枸櫞酸坦度螺酮治療帕金森病異動癥的療效觀察

楊雅玲，劉華斌，林慶金

0 引 言

帕金森病(Parkinson′s disease, PD)是一種復雜的神經(jīng)退行性疾病，影響多達2%的65歲以上人群。左旋多巴和多巴胺受體激動劑仍是PD最為有效的治療方法，能夠有效持續(xù)的控制運動癥狀。但隨著疾病進展，以及對左旋多巴更高的需求量，絕大多數(shù)患者開始出現(xiàn)左旋多巴相關(guān)的運動并發(fā)癥，包括左旋多巴誘導的異動癥(levodopa-induced dyskinesias, LID)和癥狀波動(motor fluctuation, MF)。其中，LID可表現(xiàn)為無節(jié)律、不自主的舞蹈樣運動或肌張力障礙，可加重患者病情，引起運動功能受損、社交障礙、生活質(zhì)量下降甚至致殘等嚴重不良后果。臨床上也將異動癥分為峰期異動癥、雙相異動癥和肌張力障礙，目前指南推薦通過減量復方左旋多巴，增加服用次數(shù)或加用多巴胺受體激動劑或加用兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，加用金剛烷胺，加用非典型神經(jīng)安定劑以及手術(shù)治療以改善癥狀[1]。然而，臨床療效并不明確，所以急需尋找新的藥物治療方法。枸櫞酸坦度螺酮是一種5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine, 5-HT)受體激動劑，選擇性地作用于腦內(nèi)5-HT1A受體，抑制亢進的5-HT神經(jīng)元活動，發(fā)揮抗焦慮作用[2-3]。已有許多PD動物模型實驗研究表明5-HT1A激動劑可以減弱紋狀體中左旋多巴誘導的細胞外多巴胺的增加和減少紋狀體谷氨酸水平，減輕LID的嚴重程度[4-5]。本研究旨在觀察枸櫞酸坦度螺酮治療PD患者LID的療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2015-2018年我院門診及病房有連續(xù)就診的PD患者，所有患者均為神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)主任醫(yī)師或副主任醫(yī)師確診的病例，基礎(chǔ)治療為多巴絲肼片125 mg每日3次～187.5 mg每日4次(商品名：美多芭，規(guī)格：250 mg/片，上海羅氏制藥有限公司)和鹽酸普拉克索片0.25～0.5 mg每日3次(商品名：森福羅，規(guī)格：0.25 mg/片，德勃林格殷瀚藥業(yè)有限公司)。入選標準：①所有患者均符合英國腦庫原發(fā)性帕金森病臨床診斷標準；②Hoehn-Yahr分級Ⅱ～Ⅲ級；③出現(xiàn)異動癥。排除標準：①未使用復方左旋多巴或使用復方左旋多巴無效的PD患者；②前2周接受枸櫞酸坦度螺酮或氯氮平治療的患者；③合并嚴重心肝腎功能不全、惡性腫瘤者。共納入符合標準者182例，其中男115例，女67例，平均年齡(61.17±7.26)歲。根據(jù)是否服用枸櫞酸坦度螺酮或氯氮平分為4組：聯(lián)用組：同時使用枸櫞酸坦度螺酮(5 mg每日3次，1周后改為10 mg每日3次)(商品名：希德，規(guī)格：10 mg/片，Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd)和氯氮平12.5 mg每晚1次(規(guī)格：25 mg/片，齊魯制藥有限公司)；枸櫞酸坦度螺酮組：僅使用枸櫞酸坦度螺酮；氯氮平組：僅使用氯氮平；對照組：未使用枸櫞酸坦度螺酮和氯氮平。

1.2 方法

1.2.1 研究方法首先，比較4組在性別、年齡、病情程度、病程、左旋多巴劑量、異動癥評分及異動癥持續(xù)時間等基線資料是否存在差異；其次，比較4組治療12周后日常生活能力(UPDRS-Ⅱ)、運動功能(UPDRS-Ⅲ)、異動癥(UPDRS-Ⅳa)分值相比治療前的變化，并進行組間比較；最后，計算4組總有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2 評估標準療效評定：①顯效：治療12周后分值減少為原來評分的61%以上；②有效：治療12周后分值減少為原來評分的30%～60%以上；③無效：治療12周后分值減少為原來評分的30%以下；安全性觀察主要包括血尿常規(guī)、肝腎功能、消化道癥狀、頭暈及精神癥狀等。

2 結(jié) 果

2.1 各組基線資料及治療前后UPDRS評分比較4組在性別、年齡、病情程度、病程、左旋多巴治療時間、左旋多巴等效劑量、治療前UPDRS各項評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有組治療12周后日常生活能力、運動功能評分較基線水平均有顯著改善(P<0.05)。聯(lián)用組、枸櫞酸坦度螺酮組及氯氮平組治療12周后的異動癥評分及異動癥持續(xù)時間相對基線水平均顯著下降(P<0.05)；3組組間比較，聯(lián)用組較枸櫞酸坦度螺酮組及氯氮平組治療12周后異動癥評分及異動癥持續(xù)時間分值進一步降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；前3組分別與對照組相比，異動癥分值及持續(xù)時間均進一步改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1、表2。

2.2 療效比較聯(lián)用組、枸櫞酸坦度螺酮組及氯氮平組分別與對照組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而前3組總有效率組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表1 各組帕金森病異動癥患者的臨床參數(shù)比較

表2 各組帕金森病異動癥患者治療前后UPDRS量表評分比較

表3 各組帕金森病異動癥患者臨床療效比較

2.3 安全性評價聯(lián)用組發(fā)生嗜睡5例，粒細胞減少3例，惡心嘔吐3例，頭痛1例；枸櫞酸坦度螺酮組發(fā)生嗜睡4例，惡心嘔吐6例，頭痛3例；氯氮平組發(fā)生嗜睡5例，惡心嘔吐3例，便秘3例；對照組發(fā)生頭暈5例，幻覺3例，惡心嘔吐2例。4組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為28.6%、23.6%、24.4%和25.0%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

LID是帕金森病左旋多巴治療常見的不良反應(yīng)。國外有文獻報道，左旋多巴治療4～6年后運動并發(fā)癥的發(fā)生率約為40%～60%，而治療10年后運動并發(fā)癥的發(fā)生率高達90%以上[6]。其發(fā)生機制目前尚未完全闡明，但已有許多研究表明黑質(zhì)紋狀體變性和多巴胺受體脈沖樣刺激引起的谷氨酸受體、非谷氨酸受體等激發(fā)性改變，最終導致直接和間接的紋狀體-蒼白球通路失衡從而產(chǎn)生LID[7-8]。在基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路，5-HT能神經(jīng)元通過左旋芳香族氨基酸脫羧酶將外源性左旋多巴脫羧為多巴胺。而在多巴胺的突觸再攝取過程中，5-HT能神經(jīng)元缺乏負反饋機制調(diào)整突觸間隙多巴胺數(shù)量，使突觸間隙多巴胺水平呈波峰，因此易誘發(fā)異動癥[9-10]。因此，抑制左旋多巴衍生的多巴胺過度升高可能是治療LID的理想方法。目前除了調(diào)整給藥劑量及方案外只有少數(shù)藥物推薦用于控制LID，所以尋找新的藥物治療對于改善PD患者病情具有重要意義。

氯氮平是一種非典型神經(jīng)安定劑，能選擇性阻斷腦內(nèi)5-HT受體和多巴胺D1受體，降低5-HT對紋狀體的傳遞，從而減輕肌緊張[11]。目前氯氮平已被推薦用作臨床治療PD患者致殘性震顫和LID的有效策略。然而由于其不良反應(yīng)，尤其是粒細胞缺乏癥，在臨床上仍有局限性。

5-HT能神經(jīng)元主要分布于中縫核，中縫核投射的神經(jīng)元幾乎支配了大腦所有區(qū)域，包括大腦皮層、基底節(jié)、邊緣區(qū)、間腦和脊髓。5-HT通過與不同的受體結(jié)合，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)認知、行為及心理功能[12]，與焦慮、抑郁癥、睡眠覺醒及獎賞、成癮等精神疾病發(fā)生關(guān)系密切[13]。在所有受體中，5-HT1A受體是第一個被克隆和測序的亞型，被認為是最重要的。在中縫核5-HT神經(jīng)元的胞體和樹突上，5-HT1A受體作為突觸前的自身受體抑制5-HT的放電速率；而在5-HT神經(jīng)元支配的海馬和杏仁核等突觸后神經(jīng)元上，則作為異受體減弱5-HT神經(jīng)元的放電活性[14-15]。根據(jù)不同的內(nèi)在活性，5-HT1A激動劑分為完全激動劑和部分激動劑。枸櫞酸坦度螺酮是一種對5-HT1A受體具有高選擇性激動作用的氮哌酮衍生物，既是中縫核5-HT1A受體的完全激動劑，也是接受5-HT輸入的前腦區(qū)突觸后5-HT1A受體的部分激動劑[16]，是近年來研發(fā)的第三代抗焦慮藥，適用于各種神經(jīng)癥及軀體疾病伴發(fā)的焦慮狀態(tài)，亦有研究表明可用于治療抑郁癥[17]。近年來有動物實驗及臨床研究發(fā)現(xiàn)坦度螺酮在抗帕金森病方面的療效。Iderberg等[18]在左旋多巴預處理的偏癱大鼠PD動物模型中發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體激動劑降低左旋多巴誘導的運動障礙。Kannari等[19]對10例日本人PD-LID患者給予坦度螺酮(15～60 mg/d)治療，研究發(fā)現(xiàn)治療12周后50%的患者運動障礙有明顯的緩解，然而同時有50%的患者表現(xiàn)出輕微的帕金森癥狀惡化，分析可能是坦度螺酮在5-HT1A受體上的部分激動劑活性引起的。林秀潔等[20]在納入110例PD-LID患者的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，坦度螺酮聯(lián)合恩他卡朋治療組治療12周后異動癥評分較單用恩他卡朋對照組顯著改善，差異有統(tǒng)計學意義。坦度螺酮可調(diào)節(jié)膽堿能和5-HT能神經(jīng)末梢的5-HT1A受體，使多巴胺濃度保持穩(wěn)定，從而控制異動癥。本研究結(jié)果顯示聯(lián)用組、枸櫞酸坦度螺酮組和氯氮平組治療后日常生活能力、運動功能及異動癥均得到明顯改善，治療終點與各自基線水平比較差異有統(tǒng)計學意義，且分別與對照組比較異動癥癥狀均顯著改善。聯(lián)用組治療后的異動癥評分及異動癥持續(xù)時間與枸櫞酸坦度螺酮組和氯氮平組相比分值進一步降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，總有效率95.2%，不良反應(yīng)發(fā)生率相當，提示枸櫞酸坦度螺酮聯(lián)合氯氮平治療PD異動癥患者可能取得更佳的臨床療效。本研究中未發(fā)現(xiàn)使用枸櫞酸坦度螺酮后帕金森病癥狀惡化病例，考慮可能和其劑量有關(guān)。

綜上所述，枸櫞酸坦度螺酮對帕金森病患者異動癥是有效的，能改善患者生活質(zhì)量，對于癥狀嚴重者，可考慮與氯氮平聯(lián)用。當然需要更多良好匹配的大樣本研究來證實。