經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后瓣膜血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及控制

王澤華 劉英慧

(國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心，北京 100081)

自2002年CRIBIER等[1]首次完成人類經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)(TAVR)以來，經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣產(chǎn)品的研發(fā)熱度逐漸增高。經(jīng)導(dǎo)管治療術(shù)的原理是通過微創(chuàng)形式，經(jīng)血管等途徑將瓣膜假體植入原生瓣膜位置以替換原有瓣膜的功能。TAVR成為具有高危外科瓣膜置換風(fēng)險(xiǎn)的主動(dòng)脈瓣膜狹窄患者治療的重要替代方案[2]。盡管經(jīng)導(dǎo)管治療技術(shù)日趨成熟，但其引發(fā)的相關(guān)臨床問題尚未完全解決，如紐約哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心LEON教授提出的如瓣葉增厚、瓣膜血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)、生物瓣膜耐久性、TAVR術(shù)后如何優(yōu)化抗栓藥物治療(抗血小板和抗凝藥物)等問題[3]，均直接或間接與瓣膜血栓發(fā)生有關(guān)，且影響病人預(yù)后，如瓣膜血栓形成后會(huì)影響卒中發(fā)生率，血栓脫落會(huì)有重要臟器梗死的危險(xiǎn)[4]，故有必要對(duì)瓣膜血栓形成的問題進(jìn)一步分析探討。

移植瓣膜血栓形成是TAVR術(shù)后一種較嚴(yán)重的并發(fā)癥，其以人工瓣膜瓣葉上形成血栓為特征，伴隨或者不伴隨血栓栓塞[5]，嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)引起植入人工瓣膜功能損害，影響瓣膜使用壽命。本文主要從TAVR瓣膜血栓形成的潛在機(jī)制、發(fā)生情況、影響因素及風(fēng)險(xiǎn)控制等方面進(jìn)行綜述。

1 瓣膜血栓定義及潛在機(jī)制

依據(jù)瓣膜學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟(VARC)標(biāo)準(zhǔn)定義，瓣膜血栓是指附著在人工瓣膜上或其附近，部分阻塞血流通道并影響瓣膜功能，或體積較大需治療的血栓[6]。臨床研究中，通常將瓣膜血栓分為有臨床癥狀的臨床瓣膜血栓(CVT)和無臨床癥狀的亞臨床瓣葉血栓(SLT)。其中，CVT患者常表現(xiàn)為心力衰竭癥狀或發(fā)生血栓栓塞事件，在不同研究中的定義不盡相同[7-10]，而SLT在臨床研究中定義較為一致，通過四維CT(4D-CT)掃描檢查可發(fā)現(xiàn)瓣葉明顯增厚(瓣葉上可見異常低密度影)或者瓣葉運(yùn)動(dòng)減弱(HAM)現(xiàn)象，其特征是一個(gè)或者多個(gè)瓣葉主動(dòng)脈側(cè)形成一層薄薄的血栓，一般情況下無明顯癥狀以及血流動(dòng)力學(xué)改變，而且跨瓣壓差仍保持在正常范圍內(nèi)[7,9-12]。

人工心臟瓣膜血栓主要由血漿纖維蛋白和血小板富集在瓣葉表面而形成，是瓣膜置換后一種較嚴(yán)重的并發(fā)癥，常表現(xiàn)為非感染性血栓引起的人工心臟瓣膜開閉受阻或功能損害[13]。人工心臟瓣膜血栓形成主要涉及如下因素：瓣膜表面因素、血液動(dòng)力學(xué)因素和凝血因子因素等[14]。

1.1 瓣膜表面因素

人工心臟瓣膜表面通過一系列復(fù)雜的機(jī)制促進(jìn)機(jī)體凝血，如蛋白質(zhì)吸附，血小板、白細(xì)胞和紅細(xì)胞黏附[15]，凝血酶生成和補(bǔ)體的激活等。血漿蛋白在瓣膜表面快速吸附被認(rèn)為是血栓形成的開端，經(jīng)約3個(gè)月的補(bǔ)體激活反應(yīng)后，血漿纖維蛋白被由平滑肌細(xì)胞、彈性細(xì)胞外基質(zhì)和內(nèi)皮細(xì)胞組成的新內(nèi)膜所取代[16]。隨著時(shí)間的推移，新內(nèi)膜層逐漸成熟并纖維化，從而引發(fā)瓣膜血栓形成。

1.2 血液動(dòng)力學(xué)因素

由于瓣膜植入后，瓣膜周圍甚至整個(gè)循環(huán)系統(tǒng)的血液動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，特別是局部形成的湍流以及剪切力異常，易導(dǎo)致血液淤積及血栓形成。

1.3 其他導(dǎo)致凝血因子變化的因素

伴發(fā)有慢性腎病、貧血、肥胖癥及吸煙患者經(jīng)導(dǎo)管治療時(shí)，導(dǎo)管的過度操作可能使組織因子暴露于血液中，從而誘發(fā)凝血機(jī)制，導(dǎo)致瓣膜血栓形成[17]。

2 TAVR術(shù)后瓣膜血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

SANNINO等[18]對(duì)TAVR術(shù)后CVT和SLT發(fā)生情況進(jìn)行了薈萃分析，共納入了22篇文獻(xiàn)總計(jì)11 567例患者，結(jié)果顯示CVT的發(fā)生率為3%，SLT的發(fā)生率為15%。RHEUDE等[19]也進(jìn)行了相似的薈萃分析，納入20篇文獻(xiàn)共12 128例患者，分析顯示CVT的發(fā)生率為1.2%，SLT的發(fā)生率為15.1%?？傮w而言，CVT發(fā)生率相對(duì)于SLT低，此結(jié)果與歐洲相關(guān)文獻(xiàn)中公布的TAVR術(shù)后CVT、SLT發(fā)生率接近[20]。

在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)(MAUDE)中檢索TAVR術(shù)后瓣膜血栓形成情況的文獻(xiàn)，在檢索到的文獻(xiàn)涉及的5 691例患者中，有30例患者因瓣膜血栓形成引起了結(jié)構(gòu)性瓣膜功能障礙，其中18例發(fā)生在TAVR術(shù)后1年內(nèi)，瓣膜血栓形成導(dǎo)致的后果包括卒中/短暫性腦缺血發(fā)作、心源性休克和死亡等[21]。

也有研究認(rèn)為瓣膜血栓可能是一種加速生物瓣膜結(jié)構(gòu)性退化的病理過程[22-23]。此外，SELLERS等[24]對(duì)經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈置換瓣膜的瓣葉增厚組織進(jìn)行病理分析，發(fā)現(xiàn)在組織中同時(shí)存在血管翳和瓣膜血栓的地方有瓣葉鈣化的現(xiàn)象，而鈣化會(huì)降低瓣膜使用的耐久性[25-26]。

3 瓣膜血栓形成的影響因素分析

人工瓣膜的幾何形狀、擴(kuò)張程度、瓣膜規(guī)格及手術(shù)操作等均可能導(dǎo)致瓣膜血栓的形成。

3.1 環(huán)上瓣與環(huán)中瓣結(jié)構(gòu)

研究顯示，經(jīng)導(dǎo)管植入瓣膜的瓣葉結(jié)構(gòu)可能會(huì)對(duì)瓣膜血栓形成產(chǎn)生影響，瓣膜的瓣葉位置不同，則可能會(huì)產(chǎn)生不同大小的新竇。MIDHA等[27]對(duì)72例患者瓣膜血栓形成與環(huán)上瓣/環(huán)中瓣的關(guān)系進(jìn)行研究顯示，環(huán)中瓣比環(huán)上瓣可產(chǎn)生更大的新竇，更易造成血液瘀滯，其實(shí)際瓣膜血栓發(fā)生率也較環(huán)上瓣更高。RASHID等[28]從7項(xiàng)既往臨床觀察研究中納入1 644例患者進(jìn)行研究，也發(fā)現(xiàn)類似的規(guī)律。但考慮到不同研究間存在異質(zhì)性，比較不同研究的瓣膜血栓發(fā)生率存在局限性，并且有研究指出術(shù)后新竇大小還受患者心排血量、血液流速及原生瓣/瓦氏竇解剖結(jié)構(gòu)等的影響[29]，因此環(huán)中瓣與環(huán)上瓣設(shè)計(jì)對(duì)瓣膜血栓的影響程度有待進(jìn)一步研究。

3.2 植入瓣膜的擴(kuò)張程度

MIDHA等[27]對(duì)RESOLVE臨床注冊(cè)研究的CoreValve、Evolut R和 Sapien 3三款瓣膜產(chǎn)品瓣膜血栓形成情況進(jìn)行研究，患者經(jīng)4D-CT 掃描，對(duì)于球擴(kuò)式Sapien 3瓣膜，植入瓣膜擴(kuò)張不足的程度越高，瓣膜血栓形成發(fā)生的概率越高。然而，這種情況在自膨式CoreValve/Evolut R瓣膜上并不顯著，研究者推測(cè)其原因?yàn)榍驍U(kuò)式瓣膜擴(kuò)張不足，影響瓣葉展開，導(dǎo)致瓣葉褶皺，增高了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[30]。

3.3 瓣膜尺寸

HANSSON等[8]對(duì)405例使用美國(guó)愛德華公司Sapien XT或Sapien 3瓣膜的TAVR治療的患者進(jìn)行術(shù)后1～3個(gè)月隨訪，發(fā)現(xiàn)28例發(fā)生了瓣膜血栓。此外，植入23 mm瓣膜的88例患者中2例發(fā)生瓣膜血栓，植入26 mm瓣膜的198例患者中12例發(fā)生瓣膜血栓，植入29 mm瓣膜的119例患者中14例發(fā)生瓣膜血栓，提示可能大尺寸瓣膜行TAVR治療更易誘發(fā)患者瓣膜血栓形成。

3.4 凝血因素

TAVR治療過程中亦可能會(huì)因凝血因素導(dǎo)致瓣膜血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，如使用瓣膜球囊在瓣環(huán)位置進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張或后擴(kuò)張，擴(kuò)張過程可能會(huì)對(duì)患者原生瓣膜產(chǎn)生損傷。瓣膜輸送系統(tǒng)在動(dòng)脈血管內(nèi)推送的過程中亦會(huì)對(duì)迂曲的血管壁造成損害，致血管輕微出血或出現(xiàn)嚴(yán)重血管并發(fā)癥，如動(dòng)脈血管夾層、閉塞、破裂出血等[31]，使組織因子暴露在血液中，致外源性凝血通路的局部激活并引發(fā)血栓形成[17]。

4 對(duì)瓣膜血栓形成風(fēng)險(xiǎn)控制的思考

瓣膜血栓形成的控制措施眾多，主要包括瓣膜設(shè)計(jì)、臨床操作及術(shù)后服藥3個(gè)方面。在瓣膜設(shè)計(jì)開發(fā)初期，可在瓣膜結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及瓣葉材料處理等方面進(jìn)行優(yōu)化。在設(shè)計(jì)驗(yàn)證過程中通過臺(tái)架實(shí)驗(yàn)、生物相容性評(píng)價(jià)及動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行血栓形成概率的評(píng)估，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)對(duì)術(shù)后瓣膜血栓形成進(jìn)行確認(rèn)，正式上市前應(yīng)綜合評(píng)估瓣膜產(chǎn)品的剩余風(fēng)險(xiǎn)，并根據(jù)器械設(shè)計(jì)及操作制定大規(guī)模臨床應(yīng)用時(shí)的抗栓策略，上市后也應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)控等?？傊?，在全生命周期過程中，均應(yīng)對(duì)每個(gè)節(jié)點(diǎn)可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)采取相應(yīng)控制措施。

4.1 設(shè)計(jì)開發(fā)過程非臨床試驗(yàn)評(píng)估

設(shè)計(jì)開發(fā)過程應(yīng)對(duì)體外、體內(nèi)測(cè)試評(píng)價(jià)要求進(jìn)行充分的瓣膜血栓形成可能性的評(píng)估。在產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型后，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行體內(nèi)評(píng)估，監(jiān)測(cè)包括血液動(dòng)力學(xué)、瓣葉開合狀況、瓣葉厚度、平均跨瓣壓差和瓣膜的有效開口面積等指標(biāo)的變化。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的終點(diǎn)，通過尸檢以觀察遠(yuǎn)端器官的血栓栓子，并對(duì)假體瓣膜的瓣葉組織進(jìn)行病理學(xué)檢查分析。

4.2 瓣膜血栓形成的臨床評(píng)估

美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/心臟病學(xué)會(huì)的心臟瓣膜病患者管理指南(2020年版)[32]推薦采用多種方式對(duì)瓣膜結(jié)構(gòu)性退化導(dǎo)致的臨床癥狀進(jìn)行評(píng)估，由于生物瓣膜在植入人體10年后瓣膜結(jié)構(gòu)性退化的發(fā)生概率會(huì)增高，有必要每年進(jìn)行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖(TTE)檢查。對(duì)于存在導(dǎo)致瓣膜加速退化風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，如吸煙及伴有糖尿病和慢性腎臟疾病等，有研究建議在臨床試驗(yàn)及隨訪階段，對(duì)瓣膜植入術(shù)后和出院前進(jìn)行血栓形成風(fēng)險(xiǎn)方面的評(píng)估檢查[33]。

由于CVT有明顯的臨床癥狀，可以通過多種途徑檢查診斷，但SLT診斷較難，目前最優(yōu)評(píng)估手段是CT檢查[34-35]，4D-CT可以較好地發(fā)現(xiàn)瓣葉運(yùn)動(dòng)減弱和早期瓣葉明顯增厚(瓣葉上可見異常低密度影)情況[36]。但4D-CT尚不推薦在所有患者中使用，尤其是對(duì)CT使用有局限的患者(如對(duì)過度輻射和造影劑敏感患者)，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(TEE)檢查仍然是有效評(píng)估手段。當(dāng)瓣葉運(yùn)動(dòng)減弱幅度50%以上[26],亦可用TTE檢查。ROSSEEL等[26]研究認(rèn)為，對(duì)術(shù)后出現(xiàn)心衰加重、瓣膜跨瓣壓差突然增加、新出現(xiàn)主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全或具血栓栓塞臨床表現(xiàn)的患者，推薦行TEE后，再行4D-CT檢查。

4.3 剩余風(fēng)險(xiǎn)控制

對(duì)經(jīng)TAVR治療的患者應(yīng)進(jìn)行藥物治療，積極預(yù)防血栓形成，參考現(xiàn)有醫(yī)學(xué)專家共識(shí)，結(jié)合患者是否具有服用抗凝藥指征及后期是否需開展經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療，制定術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后的抗血栓治療策略[20,35,37]。此外，在產(chǎn)品說明書中，制造商應(yīng)該詳盡提示臨床醫(yī)生關(guān)于手術(shù)操作的注意事項(xiàng)。

4.4 上市后長(zhǎng)期監(jiān)控

目前國(guó)內(nèi)《經(jīng)導(dǎo)管植入式主動(dòng)脈瓣膜臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》中建議臨床試驗(yàn)應(yīng)以12個(gè)月的累積全因死亡率作為主要研究終點(diǎn)，為評(píng)價(jià)長(zhǎng)期的安全性和有效性，因此產(chǎn)品上市后仍應(yīng)繼續(xù)隨訪至少5年。FDA建立了上市后研究庫(kù)(PAS)用于對(duì)產(chǎn)品的持續(xù)追蹤。該數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)來源主要包含兩部分：制造商在注冊(cè)批準(zhǔn)后對(duì)注冊(cè)階段開展臨床試驗(yàn)繼續(xù)隨訪后形成的數(shù)據(jù)和產(chǎn)品上市后新入組研究后形成的數(shù)據(jù)。為保證該產(chǎn)品長(zhǎng)期使用的安全性和有效性，可開展產(chǎn)品上市后的臨床研究并長(zhǎng)期跟蹤隨訪。

5 結(jié)論

經(jīng)導(dǎo)管植入瓣膜的應(yīng)用歷史較短，國(guó)外應(yīng)用時(shí)間不到二十年，國(guó)內(nèi)也只有十年左右的時(shí)間，但行業(yè)研發(fā)熱度較高。本文以瓣膜血栓形成風(fēng)險(xiǎn)為例，分析了經(jīng)導(dǎo)管植入瓣膜血栓形成的原因、臨床發(fā)生情況及可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)，最后提出了瓣膜血栓形成風(fēng)險(xiǎn)控制思路及相關(guān)建議，以期為產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)及開展安全、有效性評(píng)價(jià)提供參考。