S100A8/A9在心血管疾病發(fā)生中作用機(jī)制進(jìn)展及應(yīng)用前景

李青瑞，周蘭祖，謝家和

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2018級(jí)碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院2018級(jí)本科生；3.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科；4.心腦血管疾病防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西 贛州 341000）

隨著我國(guó)人口老齡化及城鎮(zhèn)化進(jìn)程的加速，心血管病發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加［1］。盡管心血管疾病的診治技術(shù)不斷提高，但仍有諸多局限，比如診斷延遲，現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)志物靈敏度及特異性不足，更重要的是目前少有針對(duì)特定心血管疾病安全有效的靶向藥物。因此，尋找更為有效的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)對(duì)心血管疾病防治至關(guān)重要。

S100 鈣結(jié)合蛋白A8/A9（S100 calcium-binding protein A8/A9，S100A8/A9）是由S100 鈣結(jié)合蛋白A8（S100 calcium-binding protein A8，S100A8）和S100鈣 結(jié) 合蛋白A9（S100 calcium-binding protein A9，S100A9）構(gòu)成的異源二聚體，是S100 鈣結(jié)合蛋白家族的報(bào)警蛋白，也被稱為骨髓相關(guān)蛋白8/14（Myeloid related protein 8/14，MRP8/14）［2］。主要由中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞釋放［3］，與急慢性炎癥、肥胖及心血管疾病有關(guān)［4］。正常生理狀態(tài)下S100A8/A9 無(wú)促炎活性，當(dāng)機(jī)體發(fā)生應(yīng)激損傷時(shí)，S100A8/A9 通過(guò)與Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（Receptor for ad?vanced glycation end products，RAGE）等結(jié)合，誘導(dǎo)促炎介質(zhì)表達(dá)，放大炎癥反應(yīng)，從而參與免疫炎癥性疾病的形成及發(fā)展［2］。大量研究發(fā)現(xiàn)S100A8/A9升高與主要不良心血管事件的發(fā)生率相關(guān)［5］?？赡茏鳛橐环N反映心血管事件的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，其臨床應(yīng)用潛力值得進(jìn)一步挖掘。本文就S100A8/A9在心血管疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 S100A8/A9與動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是一種比較常見(jiàn)的慢性血管壁炎癥性疾病，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等髓系細(xì)胞的先天免疫反應(yīng)驅(qū)動(dòng)［6］。S100A8/A9 在AS 中的主要作用是調(diào)節(jié)炎癥過(guò)程［3］，臨床研究發(fā)現(xiàn)，有粥樣斑塊的頸動(dòng)脈中膜及外膜有大量巨噬細(xì)胞源S100A8/A9 表達(dá)［7］。此外，冠狀動(dòng)脈疾病患者血清MRP8/14 水平升高促使AS 病變加重并介導(dǎo)不穩(wěn)定斑塊的破裂，MRP8/14水平越高，斑塊越不穩(wěn)定［8］。在動(dòng)物模型層面，KRAAKMAN 等［9］報(bào)道中性粒細(xì)胞來(lái)源的S100A8/A9 參與糖尿病小鼠AS的形成，給予S100A8/A9抑制劑ABR-215757可以明顯改善糖尿病小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變程度，因此針對(duì)S100A8/A9靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物可以為減輕糖尿病心血管負(fù)擔(dān)提供一種潛在的新的治療方法。KEVIN等［10］證實(shí)，敲除MRP8/14 基因可減少小鼠血管損傷后白細(xì)胞積累，抑制細(xì)胞增殖及新內(nèi)膜形成，而同時(shí)敲除MRP8/14 與Apoli E 雙基因可減少巨噬細(xì)胞的聚集并抑制小鼠AS 斑塊形成。另外，通過(guò)APOE-/-小鼠模型也發(fā)現(xiàn)，血小板—中性粒細(xì)胞相互作用可刺激MRP8/14 的分泌，并促進(jìn)中性粒細(xì)胞的遷移、粘附和炎性細(xì)胞因子的釋放，加重AS病變，使用MRP8/14拮抗劑可減輕AS的進(jìn)展［11］。然而，在低密度脂蛋白受體缺陷（LDLR-/-）小鼠中發(fā)現(xiàn)，骨髓來(lái)源的S100A9不足以促使AS 的發(fā)展，而S100A9在非髓系細(xì)胞中的異常表達(dá)可能與AS 有關(guān)，表明S100A9 的生物學(xué)效應(yīng)取決于不同疾病狀態(tài)下不同免疫細(xì)胞和非骨髓細(xì)胞的相對(duì)豐度［4］。

2 S100A8/A9與急性冠狀動(dòng)脈綜合征

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（Acute coronary syn?drome，ACS）是一系列由冠狀動(dòng)脈血流阻塞和急性心肌缺血引起的心血管急癥［12］。ACS和冠心病患者血清S100A8/A9水平明顯高于健康對(duì)照組，S100A8/A9 在血管損傷后上調(diào)可能主要參與早期炎癥過(guò)程［13］。有研究發(fā)現(xiàn)，MRP8 和MRP8/14 復(fù)合物可誘導(dǎo)單核細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子（TNF）-α和其他促炎介質(zhì)，參與冠狀動(dòng)脈閉塞的發(fā)病機(jī)制［14］。同樣ALT?WEGG 等［15］也發(fā)現(xiàn)，MRP8/14 在侵襲吞噬細(xì)胞的冠脈閉塞部位有明顯表達(dá)。體循環(huán)中MRP8/14 升高先于心肌壞死標(biāo)志物，使其成為檢測(cè)不穩(wěn)定斑塊和管理ACS 的首選指標(biāo)。此外，在急性事件后30 d S100A8/A9水平持續(xù)升高的ACS 患者遭受復(fù)發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高［16］，表明S100A8/A9 是一個(gè)預(yù)測(cè)心血管事件復(fù)發(fā)的潛在分子標(biāo)志物。

S100A9 驅(qū)動(dòng)的免疫機(jī)制是心肌梗死先天免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)［17］。在心肌梗死中，S100A9刺激中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的產(chǎn)生并轉(zhuǎn)運(yùn)到缺血心肌。在炎癥高峰期短期阻斷S100A9可減少局部炎癥，有利于心肌修復(fù)，并顯著改善永久性缺血和缺血/再灌注小鼠模型的心功能和長(zhǎng)期血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)［17］。為進(jìn)一步探討S100A8/A9 在心肌梗死中的調(diào)控機(jī)制，SREEJIT 等［18］利用小鼠心肌梗死模型研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死的誘導(dǎo)使中性粒細(xì)胞迅速聚集到梗死區(qū)并釋放S100A8 和S100A9，這些警報(bào)蛋白與TLR4 結(jié)合，啟動(dòng)Nlrp3 炎癥小體，促進(jìn)IL-1β 的分泌。針對(duì)中性粒細(xì)胞S100A8/A9信號(hào)或其下游介質(zhì)（如Nlrp3、IL-1β）的干擾治療策略可抑制粒細(xì)胞生成，并可能改善急性冠脈綜合征患者的心功能。另有研究發(fā)現(xiàn)，S100A8/A9 在心肌梗死后心臟破裂患者的心臟組織中表達(dá)增加，它通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌TNF-α誘導(dǎo)人心臟成纖維細(xì)胞（HCF）中NF-κB 的活化和MMP9 蛋白的表達(dá)，這可能在觸發(fā)細(xì)胞外基質(zhì)降解和心臟破裂中發(fā)揮作用［19］。綜上所述，對(duì)于急性心肌梗死患者，阻斷S100A8/A9 信號(hào)可能成為改善預(yù)后的潛在治療靶點(diǎn)。

3 S100A8/A9與心力衰竭

心力衰竭是一種非常普遍的疾病，幾乎任何直接或間接影響心肌功能的疾病都可能最終導(dǎo)致臨床心力衰竭［20］。已有研究表明，S100A8/A9 復(fù)合物和IL-6 聯(lián)合檢測(cè)可為老年充血性心力衰竭患者提供有意義的預(yù)后信息，可作為預(yù)測(cè)老年嚴(yán)重心力衰竭患者死亡的一種新的生物標(biāo)志物［21］。WEI 等［22］發(fā)現(xiàn)，心肌肥厚預(yù)處理通過(guò)上調(diào)S100A8/A9 水平可減輕心肌細(xì)胞肥大并延緩心力衰竭進(jìn)程。此外，在缺血后心力衰竭小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，心肌S100A8/A9的RNA 和蛋白水平在缺氧后30 min即升高，并持續(xù)激活至缺血損傷后28 d，重組S100A8/A9 處理導(dǎo)致缺血/再灌注后心功能下降。對(duì)離體心室的研究表明，MAP 激酶JNK、ERK1/2 以及NF-κB 在缺血性心力衰竭中介導(dǎo)S100A8/A9-RAGE 下游的信號(hào)。有趣的是，在RAGE-/-小鼠中給予S100A8/A9 并不影響心臟功能，與WT 小鼠相比，小鼠的心臟恢復(fù)情況明顯改善。證明S100A8/A9的持續(xù)激活在缺血后心力衰竭的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，通過(guò)激活RAGE 來(lái)驅(qū)動(dòng)心力衰竭的進(jìn)展過(guò)程［23］。

4 S100A8/A9與高血壓

高血壓是與氧化應(yīng)激和炎癥有關(guān)的多因素疾病，是導(dǎo)致中風(fēng)、心肌梗死和心力衰竭的主要危險(xiǎn)因素［24］。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是高血壓的重要介質(zhì)，直接促進(jìn)炎癥反應(yīng)，WU 等［25］通過(guò)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的小鼠高血壓模型發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ灌注增加S100A8/A9在心臟中的表達(dá)。證實(shí)了中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的S100A8/A9是急性高血壓期間觸發(fā)炎癥和心臟損傷所需的一種初始促炎因子，阻斷S100A9可抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓血管周圍和間質(zhì)纖維化以及心臟肥厚。

5 S100A8/A9與血栓形成

周圍動(dòng)脈?。≒eripheral arterial disease，PAD）是動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的彌漫性表現(xiàn)。DANN等［26］證實(shí)，血小板來(lái)源的MRP14 可誘導(dǎo)有癥狀的PAD 患者巨噬細(xì)胞活化，加重疾病進(jìn)展。在血小板中靶向MRP14可抑制炎癥，具有治療價(jià)值［26］，此外，冠狀動(dòng)脈血中MRP8/14 濃度升高與ACS 血栓形成有關(guān)［27］。WANG 等［28］報(bào)道了血小板MRP14 與CD36結(jié)合可加重動(dòng)脈血栓形成，靶向MRP14具有治療動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的潛力。此外，進(jìn)一步通過(guò)小鼠深靜脈血栓形成模型發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞和血小板來(lái)源的MRP14 也可直接調(diào)節(jié)靜脈血栓的形成［29］。KAWANO 等［30］設(shè)計(jì)了一種抗血小板的S100A9 疫苗，接種后可通過(guò)抑制血小板中的S100A9/CD36 信號(hào)而長(zhǎng)期抑制血栓形成，且無(wú)出血和不良自身免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。上述研究表明，S100A8/A9 可能是治療血栓性心血管疾?。òㄐ募」Ｋ馈⒅酗L(fēng)和靜脈血栓栓塞等）的一個(gè)特別有吸引力的靶點(diǎn)。

6 S100A8/A9與其他心血管疾病

膿毒癥引起的心血管功能障礙是危重患者死亡的主要原因。S100A8 和S100A9 通過(guò)RAGE 介導(dǎo)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞功能障礙，而敲除S100A9可消除脂多糖（LPS）引起的心功能障礙［31］。此外，通過(guò)誘導(dǎo)Lewis 大鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性心肌炎模型發(fā)現(xiàn)，將重組S100A8/A9 腹腔注射到模型大鼠體內(nèi)可減輕心肌炎的嚴(yán)重程度［32］。在新近發(fā)病的心肌炎患者中，血清S100A8/A9 水平反映了心臟組織的炎癥活動(dòng)，可以潛在的作為疑似急性心肌炎患者的診斷和治療監(jiān)測(cè)標(biāo)志物［33］。另有研究發(fā)現(xiàn)，腹主動(dòng)脈瘤（Abdominal aortic aneurysm，AAA）患 者 血 清MRP8/14 升高，同時(shí)在大鼠AAA 模型中也發(fā)現(xiàn)MRP8/14表達(dá)增加。使用MRP8/14抗體干預(yù)能顯著降低MRP8 和MRP14 的表達(dá)，并使腹主動(dòng)脈瘤直徑明顯縮小［34］。以上結(jié)果表明MRP8/14 可能是一個(gè)新的治療腹主動(dòng)脈瘤的潛在靶點(diǎn)。此外MRP8/14作為一種急性同種異體移植排斥反應(yīng)的早期血清標(biāo)志物，其作用是調(diào)節(jié)B7 分子的表達(dá)，減少樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原提呈和隨后的T 細(xì)胞啟動(dòng)。MRP8/14 的缺失顯著增加T細(xì)胞的活化并加劇同種異體心臟移植排斥反應(yīng)［35］。

7 小 結(jié)

S100A8/A9 作為一種促炎因子在心血管疾病中發(fā)揮重要作用，甚至可作為一種標(biāo)志物來(lái)診斷疾病或預(yù)測(cè)疾病的進(jìn)展，且針對(duì)S100A8/A9 靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的藥物在實(shí)驗(yàn)中也取得了較好效果。作為生物標(biāo)志物，S100A8/A9 與亞臨床頸動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈病變程度相關(guān)，血漿S100A8/A9 水平升高可預(yù)測(cè)首次和復(fù)發(fā)心血管事件，此外，對(duì)于管理ACS 及心力衰竭患者的預(yù)后也有指導(dǎo)意義。作為治療靶點(diǎn)，S100A8/A9阻斷劑的最新進(jìn)展和動(dòng)物模型的初步結(jié)果也表明，S100A8/A9是一個(gè)有趣的藥物靶點(diǎn)。在抑制動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成、減少糖尿病心血管并發(fā)癥、減輕心肌缺血再灌注損傷、改善心功能和降低心力衰竭嚴(yán)重程度等方面具有很大潛力。同樣，以S100A9靶點(diǎn)設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的疫苗可能是預(yù)防缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的一種新方法，具有廣闊的應(yīng)用前景。然而，在S100A8/A9 用于臨床實(shí)踐之前，仍需要進(jìn)一步深入研究闡明S100A8/A9 在心血管疾病中的具體機(jī)制，使其成為一個(gè)安全有效的分子靶點(diǎn)。