痛風(fēng)中尿酸異常發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

刁崚峰，趙有為，鄒 前，林冬靜 (吉林醫(yī)藥學(xué)院：.臨床醫(yī)學(xué)院，b.腫瘤靶向治療與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室，吉林 吉林 132013)

痛風(fēng)是由骨關(guān)節(jié)、腎臟和皮下組織等部位的單鈉尿酸鹽沉積引起的代謝疾病，可引起急、慢性炎癥和組織損傷，其發(fā)病與嘌呤代謝紊亂及(或)尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥存在直接聯(lián)系[1]。截至2016年2月，我國(guó)痛風(fēng)患者平均年齡為48.28歲(男性47.95歲，女性53.14歲)，且發(fā)病年齡逐步趨年輕化，男女發(fā)病比例為15∶1[2]。近年來(lái)，痛風(fēng)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。本文對(duì)痛風(fēng)中尿酸異常發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 尿酸代謝過(guò)程中的酶

尿酸代謝途徑中的關(guān)鍵酶有磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribosylpyrophosphate synthetase，PRS)和次黃嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine phosphoribosyltransferase，HPRT)。當(dāng)二者的活性及數(shù)量遭到影響或破壞時(shí)，會(huì)致使尿酸代謝紊亂。臨床上有以X連鎖為遺傳特征的疾病，可導(dǎo)致PRS活性增加和HPRT部分缺失，以致尿酸產(chǎn)生過(guò)多[3]。次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine guanine phosphoribosyl transferase，HGPRT)是體內(nèi)核酸補(bǔ)救合成途徑的關(guān)鍵酶，可使次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤分別轉(zhuǎn)換成次黃嘌呤苷酸和鳥(niǎo)苷酸。當(dāng)HGPRT缺陷，一方面次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤無(wú)法轉(zhuǎn)化，堆積以致使尿酸生成增多，另一方面可使PRS蓄積，致使尿酸生成增多[4]。與次黃嘌呤代謝相關(guān)的酶還有黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XOD)，其具有將黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸功能，當(dāng)XOD濃度增高時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致尿酸生成增加[3]。

2 尿酸代謝過(guò)程中的轉(zhuǎn)運(yùn)體

尿酸的排泄不足也會(huì)打破尿酸代謝平衡，間接使體內(nèi)尿酸濃度升高。腎臟是排泄尿酸的重要器官，絕大部分尿酸隨尿液排泄，腸道同時(shí)也承擔(dān)部分尿酸排泄的任務(wù)。尿酸的排泄需要借助尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，通過(guò)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的重吸收和分泌保持體內(nèi)尿酸代謝的平衡。尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體有人尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體(human urate transporter，hUATE)、人有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(human organicaniontransporter，hOAT)、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2(ATP-binding cassette transporter G2，ABCG2)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體9(glucose transporter 9，GLUT9)等。當(dāng)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體功能障礙時(shí)，便會(huì)影響尿酸的排泄。全基因組關(guān)聯(lián)分析旨在定位痛風(fēng)相關(guān)易感基因，發(fā)現(xiàn)基因突變引起的功能缺陷影響血清尿酸水平，而編碼尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體有關(guān)基因發(fā)生突變與原發(fā)性高尿酸血癥和痛風(fēng)有關(guān)。尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體功能缺失增加了痛風(fēng)的潛在風(fēng)險(xiǎn)[5]。

hUATE廣泛分布于腎臟和腸道，可將尿酸從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，有近1/3尿酸在hUATE協(xié)助下排出體外。當(dāng)體內(nèi)尿酸水平升高時(shí)，hUATE表達(dá)水平會(huì)升高。研究推測(cè)原發(fā)性高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病與hUATE1基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)密切相關(guān)[6]。近端腎小管的基底外側(cè)膜處分布有hOAT，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族中有OAT1、OAT2、AOT3等成員。其中OAT1和OAT3通過(guò)參與腎小管分泌尿酸鹽，調(diào)節(jié)尿酸濃度?；騍LC22A6和SLC22A8可分別編碼OAT1和OAT3。當(dāng)基因突變時(shí)，二者功能下降，尿酸排出減少，最終引起高尿酸血癥。OAT4則與尿酸的重吸收有關(guān)系，若其編碼基因SLC22A11發(fā)生突變時(shí)，也會(huì)影響尿酸濃度[6]。

ABCG2基因單核苷酸多態(tài)性可引起痛風(fēng)的發(fā)作。已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)的ABCG2基因單核苷酸多態(tài)性有40多個(gè)，目前C421A、G34A和C376T三個(gè)單核苷酸多態(tài)性是大家最為關(guān)注的研究對(duì)象[7]。其中又以C421A，即rs2231142變異最多，對(duì)血尿酸水平有很大影響。蔣紅、羅藝[8-9]等分別通過(guò)Taqman-MGB探針?lè)ㄡ槍?duì)川東北地區(qū)、高分辨率熔解曲線技術(shù)針對(duì)華南地區(qū)痛風(fēng)人群其患病與rs2231142位點(diǎn)多態(tài)性的相關(guān)性進(jìn)行了研究。兩地區(qū)均發(fā)現(xiàn)rs223114位點(diǎn)某些基因型的攜帶頻率在痛風(fēng)人群比正常人群高；川 東北地區(qū)痛風(fēng)人群A等位基因攜帶頻率較正常人群A等位基因攜帶頻率高12.1%，痛風(fēng)人群AA基因型攜帶頻率較正常人群AA基因型攜帶頻率高12.8%；華南地區(qū)痛風(fēng)人群AA基因型攜帶頻率較正常人群AA基因型攜帶頻率高8.14%，痛風(fēng)人群A/C基因型攜帶頻率較正常人群A/C基因型攜帶頻率高21.8%。此外，華南地區(qū)不同的基因型痛風(fēng)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也不完全相同。

近端小管基底外側(cè)膜的CLUT9維持體內(nèi)血尿酸平衡主要是通過(guò)對(duì)尿酸鹽的重吸收作用[10]。研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者尿酸排泄不足與GLUT9rs16890979的G等位基因突變存在相關(guān)[11]，提示GLUT9基因突變時(shí)會(huì)影響其對(duì)尿酸鹽的重吸收作用。

3 肥胖與尿酸生成增多

隨著生活方式的改變，我國(guó)的肥胖人口日益增加，而肥胖是高尿酸血癥的重要危險(xiǎn)因素[12]。首先，肥胖患者的皮下、腹部或內(nèi)臟器官等部位積累了過(guò)多的脂肪。一方面新陳代謝中的核酸總量增加，間接使尿酸生成增多;另一方面，內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生過(guò)多的游離脂肪酸，產(chǎn)生大量中性脂肪并加劇肝臟的胰島素抵抗，其結(jié)果便是引起三酰甘油和尿酸產(chǎn)生增加。其次，脂肪細(xì)胞在儲(chǔ)能的同時(shí)，可分泌內(nèi)臟脂肪素、瘦素、脂聯(lián)素和其他脂肪因子，如IL-6、TNF-α、C反應(yīng)蛋白、IL-1β等。有報(bào)道，脂肪因子引起尿酸增多是由于引起胰島素抵抗或者通過(guò)加速炎性細(xì)胞和血管細(xì)胞凋亡和壞死使生成尿酸的核酸增多[12]。

4 其 他

血尿酸濃度還受飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物的影響。內(nèi)源性嘌呤受以上因素影響,外源性嘌呤主要來(lái)源于食物攝入，占嘌呤總量的20%。因而大量攝入富含嘌呤的食物可以進(jìn)一步提高痛風(fēng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。酒早已成為了一種生活文化，但酒與尿酸的含量也有密切關(guān)系。尿酸的排泄可受到乳酸的抑制，乳酸即是乙醇的代謝產(chǎn)物。且在某些制酒的發(fā)酵過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生嘌呤類(lèi)物質(zhì)，如啤酒發(fā)酵后期酵母自溶會(huì)釋放嘌呤類(lèi)物質(zhì)，進(jìn)一步代謝后產(chǎn)生大量尿酸[13]。隨著健身觀念的樹(shù)立，越來(lái)越多的人們開(kāi)始運(yùn)動(dòng)健身，但有部分人并未選擇適量的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度及頻率。黃葉飛[14]等根據(jù)每周不同運(yùn)動(dòng)頻率后痛風(fēng)患者血清尿酸升高水平分為輕度升高組、中度升高組、重度升高組，進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn),重度升高組中每日運(yùn)動(dòng)者的痛風(fēng)發(fā)作率均高于每周運(yùn)動(dòng)頻率適中者,說(shuō)明不適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)會(huì)提高痛風(fēng)的發(fā)作率。一些藥物也可影響尿酸濃度，如小劑量阿司匹林(75～150 mg/d)、環(huán)孢素、他克莫司等可促進(jìn)血尿酸增高[15]。

綜上所述，痛風(fēng)中尿酸異常受酶的缺陷、轉(zhuǎn)運(yùn)體基因突變、生活方式、飲食習(xí)慣等多種因素的影響。遺傳因素和環(huán)境因素與痛風(fēng)中尿酸異常密不可分。有關(guān)痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制的研究雖已取得一定進(jìn)展，但仍有許多問(wèn)題未搞清,未來(lái)在這一領(lǐng)域還需進(jìn)行大量的研究探索。