肥胖相關基因與非酒精性脂肪肝相關性的研究進展

施 唯,陳 爽 (吉林醫(yī)藥學院檢驗學院,吉林 吉林 132001)

在發(fā)展中國家，非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的發(fā)病率正在逐年上升，但其原因尚不清楚[1]。近年來，患脂肪肝的病人越來越多，且趨于青年化。其中NAFLD患者在臨床上更容易引發(fā)一系列嚴重的心腦血管疾病，如中風、高血壓、高血脂等，對人類的生命和健康產(chǎn)生極大威脅[2]。雖然有關NAFLD的發(fā)病機制目前仍然知之甚少[3]，但有研究表明，NAFLD在肥胖患者中的發(fā)病率高達75%[4]，因此推測NAFLD可能與肥胖密切相關。肥胖相關基因(fat mass and obesity associated gene，F(xiàn)TO)是近年來首個被明確的與肥胖有極為密切關系的新型候選基因。該基因可增加體質(zhì)量指數(shù)和體內(nèi)脂肪量，改變機體攝食行為[5]，并且與某些代謝性疾病如Ⅱ型糖尿病、冠心病、代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展均相關[6]。本文就與肥胖相關的FTO和NAFLD之間可能的作用機制進行闡述。

1 NAFLD

NAFLD是代謝性共病(如肥胖、糖尿病和血脂異常)患者的重要肝臟疾病之一[7]。美國肝病研究協(xié)會定義NAFLD為在沒有繼發(fā)性肝脂肪堆積原因(包括大量飲酒、長期使用脂肪藥物或單基因遺傳疾病)的情況下出現(xiàn)肝脂肪變性。就病因標準而言，NAFLD分為非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎伴或不伴肝硬化[8]。NAFLD被定義為存在超過5%的肝脂肪變性，并且缺乏肝細胞氣球狀的肝細胞損傷。由于肥胖患病率的增加和生活方式的改變，例如，在東方國家飲食習慣的變化以及體力活動的減少，NAFLD的患病率在過去十年中急劇上升[9-10]。

目前，各種研究和指南表明，NAFLD與代謝危險因素，特別是血脂異常、糖尿病和內(nèi)臟肥胖及代謝綜合征的某些發(fā)病成分之間存在著密切聯(lián)系[9]。引發(fā)代謝紊亂的因素被認為是NAFLD的危險因素，因而NAFLD的發(fā)病是可以預測的[10]。

2 FTO

FTO是蛋白一種核蛋白，屬于堿性B相關的非血紅素鐵和2-氧戊二酸雙加氧酶家族。雖然FTO第一個內(nèi)含子的多態(tài)性與肥胖有關，但FTO的生理作用尚不完全清楚。脂肪量和FTO有關，在2007年被發(fā)現(xiàn)于肥胖或肥胖相關性狀的全基因組關聯(lián)研究中。FTO所具有的去甲基化作用極有可能調(diào)節(jié)或影響某些代謝相關基因的表達，而這些由于去甲基化而引起的作用失調(diào)，也許與肥胖有關[11]。FTO的純合功能缺失突變會導致嚴重的生長遲緩，延遲中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)展，但不會造成任何明顯的代謝表型變化[12]。雜合功能缺失突變在消瘦和肥胖個體中均有發(fā)現(xiàn)[13]。此外,與沒有風險等位基因的個體相比，脂肪組織中的FTO mRNA水平改變會增加肥胖患者外周血細胞的FTO等位基因高表達的風險[14]。因此,攜帶FTO危險等位基因的個體其肥胖表型可能不是由于FTO自身功能的喪失，而是由于FTO功能的改變和/或其他基因的表達或功能的改變，這些基因的表達可能被FTO變異體所改變或誘生。

3 FTO導致NAFLD發(fā)生機制

最新研究表明NAFLD與肥胖有很大的關系[15]，故通過肥胖這一樞紐我們把FTO與NAFLD聯(lián)系起來。以下探討FTO通過對脂類代謝、糖類代謝及對代謝信號調(diào)控等多方面因素的影響，從而參與到NAFLD的作用機制中。

3.1 FTO對脂類代謝的影響

FTO在NAFLD患者肝臟和NAFLD動物模型中的表達增加[16-17]。肝臟FTO的表達與脂質(zhì)代謝相關基因的表達有關，如脂肪生成和脂肪酸氧化[18]。FTO過表達導致人肝L02細胞和HepG 2細胞脂質(zhì)積聚增加[16,19]。FTO表達增強導致HepG 2細胞m6A水平降低，脂肪生成基因(FASN、硬脂酰輔酶A去飽和酶、SCD和單?；视蚈-酰基轉(zhuǎn)移酶1，MOGAT1)表達增加，細胞內(nèi)甘油三酯水平升高。而缺乏脫乙基酶活性的突變體FTO不能產(chǎn)生這些效應[19]。肝臟FTO通過改變肝臟中m6A的修飾狀態(tài)和脂質(zhì)代謝相關基因的表達而調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，通過抑制脂肪水解來降低機體的新陳代謝水平，機體在能量轉(zhuǎn)換為熱量時受到抑制，導致肥胖形成，從而形成NAFLD。

3.2 FTO對糖類代謝的影響

FTO mRNA表達的變化與糖生成基因——葡萄糖基磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1(PCK 1)基因和葡萄糖-6-磷酸酶(G6PC)基因mRNA表達水平的變化相一致，提示FTO對肝臟中糖生成基因的表達有積極的調(diào)節(jié)作用。FTO水平的提高與培養(yǎng)基中乳酸濃度的升高有關，表明底物對糖異生作用的有效性增加[20]。缺乏FTO可以逆轉(zhuǎn)正常和肥胖/糖尿病小鼠的高血糖和改善糖耐量[21]。肝臟特異性FTO過表達導致小鼠空腹血糖和胰島素水平升高，糖耐量降低[22]。這表明肝臟FTO至少部分通過調(diào)節(jié)肝臟糖生成基因的表達參與調(diào)節(jié)全身糖穩(wěn)態(tài)。果糖的攝入被認為是NAFLD疾病[23]發(fā)展的關鍵因素之一，并多次被報道在人類[24]和嚙齒類[25]中發(fā)生。大量食用果糖會導致肝臟脂質(zhì)積聚和脂肪變性，當至少5%的肝細胞胞漿中出現(xiàn)異常的脂滴積聚時，脂肪變性被認為是病態(tài)的[22]。

3.3 代謝信號與肝臟FTO表達的相互調(diào)節(jié)

如果肝臟FTO在代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，則FTO在肝臟中的表達可能會隨著機體代謝狀態(tài)的變化而改變?？崭箍墒垢闻KFTO mRNA水平升高，而其蛋白質(zhì)水平無明顯變化，葡萄糖治療可降低小鼠肝臟FTO mRNA水平[26]。與這些結(jié)果一致的是，禁食增加了小鼠FTO mRNA和蛋白的水平，并通過再喂養(yǎng)降低了雞的FTO mRNA和蛋白水平[27]。PCK 1和G6PC mRNA水平與FTO mRNA在代謝狀態(tài)的變化中表現(xiàn)相似。禁食還會導致肝臟FTO和過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活物1α(PPARGC1A)的表達平行變化。PPARGC1A是一種轉(zhuǎn)錄輔激活因子，控制著糖異生和脂肪酸氧化等重要代謝基因的表達[37]。因此，由于代謝狀態(tài)的改變，肝臟FTO mRNA的表達水平發(fā)生了改變，而血糖水平的變化可能是導致肝FTO表達增加的原因之一。而肝臟的這些變化可能與NAFLD相關聯(lián)。禁食導致血液成分的改變不僅是葡萄糖，還包括其他代謝產(chǎn)物和激素，如胰島素，它們在糖異生基因表達的調(diào)節(jié)中起作用[26]。肝臟FTO的mRNA表達受到葡萄糖和胰島素的負調(diào)節(jié)，即肝臟FTO通過調(diào)節(jié)營養(yǎng)素和激素等代謝信號的作用來調(diào)節(jié)糖異生基因的表達，而無論是糖異生還是胰島素的變化又恰恰與NAFLD也密切相關[28]。

綜上，F(xiàn)TO在影響機體各個系統(tǒng)代謝情況的同時都可能與NAFLD相關聯(lián)，遺傳因素在FTO和NAFLD疾病的發(fā)生、嚴重程度和長期預后中起重要節(jié)作用。了解肝FTO的表達調(diào)控代謝情況及肝FTO影響葡萄糖和脂類代謝的水平具有重要意義。