妊娠哺乳相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張凱迪，李慧，王新玲，熱孜萬(wàn)古麗·烏斯曼，阿地拉·阿里木，郭艷英*

(1.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆 烏魯木齊 830001；2.新疆醫(yī)科大學(xué)，新疆 烏魯木齊 830054)

妊娠哺乳相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥(pregnancy and lactation-associated osteoporosis，PLO)是一種特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，一般指妊娠晚期至產(chǎn)后18個(gè)月內(nèi)，尤其產(chǎn)后/哺乳早期所診斷的骨質(zhì)疏松，常因發(fā)生椎體脆性骨折而被發(fā)現(xiàn)，骨折部位常為下位胸椎及上位腰椎[1]。PLO臨床少見，發(fā)病機(jī)制尚未明確，1955年由Nordin等報(bào)道了第1例[2]。因PLO發(fā)生在妊娠哺乳這一特殊時(shí)期，常導(dǎo)致孕產(chǎn)婦脊椎多發(fā)骨折，造成孕產(chǎn)婦生活能力下降，還會(huì)對(duì)胎兒和嬰兒產(chǎn)生不良影響。本文報(bào)告1例PLO病例并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以引起臨床醫(yī)生的重視。

1 臨床資料

1.1 病歷資料 32歲女性患者，于2019年9月因“雙下肢疼痛2年，骨折1年”入院?；颊咦栽V2年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢疼痛，以雙膝處最明顯，活動(dòng)時(shí)加重，當(dāng)時(shí)患者處于妊娠狀態(tài)，未予重視。于2018年7月不慎摔倒致腰部疼痛不適，否認(rèn)雙下肢疼痛、麻木、頭暈、頭痛、惡心等不適，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為“胸椎多發(fā)骨折”。進(jìn)一步就診于我院脊柱骨科，診斷為“胸椎骨折(T7、T8、T12椎體壓縮性骨折)、脊柱后凸(胸椎后凸畸形)、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥、維生素D缺乏癥”，予手術(shù)治療，補(bǔ)鈣、補(bǔ)維生素D治療后，效果不佳，雙下肢疼痛未見明顯好轉(zhuǎn)，于2019年9月19日再次就診。

本例患者無(wú)吸煙、飲酒史，無(wú)特殊用藥史，孕2產(chǎn)2，在第2次妊娠期間發(fā)病，平素月經(jīng)規(guī)律，父母均無(wú)骨折病史，2018年8月行后入路胸椎融合術(shù)+胸椎植骨術(shù)+椎弓根內(nèi)固定術(shù)。入院查體：生命體征平穩(wěn)，身高157 cm(妊娠前身高160 cm)，體重52 kg，身體質(zhì)量指數(shù)21.1 kg/m2，腹圍84 cm，神志清晰，主動(dòng)體位，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，頭顱五官端正無(wú)畸形，無(wú)藍(lán)鞏膜，聽力無(wú)異常，牙齒無(wú)異常，甲狀腺無(wú)腫大，心肺腹無(wú)異常。

1.2 相關(guān)生化指標(biāo) 患者入院時(shí)維生素D水平低，骨代謝相關(guān)指標(biāo)見表1。尿常規(guī)檢查，尿白細(xì)胞(+++)，尿蛋白質(zhì)(+)。血常規(guī)、腎功能、凝血、血?dú)夥治?、甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素、性激素、風(fēng)濕免疫相關(guān)檢查等均未見明顯異常。

表1 患者治療前骨代謝指標(biāo)

1.3 影像學(xué)檢查 2018年7月28日CT檢查：T7、T8、T9椎體壓縮性骨折。2018年7月31日MRI檢查：(1)T7、T8、T9、T12椎體壓縮性骨折，T8、T9骨折較新，請(qǐng)結(jié)合病史；(2)胸、腰椎輕度骨質(zhì)增生。2019年9月20日X線片：頭顱骨質(zhì)結(jié)構(gòu)未見異常；腰椎、骨盆、雙髖關(guān)節(jié)、雙側(cè)肱骨、橈骨骨質(zhì)疏松。骨密度檢查結(jié)果見表2。

1.4 治療方法 妊娠哺乳相關(guān)骨質(zhì)疏松癥，住院期間予碳酸鈣D3每天1片、骨化三醇膠丸每天0.25 μg、阿侖膦酸鈉片每周70 mg治療，患者疼痛減輕出院。出院后繼續(xù)使用碳酸鈣、骨化三醇膠丸和阿侖膦酸鈉片治療，囑患者加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，均衡膳食，增加日照，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)。出院后15個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，患者自訴規(guī)律服藥，恢復(fù)良好。

表2 患者治療前骨密度(g/cm2)

2 討 論

PLO是一種罕見的絕經(jīng)前骨質(zhì)疏松癥，至今全世界報(bào)道約230例[3]，國(guó)內(nèi)已詳盡報(bào)道30例[4]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每100萬(wàn)人中就有4～8人患有PLO[5]。其中大多數(shù)病例在妊娠晚期或產(chǎn)后幾周被診斷，這些確診患者中大部分都是初次妊娠[6]。PLO最常見的骨折是椎體骨折，特別是胸椎和腰椎骨折，最主要的臨床特點(diǎn)是疼痛、功能受限以及身高變矮[7]。

本例患者是月經(jīng)正常的青年女性，3年內(nèi)連續(xù)2次妊娠，均為母乳喂養(yǎng)，在第2次妊娠期間出現(xiàn)雙下肢疼痛，產(chǎn)后5個(gè)月摔倒導(dǎo)致腰部疼痛，就診于脊柱骨科診斷為“胸椎骨折(T7、T8、T12椎體壓縮性骨折)、脊柱后凸(胸椎后凸畸形)、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、維生素D缺乏癥”。經(jīng)手術(shù)、補(bǔ)鈣及維生素D治療后患者雙下肢疼痛未見明顯好轉(zhuǎn)，遂以“骨質(zhì)疏松”再次入院，予碳酸鈣D3、骨化三醇膠丸、阿侖膦酸鈉片治療，患者疼痛減輕。本例患者的診斷思路，首先根據(jù)患者骨密度檢查結(jié)果，骨質(zhì)疏松診斷明確，但骨質(zhì)疏松的病因尚不明確，考慮遺傳性骨病和代謝性骨病的可能，根據(jù)患者體格檢查、血生化檢查結(jié)果以及骨代謝指標(biāo)，可初步排除成骨不全、骨軟化癥以及遺傳性骨病。其次，患者內(nèi)分泌激素未見明顯異常，可以排除甲狀腺疾病、腎上腺疾病、性腺功能不全等繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。最后患者出現(xiàn)尿蛋白(+)，不除外腎功能不全導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，但患者尿白細(xì)胞(+++)，以及其后查患者腎功能均無(wú)異常，考慮可能是尿路感染所導(dǎo)致的尿蛋白，排除由腎功能不全而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。考慮患者身高下降3 cm，在進(jìn)行了充分的鑒別后，結(jié)合患者病史，患者有骨痛、身高下降、脆性骨折史以及結(jié)合骨密度檢查結(jié)果，最后診斷為PLO。

PLO的發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前普遍認(rèn)為PLO的發(fā)病與妊娠哺乳期的生理變化有關(guān)，也有研究顯示與遺傳因素有關(guān)。足月胎兒的骨骼中大約有30 g鈣，其中80%的吸收發(fā)生在妊娠晚期[8]。理論上，母親是通過(guò)增加腸道對(duì)鈣的吸收，減少腎臟鈣的丟失以及增加鈣從母體骨骼中的吸收來(lái)滿足這一需求[9]。有研究顯示，妊娠期體內(nèi)高催乳素、胎盤泌乳素及雌激素水平，增強(qiáng)了1α羥化酶的活性，使得骨化三醇水平較非妊娠期升高，促進(jìn)腸道對(duì)鈣的吸收，在充分補(bǔ)鈣之后，妊娠期母體骨量不會(huì)丟失[10]。哺乳期間，母乳中每日鈣的丟失量在280～400 mg[11]?！澳X-乳腺-骨回路”是哺乳期骨丟失的重要機(jī)制[12]，哺乳時(shí)高催乳素作用于下丘腦抑制促性腺激素釋放激素，從而抑制垂體促性腺激素和促卵泡激素，進(jìn)而抑制卵巢功能，導(dǎo)致哺乳期雌二醇水平下降。低水平的雌二醇促進(jìn)成骨細(xì)胞增加、核因子κB受體活化因子配體(rceeptor activator of nuclear factork κB ligand，RANKL)的釋放并減少骨保護(hù)素產(chǎn)生，從而導(dǎo)致骨吸收增加。另一方面，哺乳、催乳素和低雌二醇也會(huì)刺激乳腺上皮細(xì)胞產(chǎn)生大量甲狀旁腺激素相關(guān)肽(parathyroid hormone related peptide，PTHrP)釋放入血，PTHrP的增加與低雌二醇協(xié)同作用，增加骨吸收，導(dǎo)致骨量丟失[13]。由此可見，妊娠期間，母體在經(jīng)過(guò)充分補(bǔ)鈣之后，不會(huì)發(fā)生骨量丟失，但是在哺乳期，“腦-乳腺-骨回路”和高PTHrP則會(huì)導(dǎo)致骨量丟失。本例患者在3年內(nèi)連續(xù)2次妊娠，且均為母乳喂養(yǎng)，在“腦-乳腺-骨回路”和高PTHrP的機(jī)制下，出現(xiàn)了明顯的骨量丟失，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。Dunne等[14]研究發(fā)現(xiàn)，PLO患者母親骨折患病率高于健康對(duì)照組，并且發(fā)生骨折的年齡更早。我國(guó)學(xué)者也報(bào)道過(guò)有家族史的PLO病例，說(shuō)明遺傳因素參與了PLO的發(fā)病[15-16]?？傊?，目前對(duì)PLO的發(fā)病機(jī)制仍未明確，低鈣、維生素D不足、甲狀旁腺激素升高、吸煙等也可能與PLO發(fā)病有關(guān)[17]。結(jié)合本例患者的病史，患者有哺乳史以及維生素D缺乏，且患者是在第二次妊娠時(shí)發(fā)病，考慮患者發(fā)病是由于兩次妊娠哺乳期間骨量丟失以及維生素D缺乏所致。

PLO的治療包括停止哺乳、充分補(bǔ)充維生素D和鈣以及抗骨質(zhì)疏松藥物。有研究顯示，在抗骨質(zhì)疏松藥物中，雙膦酸鹽治療PLO療效顯著，可明顯減輕骨痛，增加骨密度[18-19]。本例患者在單純補(bǔ)充鈣、維生素D治療的基礎(chǔ)上加用抗骨質(zhì)疏松藥物骨化三醇和阿侖膦酸鈉治療，患者疼痛減輕出院，后續(xù)隨訪也證明了該觀點(diǎn)。除了雙膦酸鹽類藥物，也有學(xué)者對(duì)特立帕肽、地諾單抗治療PLO的療效予以肯定[20-22]。除了藥物治療，對(duì)于椎體脆性骨折的PLO患者也可以予以手術(shù)治療。

綜上所述，PLO發(fā)病機(jī)制尚未明確，缺乏有效的預(yù)防措施，而且PLO患者臨床罕見，對(duì)于妊娠或產(chǎn)后女性有不明原因骨痛或者產(chǎn)后身高下降的患者應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視，充分考慮PLO的可能。