原發(fā)性肝癌合并糖尿病患者血清胰島素樣生長(zhǎng)因子1水平及臨床意義

石光英, 新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)醫(yī)院肝病科 新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市 830002

孫昱,新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)第六師奇臺(tái)醫(yī)院內(nèi)二科 新疆維吾爾自治區(qū)奇臺(tái)縣 831800

梁星辰,石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院,新疆維吾爾自治區(qū)石河子市 832003

謝敬東,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科 上海市 200025

0 引言

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上第五大惡性腫瘤,在亞洲及非洲的沙哈拉地區(qū)被認(rèn)為是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,而中國(guó)是原發(fā)性肝癌的高發(fā)國(guó)家,其發(fā)病率逐年上升,這和乙型/丙型肝炎病毒的感染及酗酒等危險(xiǎn)因素密切相關(guān)[1].近年來(lái),有研究結(jié)果表明2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,DM2)可以作為原發(fā)性肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因子導(dǎo)致肝癌的發(fā)生,即2型糖尿病可以增加原發(fā)性肝癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[2,3].目前已進(jìn)行的2型糖尿病與肝細(xì)胞性肝癌相關(guān)性的研究多數(shù)為病例對(duì)照研究,屬于回顧性研究,尚缺乏前瞻性的研究證實(shí)二者之間的因果關(guān)系[4].在回顧性研究中通過(guò)對(duì)2型糖尿病及肝細(xì)胞性肝癌病程的研究仍可以證明2型糖尿病增加了肝細(xì)胞性肝癌的發(fā)病率.尤其近期的一些研究[5,6]結(jié)果均表明2型糖尿病可以作為肝細(xì)胞性肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因子導(dǎo)致肝癌的發(fā)生.2型糖尿病與肝細(xì)胞性肝癌存在相關(guān)性,可以增加肝細(xì)胞性肝癌的患病風(fēng)險(xiǎn),其是肝癌發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.

表1 病例基本特征情況及分析

血清胰島素樣生長(zhǎng)因子1(Insulin like growth factor 1,IGF-1)是一類(lèi)具有胰島素類(lèi)似結(jié)構(gòu)和生理功能的多肽,與糖尿病及其并發(fā)癥關(guān)系密切,可以通過(guò)與其受體IGF-1R結(jié)合,促進(jìn)細(xì)胞分化和增殖,也具有促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育、物質(zhì)代謝以及免疫調(diào)節(jié)等作用[7].此外,IGF-1與多種惡性腫瘤的侵襲、發(fā)生以及發(fā)展密切相關(guān)[8].本文旨在研究IGF-1在原發(fā)性肝癌合并2型糖尿病患者中的表達(dá)及其臨床意義.

1 材料和方法

1.1 材料 選取自2014-01/2018-12各家醫(yī)院(新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)醫(yī)院、新疆醫(yī)學(xué)院、昌吉州醫(yī)院)糖尿病患者80例、原發(fā)性肝癌患者80例及原發(fā)性肝癌合并2型糖尿病患者80例,收集其性別、年齡、BMI、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、肝功能、甲胎蛋白(AFP)等相關(guān)資料.肝功能分級(jí)依據(jù)Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為A、B、C級(jí),肝癌臨床分期根據(jù)巴塞羅那分期分為早期、中期和進(jìn)展期[6].

1.2 方法 采用無(wú)抗凝劑干燥食管采集上述病例患者的外周靜脈血,分離后留存血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)檢測(cè)各組血清IGF-1、AFP和CA199水平,試劑盒由上海遠(yuǎn)慕生物科技有限公司提供,操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理本研究采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理各組數(shù)據(jù),采用正態(tài)性檢驗(yàn)和方差檢驗(yàn),其中計(jì)量數(shù)據(jù)資料用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示,P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 病例基本特征分析 收集選取自2014-01/2018-12各家醫(yī)院(新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)醫(yī)院、新疆醫(yī)學(xué)院、昌吉州醫(yī)院)糖尿病患者80例、原發(fā)性肝癌患者80例及原發(fā)性肝癌合并2型糖尿病患者80例,其中,男性158例,女性82例,年齡區(qū)間38-85歲,平均年齡(61.4±10.5)歲.所有肝癌患者組、肝癌合并糖尿病患者組均經(jīng)病理學(xué)確診(表1).

2.2 各組血清IGF-1、AFP和CA199的表達(dá)水平比較 3組患者IGF-1、AFP和CA199比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05); 其中,糖尿病患者組、原發(fā)性肝癌合并2型糖尿病患者組的IGF-1高于原發(fā)性肝癌患者組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05); 原發(fā)性肝癌合并2型糖尿病患者組、原發(fā)性肝癌組的AFP和CA199高于糖尿病組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),見(jiàn)表2.

2.3 不同分期的原發(fā)性肝癌患者組IGF-1、AFP和CA199檢測(cè)結(jié)果比較 不同分期的原發(fā)性肝癌組患者IGF-1、AFP和CA199比較,差異均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3).

2.4 不同分期的原發(fā)性肝癌合并2型糖尿病患者組IGF-1、AFP和CA199檢測(cè)結(jié)果比較 不同分期的原發(fā)性肝癌合并糖尿病組患者IGF-1、AFP和CA199比較,差異均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4).

表2 各組血清胰島素樣生長(zhǎng)因子1、甲胎蛋白和糖類(lèi)抗原199的表達(dá)水平比較

表3 不同分期的原發(fā)性肝癌患者組血清胰島素樣生長(zhǎng)因子1、甲胎蛋白和糖類(lèi)抗原199檢測(cè)結(jié)果比較

表4 不同分期的原發(fā)性肝癌合并2型糖尿病患者組血清胰島素樣生長(zhǎng)因子1、甲胎蛋白和糖類(lèi)抗原199檢測(cè)結(jié)果比較

3 討論

原發(fā)性肝癌因其惡性程度高、進(jìn)展快,發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已屬中晚期,患者常常已失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì).與此同時(shí),常規(guī)化療藥物作用于肝癌并不敏感,且容易產(chǎn)生耐藥性.在臨床中,常常將中醫(yī)藥與手術(shù)、放療、化療等聯(lián)合使用,以期提高遠(yuǎn)期療效、改善生活質(zhì)量.因此,早期發(fā)現(xiàn)肝癌的診斷尤為重要.

近年來(lái),越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)糖尿病也是肝癌發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一,糖尿病患者患肝癌的發(fā)生率是不患糖尿病者的4倍,且發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)還與糖尿病的病程相關(guān),病程越長(zhǎng),肝癌患病風(fēng)險(xiǎn)越高[9-12].其中Lai[13,14]等的研究均顯示,糖尿病患者中原發(fā)性肝細(xì)胞癌發(fā)病率的升高具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.美國(guó)第一個(gè)針對(duì)糖尿病與肝細(xì)胞癌的大規(guī)模人群病例對(duì)照研究,對(duì)2061名肝細(xì)胞癌患者及6183名非癌癥患者進(jìn)行了分析,在未排除與肝細(xì)胞癌相關(guān)的其他主要因素(HCV,HBV,血色病,酒精性肝病)情況下,得出糖尿病使患肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)性增加3倍的結(jié)果; 在對(duì)排除了感染HCV、HBV,血色病,酒精性肝病的病例進(jìn)行分析時(shí),糖尿病患者的OR值雖有所下降,但仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(adjusted OR,2.87;95%CI,2.49-3.30)[15].上述研究的結(jié)論都支持糖尿病是肝細(xì)胞癌的一個(gè)獨(dú)立病因.現(xiàn)有的兩個(gè)大規(guī)模人群隊(duì)列分析研究顯示糖尿病人群因就診機(jī)會(huì)增加,更易發(fā)現(xiàn)并診斷出肝癌,使其被納入研究對(duì)象的機(jī)會(huì)增加.作為干擾因素的肥胖、飲食習(xí)慣等一些肝癌的潛在病因未被有效排除.許多研究都把重點(diǎn)放在糖尿病與肝炎病毒、酒精對(duì)肝癌的協(xié)同作用上,另外血色病、免疫性肝病、非特異性肝硬化、肥胖和非酒精性肝硬化等也是值得關(guān)注的因素.現(xiàn)有的研究大都支持糖尿病可作為肝細(xì)胞癌的一個(gè)協(xié)同病因,但關(guān)于糖尿病是否是肝癌的一個(gè)獨(dú)立病因這一問(wèn)題,還沒(méi)有統(tǒng)一的觀點(diǎn),還需要更多關(guān)于機(jī)制的基礎(chǔ)研究及更大樣本的隊(duì)列研究.在生理情況下,血IGF-1水平是均衡穩(wěn)定的,主要受生長(zhǎng)激素、胰島素和血糖、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、性激素以及IGF結(jié)合蛋白的調(diào)節(jié).雖然也受外界影響,但通過(guò)自身調(diào)節(jié)機(jī)制能夠保持平衡.在病理情況下,IGF-1水平變化超出其自身調(diào)節(jié)范圍,就會(huì)出現(xiàn)異常[16].一般認(rèn)為,糖尿病患者血漿IGF-1水平減低是由于胰島素水平下降,血糖升高抑制了肝臟合成IGF-1的功能,引起IGF-1減少.2型糖尿病患者血清IGF-1水平會(huì)下降,這可能與高血糖有關(guān),研究表明高血糖能夠抑制IGF-1的合成及釋放,同時(shí)高血糖能阻斷生長(zhǎng)激素對(duì)IGF-1合成的促進(jìn)作用[17].

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),糖尿病患者組、原發(fā)性肝癌合并2型糖尿病患者組的IGF-1高于原發(fā)性肝癌患者組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.這可能是因?yàn)镮GF-1主要在肝臟中合成,肝癌患者導(dǎo)致肝臟細(xì)胞受損,肝癌患者血清中IGF-1水平降低.此外,Huynh[18-20]等實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示,在人肝癌組織中,IGF-1mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)量顯著低于癌旁組織和非肝組織細(xì)胞,IGF-1低表達(dá)可能是由于肝組織病變導(dǎo)致,或者與肝癌組織中生長(zhǎng)激素受體表達(dá)減少進(jìn)而導(dǎo)致生長(zhǎng)激素刺激的減少有關(guān).

4 結(jié)論

綜上所述,檢測(cè)IGF-1水平的變化對(duì)了解原發(fā)性肝癌合并2型糖尿病患者的病情和預(yù)后觀察或有一定的臨床價(jià)值.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

評(píng)估糖尿病患者外周血清胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin like growth factor 1,IGF-1)的水平或許有望對(duì)于肝癌的診斷尤其是早期肝癌提供更多證據(jù),從而未來(lái)臨床也許會(huì)增加這一手段作為原發(fā)性肝癌的早期篩查.

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

本篇論文主要評(píng)估血清IGF-1水平在糖尿病患者、原發(fā)性肝癌、原發(fā)性肝癌合并2型糖尿病患者的關(guān)系,以期根據(jù)血清中的IGF-1水平早期發(fā)現(xiàn)肝癌提供理論依據(jù),為在全基因組范圍內(nèi)尋找與腫瘤發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的基因提供強(qiáng)有力的支持,腫瘤相關(guān)基因的獲得還將為腫瘤的早期診斷、早期治療奠定基礎(chǔ)做到為肝癌預(yù)防做到強(qiáng)有力支持.

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

通過(guò)2型糖尿病、原發(fā)性肝癌、原發(fā)性肝癌合并2型糖尿病患者外周血IGF-1水平的變化,判斷預(yù)后及確定隨訪方案,以達(dá)到總體上延長(zhǎng)患者生命、改善生活質(zhì)量、減少個(gè)人及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的目的.

實(shí)驗(yàn)方法

本篇論文主要對(duì)比糖尿病患者組、原發(fā)性肝癌合并2型糖尿病患者組及原發(fā)性肝癌患者組的外周血清IGF-1水平.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

本篇論文研究結(jié)果顯示糖尿病患者組、原發(fā)性肝癌合并2型糖尿病患者組的IGF-1水平均高于原發(fā)性肝癌患者組,早期觀察原發(fā)性肝癌合并2型糖尿病患者的IGF-1水平變化有助于早期判斷患者的病情及預(yù)后.

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

通過(guò)早期檢測(cè)2型糖尿病患者IGF-1水平有助于早期診斷原發(fā)性肝癌,進(jìn)而做到早期治療,改善其預(yù)后,提高患者生存時(shí)間.

展望前景

IGF-1水平的檢測(cè)尚未在眾多醫(yī)院的常規(guī)檢測(cè)中普及,仍有許多患者無(wú)法及時(shí)完善該項(xiàng)檢測(cè),在未來(lái)的研究中可進(jìn)一步探索IGF-1在肝炎患者、肝硬化患者、原發(fā)性肝癌患者等其他疾病中的水平變化,增加其實(shí)用性,以促進(jìn)常規(guī)檢測(cè)IGF-1水平早日實(shí)現(xiàn).