冠心病抗炎治療研究進(jìn)展

蔡夢陽 夏晴 張媛媛 張邢煒

動脈粥樣硬化是動脈壁內(nèi)的一種炎癥性疾病，其病理基礎(chǔ)是脂質(zhì)沉積、炎癥反應(yīng)和泡沫細(xì)胞形成。隨著人口老齡化及城鎮(zhèn)化進(jìn)程的加速，動脈粥樣硬化相關(guān)危險因素流行趨勢明顯，導(dǎo)致我國心血管疾病的發(fā)病率及病死率逐年升高[1-2]。隨著時間推移，粥樣硬化斑塊逐漸纖維化并引起鈣質(zhì)沉積，最終可堵塞血管腔，導(dǎo)致缺血性疾?。ㄈ绻谛牟。┑陌l(fā)生、發(fā)展。盡管降脂治療可有效降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events,MACE）發(fā)生率，然而冠心病患者并發(fā)血栓栓塞的風(fēng)險仍然很高，全世界因急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）死亡的人數(shù)仍在逐年上升。近期，卡那單抗抗炎性血栓形成結(jié)果研究（canakinumab anti-inflammatory thrombosis outcomes study，CANTOS）表明，IL在動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)中扮演重要角色，而IL-1β單克隆抗體卡那單抗能夠在優(yōu)化藥物治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低心肌梗死后心血管事件的發(fā)生風(fēng)險[3]，由此引發(fā)了通過抗炎預(yù)防心血管疾病的研究熱潮。然而近期一項雙盲試驗發(fā)現(xiàn)使用低劑量甲氨蝶呤抑制炎癥的治療方法并不成功，此舉不能有效改善冠心病患者的預(yù)后[4]。由此可見，目前血管壁炎癥的復(fù)雜免疫反應(yīng)機制仍未解開。本文就冠心病抗炎治療的研究進(jìn)展作一綜述。

1 冠心病抗炎治療

近年來，炎癥一直被認(rèn)為可以促進(jìn)冠心病及其相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。冠心病二級預(yù)防的藥物治療主要包括針對控制風(fēng)險因素和抗血栓治療的干預(yù)措施，但目前國內(nèi)外指南及專家共識尚未推薦專門針對炎癥的藥物?？菃慰故且环N阻斷IL-1β介導(dǎo)的炎癥通路的單克隆抗體。近期，冠心病的抗炎治療假說已經(jīng)通過卡那單抗的隨機臨床試驗得到證實。

1.1 IL-1β的信號通路 細(xì)胞因子是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，可以激活或調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，是抗炎治療的主要靶點。IL是一種由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌并促進(jìn)組織損傷的細(xì)胞因子。IL-1家族主要包括IL-1α和IL-1β兩種亞型，以及IL-1受體拮抗劑，其可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖及刺激黏附分子分泌等作用參與動脈粥樣硬化的形成[5-6]。IL-1β的激活主要由NOD樣受體家族pyrin 域 3（nod like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎癥小體介導(dǎo)。NLRP3炎癥小體是一種多蛋白復(fù)合體，主要由識別炎癥的胞漿型模式識別受體、衍接蛋白和效應(yīng)蛋白3部分組成，可以被多種不同的外源性和內(nèi)源性信號激活，從而誘導(dǎo)促炎因子IL-1β的成熟、釋放[7]。激活的IL-1β可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，增加炎癥細(xì)胞黏附，增加血管平滑肌細(xì)胞增殖和巨噬細(xì)胞活化。此外，IL-1β可以上調(diào)IL-6的表達(dá)，誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期反應(yīng)蛋白，刺激肝臟合成纖維蛋白原等血漿蛋白。由此可見，IL-1β位于此炎癥反應(yīng)信號途徑的上游，這為卡那單抗發(fā)揮抗炎作用提供了可能。

1.2 IL-1β拮抗劑 IL-1β是一種細(xì)胞因子，也是炎癥反應(yīng)的中樞，其驅(qū)動IL-6信號通路。IL-1β在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起多重作用，包括影響促凝血活性，促進(jìn)單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，以及促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖等?？菃慰故且环N抗IL-1β的人單克隆抗體，具有抑制炎癥發(fā)展的特異性作用，目前臨床上已將其應(yīng)用于關(guān)節(jié)炎的治療[8]。一項對糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，在不影響低密度脂蛋白膽固醇LDL-C水平的情況下，卡那單抗可顯著降低血漿IL-6和CRP水平[9]。該試驗結(jié)果提示卡那單抗可能作為一種潛在的治療方法，可用于直接驗證動脈粥樣硬化的炎癥假說。研究者在隨后的CANTOS中驗證了這一假說，IL-1β單克隆抗體卡那單抗可有效降低心肌梗死后MACE發(fā)生率，且不依賴于血脂水平的降低[10]。

CANTOS表明，卡那單抗可顯著降低心肌梗死患者血漿中CRP和IL-6等炎性標(biāo)志物水平，而血脂水平無明顯改變。CANTOS研究3.7年隨訪結(jié)果顯示：（1）與安慰劑組比較，50 mg卡那單抗組MACE事件發(fā)生率無顯著降低，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；（2）150 mg卡那單抗組主要終點事件和次級終點事件風(fēng)險分別降低15%和 17%，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＜0.05）；（3）與安慰劑組比較，卡那單抗組致命感染的發(fā)生率較高（P＜0.05），但全因死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）[11]。

以上結(jié)果證實了IL-1β靶點臨床重要性及其與冠心病治療的相關(guān)性。此外，作為冠心病領(lǐng)域唯一一項針對抗炎治療的大規(guī)模盲法和安慰劑對照的隨機臨床試驗，CANTOS肯定了動脈粥樣硬化的炎癥假說，并為開啟心血管治療的新時代奠定了基礎(chǔ)。

2 抗炎治療的潛在靶點

IL-1β靶點僅僅只是動脈粥樣硬化炎癥機制中潛在信號途徑之一，炎癥信號傳導(dǎo)途徑是一個十分龐大的體系，單純靶向抑制其中一條途徑可能并不會阻斷涉及動脈粥樣硬化形成相關(guān)的所有炎癥途徑。在過去的數(shù)十年中，大量的臨床研究已經(jīng)確定了許多冠心病相關(guān)的炎癥靶點，針對這些靶點進(jìn)行治療具有良好的臨床價值，值得在未來的臨床研究中加以考慮。

2.1 IL-6 IL-6作為IL-1β的下游細(xì)胞因子，其與動脈粥樣硬化的形成具有密切的相關(guān)性，近期的一項研究證實了靶向抑制IL-6表達(dá)對冠心病的防治具有潛在療效[11]。同期另一項前瞻性臨床研究表明，在冠心病高危人群中，IL-6的抑制劑托珠單抗可有效改善冠狀動脈的內(nèi)皮功能[12]。目前，臨床上托珠單抗主要被視為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的靶向藥，其已被證實可降低炎癥標(biāo)志物的水平，同時改善關(guān)節(jié)炎患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能，減少動脈粥樣硬化[13]。然而，托珠單抗會增加患者的血漿中LDL-C的水平，這可能會影響其治療動脈粥樣硬化的潛在效果[14]。隨著降脂治療方案的逐漸完善，聯(lián)合用藥使其成為下一個抗炎治療的潛在靶點。

2.2 p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK） p38 MAPK是一種細(xì)胞內(nèi)激酶，主要由細(xì)胞外刺激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活，這兩種激活過程均可能在動脈粥樣硬化形成過程中發(fā)生，并導(dǎo)致炎癥擴散。此外，p38 MAPK可通過抑制自噬促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成與積累，進(jìn)而促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成[15]。既往研究表明，p38 MAPK抑制劑洛批莫德并未顯著降低急性心肌梗死患者M(jìn)ACE事件的風(fēng)險（P＞0.05），然而近期研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑比較，洛批莫德可顯著改善內(nèi)皮功能、降低CRP水平及改善心功能，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）[16]。目前針對此治療靶點的觀點不一，筆者認(rèn)為就目前臨床試驗結(jié)果而言，將p38 MAPK作為冠心病的靶點進(jìn)行治療為時尚早，但其在此中的治療前景仍值得探索。

2.3 IL-1α 目前關(guān)于冠心病抗炎治療的臨床研究側(cè)重點集中在IL-1β，然而IL-1α在動脈粥樣硬化中的作用同樣重要，IL-1α主要是在細(xì)胞壞死時釋放，其在炎癥性疾病中往往會顯著增加[17]。在冠心病患者中,衰老的血管平滑肌細(xì)胞可能通過IL-1α參與動脈粥樣硬化相關(guān)的慢性炎癥[18]。有研究表明巨噬細(xì)胞中IL-1α的水平與動脈粥樣硬化斑塊的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。同時，在冠心病患者中，外周血中單核細(xì)胞內(nèi)IL-1α的表達(dá)程度較對照組更高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）[18]。因此，選擇性阻斷IL-1α的表達(dá)可能成為冠心病抗炎治療的潛在靶點。

2.4 TNF-α TNF-α由單核巨噬細(xì)胞分泌，是一種促炎細(xì)胞因子，其在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者中高表達(dá)，同時研究顯示TNF-α與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎加速動脈粥樣硬化的機制密切相關(guān)[19]。目前臨床上針對TNF-α治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物主要包括英夫利昔單抗、依那西普及阿達(dá)木單抗，其同樣也被應(yīng)用于銀屑病的治療。在銀屑病的相關(guān)臨床試驗中表明，治療劑量的TNF-α抑制劑可有效改善患者動脈的內(nèi)皮功能[20]。目前，TNF-α抑制劑對冠心病的有效性尚無臨床依據(jù)可循。然而，從銀屑病患者的臨床結(jié)果出發(fā)，有理由相信其作為治療冠心病新靶點的潛力。

2.5 脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2） 作為磷脂酶A2超家族中的成員之一，Lp-PLA2是一種鈣離子非依賴性酶，主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞以及肥大細(xì)胞分泌。Lp-PLA2能刺激黏附因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而促進(jìn)單核細(xì)胞由管腔向內(nèi)膜聚集，進(jìn)而促進(jìn)泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生，加速動脈粥樣硬化形成。Lp-PLA2能介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，其在代謝的過程中產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，由此形成一個炎癥信號傳導(dǎo)通路[21]。近期一項研究表明，Lp-PLA2的水平在不穩(wěn)定和破裂的動脈粥樣硬化斑塊中高于穩(wěn)定斑塊，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）[22]。Lp-PLA2水平與冠狀動脈病變程度呈正相關(guān)，即Lp-PLA2水平越高，Gensini積分越大[22]。此外，Lp-PLA2的表達(dá)水平與冠心病患者M(jìn)ACE相關(guān)。因此，可初步認(rèn)為Lp-PLA2水平與冠心病的類型及冠狀動脈病變程度有關(guān)。Lp-PLA2的活性抑制劑達(dá)普拉締是一種高選擇性復(fù)合物，其作用于Lp-PLA2的絲氨酸殘端。Rymer等[23]將15 828例慢性穩(wěn)定型冠心病患者隨機分配至達(dá)普拉締組或安慰劑組，兩組MACE發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。盡管研究表明達(dá)普拉締未能顯著改冠心病患者的預(yù)后，然而Lp-PLA2與動脈粥樣硬化的相關(guān)性已獲廣泛認(rèn)可，或許新型Lp-PLA2活性抑制劑的研發(fā)將為冠心病的治療另辟蹊徑。

2.6 NLRP3炎癥小體 作為最常見的炎癥小體，NLRP3炎癥小體在冠心病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，其可介導(dǎo)IL-1β和IL-18的激活。目前已經(jīng)證實NLRP3炎癥小體可通過影響信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白、MAPK、c-Jun氨基末端激酶、微小核糖核酸、活性氧簇及蛋白激酶R等一系列細(xì)胞和分子靶點而加速動脈粥樣硬化的進(jìn)展[24]。此外,有研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體與動脈粥樣硬化相關(guān)的一些致病事件如氧化應(yīng)激，線粒體功能障礙，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和溶酶體破裂相關(guān)[24]。因此，需要更廣泛地了解NLRP3炎癥小體的作用機制，以確定這些復(fù)合物作為冠心病潛在治療靶點的價值。

3 小結(jié)

長期以來，動脈粥樣硬化一直被認(rèn)為是脂質(zhì)沉積和炎癥反應(yīng)所驅(qū)動的。盡管降脂治療在臨床上取得了成功，但動脈粥樣硬化仍然是世界范圍內(nèi)對人類健康的主要威脅之一。在過去的數(shù)十年中，學(xué)界對心血管炎癥機制的深入研究為降低冠心病風(fēng)險提供了大量新的潛在治療靶點，并逐漸將治療重點從脂類轉(zhuǎn)移到炎癥。2017年，CANTOS試驗表明，IL-1β單克隆抗體卡那單抗能夠在優(yōu)化藥物治療的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低心肌梗死后心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，證實了抗炎藥物在冠心病二級預(yù)防中的作用。

本文羅列了部分已有相關(guān)臨床試驗依據(jù)的炎癥潛在靶點，并闡述了其在冠狀動脈粥樣硬化性疾病的抗炎治療中可能發(fā)揮的作用。目前，仍有很多潛在靶點有希望進(jìn)入臨床試驗階段，如降低髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1表達(dá)、干擾腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6表達(dá)、激活血小板-內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)等[25]。除上述針對相關(guān)炎癥分子的靶點外，還有更多新的、安全的、多靶點的抗炎藥物等待發(fā)掘。抗炎治療正在冠心病患者的治療中嶄露頭角。

總之，CANTOS研究表明炎癥是動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)，是治療冠心病的藥物潛在靶點。多靶點聯(lián)合的抗炎治療為消除冠心病這種慢性炎癥性疾病提供了新曙光。