PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌的臨床觀察

蔣軼 王志 左宏波

【摘要】 目的：探討程序性死亡因子（PD-1）/程序性死亡因子配體1（PD-L1）免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的臨床效果。方法：選取2015年6月-2017年6月本院收治的84例NSCLC患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組42例。對照組采用順鉑聯(lián)合吉西他濱治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用帕博利珠單抗。比較兩組治療效果、生存情況及毒副反應發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組治療總有效率為85.71%，高于對照組的59.52%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組隨訪1、2、3年的生存率分別為90.48%、66.67%、47.62%，均高于對照組的57.14%、42.86%、16.67%，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組毒副反應發(fā)生率為9.52%，低于對照組28.57%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論：NSCLC患者治療方案采用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療能夠增強治療效果，生存率高，不良反應較少，預后更好。

【關(guān)鍵詞】 非小細胞肺癌 程序性死亡因子 程序性死亡因子配體1 免疫檢查點抑制劑 化療

Clinical Observation of PD-1/PD-L1 Immune Checkpoint Inhibitor Combined with Chemotherapy in the Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer/JIANG Yi， WANG Zhi， ZUO Hongbo. //Medical Innovation of China， 2021， 18（24）： 051-054

[Abstract] Objective： To investigate the clinical application effect of programmed death factor （PD-1）/programmed death factor ligand 1 （PD-L1） immune checkpoint inhibitor combined with chemotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer （NSCLC）. Method： A total of 84 NSCLC patients admitted to our hospital from June 2015 to June 2017 were selected， and they were divided into observation group and control group according to the random number table method， 42 cases in each group. The control group was treated with Cisplatin combined with Gemcitabine， and the observation group was treated with Pembrolizumab on the basis of the control group. The therapeutic effect， survival situation and the occurrence of toxic reactions were compared between two groups. Result： The total effective rate of the observation group was 85.71%， which was higher than 59.52% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. The survival rates of the observation group after 1， 2 and 3 years of follow-up were 90.48%， 66.67% and 47.62%， respectively， which were higher than 57.14%， 42.86% and 16.67% of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The occurrence of toxic reactions of the observation group was 9.52%， which was lower than 28.57% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The treatment of NSCLC patients with PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitor combined with chemotherapy can enhance the therapeutic effect， with a high survival rate， fewer adverse reactions and better prognosis.

[Key words] Non-small cell lung cancer Programmed death factor Programmed death factor ligand 1 Immune checkpoint inhibitor Chemotherapy

First-author’s address： The First People’s Hospital of Jiujiang City， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.24.013

癌癥是威脅人類生命的重要疾病，肺癌占所有癌癥的30%，且隨著診斷技術(shù)發(fā)展，肺癌的檢出率越來越高，其發(fā)病率、病死率均位居首位，預后較差[1]。肺部惡性病變中80%以上為非小細胞肺癌（NSCLC），雖然臨床對該疾病有了更深認識，但其病死率仍居首位，對于早期確診患者手術(shù)治療效果較好，通過切除病灶，避免癌細胞擴散，延長生存時間為治療目標[2-3]。NSCLC患者錯失手術(shù)機會后，若治療不及時或治療方法不當，易導致病情快速進展，使得患者預后較差，為患者及其家庭帶來沉重負擔。NSCLC治療多選擇放化療，治療后患者病情有所改善，但因病情進展快速，整體效果不佳，因此急需尋找更為有效的治療方案。近些年臨床對該疾病已有新的認識，新型藥物也逐漸用于臨床，使得治療效果得到提高，但放化療對延長患者生存時間無明顯作用[4]。免疫治療的出現(xiàn)使得NSCLC獲得了新的治療方向，尤其以程序性死亡因子（PD-1）/程序性死亡因子配體1

（PD-L1）免疫檢查點抑制劑效果突出[5]。鑒于此，本研究進一步分析PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療治療NSCLC的臨床效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年6月-2017年6月本院收治的84例NSCLC患者。納入標準：（1）均經(jīng)病理學、影像學、臨床表現(xiàn)體征等確診;（2）首次發(fā)病;（3）無自身免疫性疾病;（4）依從性較好。排除標準：（1）合并全身感染;（2）已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移;（3）預計生存期<6個月;（4）合并其他惡性腫瘤;（5）合并其他臟器衰竭。根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組42例。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理學委員會批準，患者均知情同意。

1.2 方法 對照組行順鉑（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，批準文號：國藥準字H20040813，規(guī)格：6 mL︰30 mg）+吉西他濱（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，批準文號：國藥準字H20030104，規(guī)格：0.2 g）化療，第1天予以75 mg/m2

順鉑+0.9%氯化鈉溶液500 mL，靜脈滴注;第1、8天予以1 250 mg/m2吉西他濱+0.9%氯化鈉溶液100 mL，靜脈滴注?；诖?，觀察組加用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑[帕博利珠單抗，生產(chǎn)廠家：Merck Sharp & Dohme Corp.， a subsidiary of Merck & Co.， Inc.，批準文號：S20180019，規(guī)格：100 mg/4 mL）治療，帕博利珠單抗2 mg/kg，靜脈輸注，每3周給藥一次。兩組均21 d為一個周期，連續(xù)治療，若病情進展或出現(xiàn)無法忍受的毒副反應時停止。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）比較兩組療效。治療3個周期后評估療效，療效參照實體瘤療效標準劃分：病灶完全消失為完全緩解;病灶最大徑減少≥30%為部分緩解;病灶減少<30%，或增加≤20%為穩(wěn)定;病灶增加>20%為進展[6]。總有效=完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定。（2）比較兩組生存情況。通過電話、門診復查等方法對所有患者進行隨訪，統(tǒng)計1、2、3年生存率。（3）比較兩組毒副反應發(fā)生情況。記錄兩組治療期間白細胞減少、嘔吐、皮疹、血小板減少等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組男25例，女17例;年齡58～81歲，平均（68.47±5.54）歲;體重45～84 kg，平均（64.19±5.49）kg;病理分型：腺癌27例，鱗癌15例。對照組男24例，女18例;年齡57～82歲，平均（68.94±5.76）歲;體重45～82 kg，平均（64.76±5.89）kg;病理分型：腺癌26例，鱗癌16例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為85.71%，高于對照組的59.52%，差異有統(tǒng)計學意義（字2=7.245，P<0.05），見表1。

2.3 兩組生存情況比較 觀察組隨訪1、2、3年的生存率分別為90.48%、66.67%、47.62%，均高于對照組的57.14%、42.86%、16.67%，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組毒副反應發(fā)生情況比較 觀察組毒副反應發(fā)生率為9.52%，低于對照組的28.57%，差異有統(tǒng)計學意義（字2=4.941，P<0.05），見表3。

3 討論

NSCLC是一種常見的肺部惡性病變，發(fā)病機制較為復雜，具體原因至今未明，腫瘤發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移等受多方因素影響，臨床認為可能與環(huán)境、遺傳、營養(yǎng)狀況、免疫等相關(guān)[7-8]。臨床控制疾病的關(guān)鍵在于抑制癌細胞分裂與增殖，但NSCLC發(fā)病初期缺乏特異性表現(xiàn)，個別患者常常忽視，往往確診時已處于中晚期，無法進行手術(shù)治療，對于錯失手術(shù)的患者，治療多選擇放化療，對患者癥狀進行緩解，縮小病灶，達到較好的治療效果[9-10]。NSCLC患者常規(guī)化療所需周期長，毒副反應多，而該病本身極易反復、轉(zhuǎn)移，導致治療效果不理想，化療引發(fā)的毒副反應較為嚴重，加重患者心理負擔，產(chǎn)生抵觸情緒，甚至因無法耐受毒副反應而終止治療，導致預后極差。

順鉑+長春瑞濱為臨床化療的常見方案，在各腫瘤治療中均獲得較好效果，短期療效已獲得認可，但NSCLC療程較長，長期使用順鉑+長春瑞濱治療，弊端逐漸顯現(xiàn)[11-12]。因化療藥物毒性較大，在殺傷腫瘤細胞的同時，還會對機體正常細胞造成影響，誘導癌細胞免疫原性死亡，釋放腫瘤相關(guān)抗原及損傷相關(guān)分子模式，使樹突狀細胞活化，改變機體免疫環(huán)境，使免疫抑制性細胞生成減少;另外還會誘發(fā)嚴重的毒副反應，部分患者因無法耐受不得不終止治療，對患者身心均造成重創(chuàng)，預后較差[13-14]。劉克元[15]研究顯示，肺癌根治術(shù)后應用以鉑類為主的不同化療方案均有一定效果，但不良反應均較多，臨床可根據(jù)患者體質(zhì)選擇更為適合的應用方案，以保證治療效果與安全性，由此可見以鉑類為主的化療方案安全性并不理想。目前臨床治療NSCLC在含鉑類藥物化療基礎(chǔ)上已成為巨大變化，臨床正在積極尋找更加安全、高效的治療方法。PD-1/PD-L1抗體已被臨床廣泛應用，在多種惡性疾病中均發(fā)揮出較好的治療作用，已成為臨床重要的輔助手段[16-17]。本研究結(jié)果顯示，觀察組隨訪1、2、3年的生存率分別為90.48%、66.67%、47.62%，均高于對照組的57.14%、42.86%、16.67%，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組毒副反應發(fā)生率為9.52%，低于對照組的28.57%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。表明與單純化療方案相比，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療治療NSCLC效果更好，不良反應少，且短中期生存率較高，利于改善患者預后。呂厚寬等[18]研究顯示，PD-1/PD-L1抑制劑治療效果確切，安全性較好，可使一線化療方案失敗或復發(fā)的晚期NSCLC患者獲益，進一步佐證PD-1/PD-L1抑制劑的有效性與安全性，具有較為廣闊的應用前景。

分析其原因為，PD-1為人免疫球蛋白，能夠特異性結(jié)合人體PD-1，使PD-1與PD-L1、PD-L2配體相互作用，是一種新的治療癌癥的靶制劑，臨床治療優(yōu)勢突出，已取得較為理想的治療效果[19]。PD-1/PD-L1是目前臨床免疫檢查點抑制劑應用最為廣泛的一個，為治療NSCLC提供了新的方向，已成為二線治療方案，并將PD-L1作為判斷療效的標志物，且PD-1/PD-L1抑制劑不會引起明顯的不良反應，即使出現(xiàn)不良反應，使用糖皮質(zhì)激素治療能夠較好控制，臨床處理毒副反應應遵循早發(fā)現(xiàn)、早治療，盡快控制不良反應，避免影響治療進程，使得用藥安全性得到保障，具有較好的應用前景[20]。但本研究因隨訪時間短、納入樣本少使其仍存在一定局限性，未來需擴大樣本量、延長隨訪時間，觀察對患者長期生存率的影響。

綜上所述，NSCLC患者治療方案采用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療能夠增強治療效果，生存率高，不良反應較少，預后更好，可作為患者優(yōu)先選擇方案。

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（收稿日期：2020-11-16） （本文編輯：張明瀾）