而應(yīng)用于血管畸形的治療中。用法通常為使用Tessari 法技術(shù)，以1∶4 的液-氣比值制作泡沫硬化劑。關(guān)于魚(yú)肝油酸鈉的用量，李秋等［38］報(bào)道稱(chēng)5%魚(yú)肝油酸鈉用藥量應(yīng)根據(jù)年齡及病灶面積確定，1 歲以內(nèi)用量為0.5～1 mL，2～5 歲為1～1.5 mL，6歲以上最多可用2 mL，成人用量2～4 mL，間隔10～15 d 做第2 次注射治療，并發(fā)現(xiàn)魚(yú)肝油酸鈉可聯(lián)用（90）Sr 敷貼治療靜脈畸形，其療效明顯優(yōu)于單用其中一種來(lái)治療靜脈畸形。因魚(yú)肝油酸鈉刺激性較強(qiáng)，單一應(yīng)用不良反應(yīng)大，關(guān)于其改良治療方式也有報(bào)道，J-H ZHAO 等［39］在對(duì)260 例口腔和面部靜脈畸形患者注射平陽(yáng)霉素、魚(yú)肝油酸鈉治療時(shí)發(fā)現(xiàn)注射后的腫脹和疼痛通常與使用魚(yú)肝油酸鈉有關(guān)，且交替注射平陽(yáng)霉素和魚(yú)肝油酸鈉似乎比單獨(dú)使用魚(yú)肝油酸鈉更有效。高凱［40］研究發(fā)現(xiàn)魚(yú)肝油酸鈉主要是使血管細(xì)胞損傷，魚(yú)肝油酸鈉與平陽(yáng)霉素配伍治療靜脈畸形臨床有效率高達(dá)95%，安全有效、不良反應(yīng)小。鐘奇幟等［41］描述了一種新穎治療方式，它先向血管腔內(nèi)注射適量的魚(yú)肝油酸鈉使回流靜脈形成部分血栓，再利用微靜脈泵長(zhǎng)時(shí)間緩慢滴注平陽(yáng)霉素合劑，取得了良好的臨床治療效果，因頭面部靜脈血流回流較快，該方法尤為適用。然而魚(yú)肝油酸鈉刺激性較強(qiáng)，毒副作用較大，已逐漸被聚多卡醇、聚桂醇等溫和硬化劑所替代，近年來(lái)很少在臨床上使用。

2.3 泡沫硬化劑的不良反應(yīng)泡沫硬化療法可能會(huì)導(dǎo)致藥物或氣體相關(guān)的全身性或局部性并發(fā)癥。嚴(yán)重并發(fā)癥包括過(guò)敏性/類(lèi)過(guò)敏性反應(yīng)（非常罕見(jiàn)）、深靜脈血栓形成（1%～3%）、卒中（0.01%）、淺表靜脈血栓形成（4.4%）、組織壞死（可變頻率）、水腫（0.5%）和神經(jīng)損傷（0.2%）。形態(tài)學(xué)并發(fā)癥包括毛細(xì)血管擴(kuò)張（15%～24%）和色素沉著（10%～30%）。卵圓孔未閉和其他心肺右—左分流似乎在系統(tǒng)性氣體相關(guān)并發(fā)癥中起誘導(dǎo)作用。在應(yīng)用泡沫硬化劑時(shí)，我們還應(yīng)特別注意栓塞和血栓形成并發(fā)癥，大劑量的硬化性泡沫可能會(huì)導(dǎo)致局部和遠(yuǎn)處的血栓并發(fā)癥。為了盡可能減少并發(fā)癥的發(fā)生，建議所有患者治療結(jié)束后均使用紗塊局部壓迫30 min 以上，便于硬化劑聚集于靜脈畸形病灶處，同時(shí)也避免硬化劑隨著血液流動(dòng)消散過(guò)快，硬化治療是一個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞壞死—血栓形成—纖維化改變這樣一個(gè)過(guò)程，短期內(nèi)多次注射治療并不會(huì)明顯提高療效，為了避免藥物短期內(nèi)注射過(guò)多引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，同時(shí)也為了利于局部消腫，所有患者治療后均間隔4 周后再返院復(fù)查及治療。必要時(shí)可借助超聲或DSA 引導(dǎo)下注射泡沫硬化劑，可最大限度地降低并發(fā)癥的發(fā)生。在超聲和DSA 輔助下（尤其是DSA）可清晰觀察到是否有回流靜脈及回流靜脈情況，對(duì)于存在流速較大的回流靜脈病灶，術(shù)中可通過(guò)外界施加壓力阻斷回流靜脈血液流動(dòng)，降低流速（如采用彈簧圈），防止硬化劑快速進(jìn)入體循環(huán)造成嚴(yán)重并發(fā)癥及深靜脈血栓形成。

3 相關(guān)診療輔助技術(shù)

3.1 直接體表注射適用于淺表、突出皮膚表面的靜脈畸形病灶。在以往傳統(tǒng)的硬化介入治療中主要依靠醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行穿刺，該治療操作簡(jiǎn)單，通過(guò)直接體表穿刺回抽見(jiàn)血，向血管內(nèi)注入泡沫硬化劑達(dá)到治療目的，但此方法不能明確是否注入正常靜脈、不能評(píng)估病灶大小、不能判斷靜脈回流情況、更不能判斷藥物的流向、療效得不到保證，且當(dāng)注入的硬化劑發(fā)生外漏時(shí)，會(huì)增加患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。

3.2 超聲檢查超聲是首選檢查，超聲可明確顯現(xiàn)出靜脈畸形位置，且術(shù)中可觀測(cè)泡沫硬化劑注入情況，但超聲檢查也有局限性，對(duì)于一些巨大的、位置較深、有骨組織阻擋的靜脈畸形，檢查效果較差。VMs 的超聲影像主要表現(xiàn)為形狀不規(guī)則、大小不等的網(wǎng)狀或蜂窩狀暗區(qū)，部分內(nèi)可見(jiàn)強(qiáng)回聲光團(tuán)，后方伴有聲影［42］。同時(shí)超聲還可作為一種輔助注射手段，臨床上常通過(guò)超聲引導(dǎo)下注射泡沫硬化劑來(lái)達(dá)到治療目的，該方式最早由西班牙血管外科醫(yī)生CABRERA 等［43］于2001年提出。超聲可定位畸形血管位置、注入泡沫硬化劑位置，相對(duì)于直接體表注射，療效更能得到保障，由于自身操作簡(jiǎn)單、費(fèi)用低、安全等特點(diǎn)，以及超聲設(shè)備便于移動(dòng)，必要時(shí)還可至床旁行穿刺操作，臨床上應(yīng)用較為廣泛，且療效可觀，但超聲不能明確靜脈回流情況及藥物流向，易發(fā)生一些全身性并發(fā)癥，嚴(yán)重的有肺栓塞。

3.3 MR 檢查MRI 靈敏度和特異度極高，是檢查靜脈畸形的最佳方法，特別是對(duì)于靜脈畸形治療后療效評(píng)估有重大意義。VMs 在MRI 下主要表現(xiàn)為病灶在T1 加權(quán)像上呈中等信號(hào)，而在T2 加權(quán)像上最好觀察，呈明顯的均勻高信號(hào)［44］。

3.4 數(shù)字減影血管造影數(shù)字減影血管造影（DSA）［45-47］是診斷靜脈畸形的金標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)也可作為一種輔助注射技術(shù)應(yīng)用于靜脈畸形治療中，近年來(lái)該新型治療方式臨床上應(yīng)用較多。泡沫硬化劑在DSA 下是不透射線的，且相比于超聲，DSA 不受骨組織阻擋影響，術(shù)中可持續(xù)觀察病變位置、動(dòng)態(tài)觀察藥物注入情況及靜脈回流情況，這使得DSA 技術(shù)基本可適用于任何部位的靜脈畸形，包括復(fù)雜難治性靜脈畸形。DSA 可起到一個(gè)向?qū)ё饔?，可使藥物直達(dá)目標(biāo)區(qū)域，術(shù)中大致評(píng)估用藥量，做到精準(zhǔn)治療，并根據(jù)顯影情況做到及時(shí)結(jié)束藥物注射，且由于藥物停留時(shí)間、作用時(shí)間延長(zhǎng)，藥物用量減少，相應(yīng)并發(fā)癥也減少，臨床療效可靠。李龍等［48］對(duì)94例精索靜脈曲張、37 例體表靜脈畸形、16 例下肢靜脈曲張患者進(jìn)行X 線透視引導(dǎo)下行泡沫硬化治療，發(fā)現(xiàn)療效較好，僅發(fā)生輕微并發(fā)癥且均為自限性，未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥及全身并發(fā)癥。王延安等［49］報(bào)道了借助DSA 引導(dǎo)注射無(wú)水乙醇治療53 例頭頸部靜脈畸形，術(shù)后患者生活質(zhì)量較術(shù)前顯著改善，這也間接說(shuō)明了DSA 引導(dǎo)直視下操作可避免注射到病灶周?chē)M織及重要血管。黃文雅等［50］報(bào)道了DSA 引導(dǎo)下無(wú)水乙醇聯(lián)合應(yīng)用聚桂醇治療72 例較大、多發(fā)靜脈畸形，療效滿意，無(wú)肺動(dòng)脈痙攣、栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥。李海波等［51］報(bào)道了DSA 引導(dǎo)下泡沫硬化劑治療兒童靜脈畸形的臨床效果觀察，總有效率高達(dá)81.7%，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，尤其是對(duì)于低回流類(lèi)型靜脈畸形，療效更為顯著。

4 展 望

靜脈畸形診療手段較多，傳統(tǒng)的治療方法復(fù)發(fā)率高、并發(fā)癥較多，當(dāng)前甚至以后泡沫硬化劑仍然是靜脈畸形的一線治療方法，靜脈畸形的治療涉及到多個(gè)領(lǐng)域，需要多學(xué)科參與，多種硬化劑聯(lián)合使用，多種技術(shù)與治療方式整合或許為今后靜脈畸形治療的主流方向。