• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    漢坦病毒感染致血小板減少的機(jī)制

    2021-03-25 08:10:34王曉艷申煥君王平忠
    傳染病信息 2021年1期
    關(guān)鍵詞:病毒感染分化血小板

    王曉艷,杜 虹,李 璟,姜 泓,申煥君,王平忠

    漢坦病毒是一個“屬”的名稱,歸布尼亞病毒科。該“屬”病毒包括引起腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndrome,HFRS)的漢灘病毒(hantaanvirus,HTNV)、漢城病毒、普馬拉病毒、多布拉伐病毒、泰國病毒,引起漢坦病毒心肺綜合征的辛諾柏病毒、紐約病毒、安第斯病毒,以及與人類關(guān)系尚不清楚的一組病毒,如希望山病毒、圖拉病毒等。其中,HTNV和漢城病毒分別是我國姬鼠型(Ⅰ型)和家鼠型(Ⅱ型)疫區(qū)引起HFRS的主要流行毒株。HFRS流行于歐亞大陸,而漢坦病毒肺綜合征流行于北美洲和南美洲。全球每年約有6萬~10萬HFRS患者,90%以上分布在中國,病死率可達(dá)5%~10%[1]。盡管國內(nèi)外學(xué)者對漢坦病毒及其相關(guān)疾病的研究已取得了重要進(jìn)展,但發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,也無特效治療藥物。漢坦病毒主要感染人血管內(nèi)皮細(xì)胞,引起毛細(xì)血管廣泛損傷,通透性增加。臨床上HFRS主要表現(xiàn)為發(fā)熱、低血壓休克、出血和腎功能衰竭。毛細(xì)血管通透性增加是上述臨床表現(xiàn)的病理基礎(chǔ),與HFRS患者出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少密切相關(guān)。近年,雖然漢坦病毒感染致血小板減少的機(jī)制尚不完全明確,但也取得了一些重要進(jìn)展。

    1 血小板的生成及調(diào)控

    血小板由多能造血干細(xì)胞(pluripotential hematopoietic stem cell,PHSC)定向分化而成。從PHSC形成血小板主要經(jīng)歷了以下階段:PHSC定向分化為巨核細(xì)胞(megakaryocyte,MK)、MK增殖成熟、前血小板形成和血小板釋放。在此過程中,細(xì)胞表面標(biāo)志物和核內(nèi)染色體均發(fā)生了顯著變化。CD61(整合素β3)、CD41(整合素αIIb)和CD42(GPIb復(fù)合體)是MK分化的標(biāo)志物。CD41和CD61構(gòu)成異二聚體的受體復(fù)合體GPIIb/IIIa(αIIbβ3整合素)存在于MK譜系細(xì)胞(從MK祖細(xì)胞到血小板)的表面。CD41表達(dá)水平隨細(xì)胞的成熟而增加,而CD42(GPIb復(fù)合體:GPIbα、GPIbβ、GPⅨ和GPⅤ)表達(dá)稍晚于CD41,它對應(yīng)晚期分化階段。當(dāng)啟動血小板蛋白合成后,CD34消失。與此同時,MK前體通過核內(nèi)有絲分裂增加染色體倍數(shù)。MK成熟后,具有偽足的前血小板斷裂脫落生成血小板。

    MK分化和血小板釋放過程受特異性轉(zhuǎn)錄因子NF-E2和GATA-1的調(diào)控。NF-E2是由造血特異性亞基(p45)和廣泛表達(dá)的亞基(p18)構(gòu)成的異二聚體。NF-E2在MK成熟、前血小板形成和血小板釋放以及建立血小板正常功能中起非常重要的作用[2]。目前,已鑒定的NF-E2靶基因主要有:β微管蛋白(表達(dá)于MK分化的晚期,是形成前血小板所需微管的主要成分)、Rab27b(一種小的G蛋白,與血小板顆粒運(yùn)輸有關(guān),在前血小板形成中起重要作用)、半胱天冬酶-12(高表達(dá)于成熟的MK,但在血小板中無表達(dá))和凝血烷合成酶(該酶可促進(jìn)血小板凝集)[3]。GATA-1是GATA家族成員之一。GATA-1高表達(dá)于紅細(xì)胞、MK和肥大細(xì)胞。GATA-1缺陷表現(xiàn)為明顯的血小板減少和嚴(yán)重貧血[4]。依賴GATA-1表達(dá)的基因主要是紅系和MK譜系的特異性基因,包括紅細(xì)胞生成素受體、α/β球蛋白、c-mpl[血小板生成素(thermoplastic polyolefin,TPO)的受體]、血小板糖蛋白 [Ibα、Ibβ、IIb(αIIb)、IX、VI]和血小板因子-4(PF-4/CXCL-4)等[5]。可見,NF-E2和GATA-1通過調(diào)控血小板生成過程所必需的蛋白,調(diào)節(jié)血小板的形成。

    此外,血小板生成過程還受一些細(xì)胞因子調(diào)節(jié)。轉(zhuǎn)化生長因子 β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、IFN-α和CXC趨化因子(如IL-8、IP-10、PF-4、β-TG等)是MK生成的負(fù)向調(diào)節(jié)因子,其中最重要的是TGF-β1。TGF-β1通過自分泌或旁分泌機(jī)制在造血系統(tǒng)的多個階段均發(fā)揮多效調(diào)節(jié)作用[6]。TPO(也稱MK生長和發(fā)育因子)、IL-3、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和干細(xì)胞因子可促進(jìn)MK增殖,TPO、IL-6、IL-11和白血病抑制因子能促進(jìn)MK多倍體化和細(xì)胞質(zhì)成熟。此外,研究還發(fā)現(xiàn),增殖誘導(dǎo)配體APRIL(屬于TNF超家族的細(xì)胞因子)也是MK生長和分化過程關(guān)鍵的因子,其受抑制可減少成熟MK數(shù)量[7]。

    由此可見,轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞因子在血小板生成調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。轉(zhuǎn)錄因子是處于“中心”地位的“內(nèi)源”因素,通過調(diào)控血小板生成過程中所必需的蛋白,直接影響血小板的形成,而細(xì)胞因子則是一種“外源”因素,為血小板形成提供必需的“微環(huán)境”,在生理?xiàng)l件下,二者協(xié)同以保證血小板的正常生成,并維持其正常數(shù)量。但在疾病條件下(如病毒感染、藥物治療等),可能抑制轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)或細(xì)胞核移位,或者使細(xì)胞因子表達(dá)異常(如促進(jìn)血小板生成的因子下降,而抑制血小板生成的因子上升),最終影響干細(xì)胞分化和MK成熟,導(dǎo)致血小板生成障礙,引起血小板減少。

    2 病毒感染致血小板減少的機(jī)制

    多種病毒感染均可致血小板減少,其機(jī)制包括“中心機(jī)制”和“外周機(jī)制”(圖1)。

    圖1 病毒感染致血小板減少的機(jī)制(根據(jù)文獻(xiàn)總結(jié))Figure 1 Mechanism of thrombocytopenia induced by viral infection (based on literature)

    2.1 中心機(jī)制 血小板生成過程的任一環(huán)節(jié)異常,均可致血小板數(shù)量減少。HIV-1 gp120 V3環(huán)序列可抑制CD34+祖細(xì)胞向MK譜系的特異性分化,對MK生成的抑制可能通過c-mpl的表達(dá)減少及其隨后的信號傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物-5活化下降而實(shí)現(xiàn)[8]。人皰疹病毒-6感染CD34+細(xì)胞可抑制集落形成單位MK的形成[9]。人巨細(xì)胞病毒感染CD34+造血干細(xì)胞,可抑制集落形成單位MK的增殖和分化[10],人巨細(xì)胞病毒感染MK系(CHRF-288-11),可誘導(dǎo)凋亡,致血小板減少[11]。

    病毒性出血熱是由沙粒病毒科、布尼亞病毒科、纖絲病毒科和黃病毒科的病毒引起的一種急性全身性發(fā)熱綜合征。引起病毒性出血熱的病原體雖有不同,但其標(biāo)志特征都是血管滲漏、血小板減少、凝血功能不全和出血[12]。Junin病毒(Junin virus,JUNV)是沙粒病毒科的成員,感染可引起阿根廷出血熱。用JUNV感染TPO體外誘導(dǎo)的臍血CD34+細(xì)胞。結(jié)果表明,JUNV感染不影響CD34+細(xì)胞的增殖、存活和定向分化,但可降低前血小板形成和血小板釋放。其原因主要是JUNV感染引起轉(zhuǎn)錄因子NF-E2的表達(dá)水平下降,而GATA-1的表達(dá)水平基本沒有變化[13]。登革病毒(dengue virus,DV)屬黃病毒科成員,感染可引起登革熱、登革出血熱和登革休克綜合征。在骨髓中,DV抑制MK的發(fā)育是其誘導(dǎo)血小板減少的關(guān)鍵機(jī)制[14-15]。

    因此,病毒感染可能調(diào)控造血干細(xì)胞分化、MK增殖成熟、前血小板形成和血小板釋放,最終影響血小板生成。

    2.2 外周機(jī)制 除上述“生成障礙”(中心機(jī)制)外,“外周破壞”(外周機(jī)制)也是一個重要因素。這些外周機(jī)制主要包括:血小板抗體介導(dǎo)的活化和清除、血小板與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用、血小板功能異常、病毒感染血小板和彌漫性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)。在DV感染者中,上述外周機(jī)制的一些因素參與了血小板減少癥的發(fā)生[16]。HCV感染可引起不同程度的血小板減少。研究發(fā)現(xiàn),在嚴(yán)重血小板減少組(<100 000/μl),骨髓抑制和自身免疫(血小板抗體)破壞共存。在中等程度血小板減少組(100 000~125 000/μl),26.9% 的患者僅有骨髓抑制,11.5%的患者僅有自身免疫破壞,61.5%的患者兩種機(jī)制共存。在輕度血小板減少組(126 000~149 000/μl),其機(jī)制主要是自身免疫破壞[17]。HBV、HCV相關(guān)性肝硬化患者,血漿TPO水平下降,血小板更新加快,血小板產(chǎn)生減少[18],表明該類患者血小板減少是一個多因素結(jié)果,既有血小板清除增加的因素,也有血小板生成減少的因素。

    由此可見,不同病毒引起血小板減少的機(jī)制可能有別。在正常生理?xiàng)l件下,血小板數(shù)量處于恒定水平,但在疾病條件下(如病毒感染、藥物治療等),可能引起血小板生成減少和/或外周破壞增加,最終導(dǎo)致血小板數(shù)量減少。血小板減少癥患者出血的風(fēng)險隨著血小板數(shù)量和功能的下降而增加。因此,了解病毒感染致血小板減少的機(jī)制,對臨床治療策略和發(fā)病機(jī)制研究及藥物設(shè)計具有重要的指導(dǎo)意義。

    3 漢坦病毒感染致血小板減少的機(jī)制

    盡管許多病毒感染可致血小板減少,但漢坦病毒感染引起的急性血小板減少具有更明顯的臨床表現(xiàn)和更嚴(yán)重的后果(如出血、低血壓休克、腎功能衰竭等)。對漢坦病毒心肺綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn),輕型患者入院時血小板計數(shù)越低越易進(jìn)展至重型[19]。臨床上,HFRS患者在低血壓休克期,血小板數(shù)量急劇減少,直至少尿期血小板仍處于較低水平,并出現(xiàn)嚴(yán)重的血管滲漏,是HFRS患者的主要死因之一[20]。出血的風(fēng)險隨著血小板數(shù)量減少和功能的下降而增加,表明HFRS患者出現(xiàn)的血管滲漏與病程中血小板減少有密切的關(guān)系。

    漢坦病毒感染致血小板減少的機(jī)制尚不完全清楚,但近年也取得了一些重要進(jìn)展。血小板由造血干細(xì)胞分化形成的MK產(chǎn)生,在維持血小板數(shù)量平衡中起至關(guān)重要的作用。HFRS患者病程中出現(xiàn)的嚴(yán)重“血小板減少”,不僅與“外周破壞增加”有關(guān),而且還可能與“血小板生成障礙”有關(guān)。

    目前關(guān)于外周破壞機(jī)制的研究包括:①αIIbβ3整合素[即血小板糖蛋白IIb/IIIa,其中β3亞基(CD61)是致病漢坦病毒的主要受體,也是MK分化的早期標(biāo)志]是血小板表面最豐富的受體,在血小板活化、聚集和粘附中起重要作用[21]。研究發(fā)現(xiàn),HTNV和HTNV感染的內(nèi)皮細(xì)胞均可結(jié)合靜止的血小板,阻止其活化[22],提示HTNV感染不僅減少了血液中游離血小板的有效濃度,而且還可能導(dǎo)致血小板功能異常。②HFRS患者血小板CD61表達(dá)水平明顯高于健康對照,其表達(dá)越高,血小板減少癥的發(fā)生率就越高。同時,CD61表達(dá)水平在少尿期與血小板數(shù)量呈負(fù)相關(guān)[23],提示漢坦病毒感染可上調(diào)CD61表達(dá),其結(jié)果是增加了病毒感染,但影響了血小板的數(shù)量。③普馬拉病毒感染可引起流行性腎病 (流行于歐洲的一種輕型HFRS),研究發(fā)現(xiàn)在急性流行性腎病病程中,血小板減少與自然抗凝血降低、凝血酶時間縮短及纖維蛋白溶解增加有關(guān)[24],提示DIC參與了血小板減少癥的發(fā)生,因DIC須消耗大量血小板。④在HFRS患者和流行性腎病患者中發(fā)現(xiàn),血小板糖蛋白Ia、IIb/IIIa具有多態(tài)性,這種多態(tài)性可能改變了分子構(gòu)象,導(dǎo)致血小板功能異常,引起血小板減少[25-26]。

    MK生成是血小板形成過程最重要的階段。與“血小板生成障礙”相關(guān)的研究包括:用HTNV感染MK系(HEL)和人原代MK(CD34+細(xì)胞經(jīng)TPO體外誘導(dǎo)5 d產(chǎn)生于培養(yǎng)液中的較大細(xì)胞)可上調(diào)β3整合素(CD61)表達(dá),而CD42(MK生成的晚期標(biāo)志)表達(dá)沒有變化[27],提示HTNV感染可能抑制MK的成熟。本課題組用HTNV感染MK系(HEL)12 h、24 h、36 h,RT-PCR檢測NF-E2、GATA-1和c-mpl mRNA的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),感染36 h后,與未感染組相比,NF-E2和GATA-1表達(dá)水平均有下降,而c-mpl表達(dá)水平基本沒有變化(結(jié)果待發(fā)表),提示HTNV感染可能抑制MK轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá),從而減少血小板的產(chǎn)生。其次,用ELISA測定了HFRS患者不同病期TPO和TGF-β1水平,發(fā)現(xiàn)從發(fā)熱期到恢復(fù)期TPO含量雖有下降,但無明顯差異,其受體(c-mpl)的表達(dá)也無明顯變化。而低血壓休克期TGF-β1含量顯著高于其他各病期,TGF-β1含量越高,血小板數(shù)量越少(結(jié)果待發(fā)表),提示TGF-β1是血小板生成負(fù)向調(diào)控的主要因子,在HFRS患者血小板減少的形成中可能起重要作用??梢姡瑵h坦病毒感染引起的血小板減少,“中心機(jī)制”和“外周機(jī)制”可能都參與其中,最終導(dǎo)致血小板減少。

    4 展 望

    盡管血小板減少是漢坦病毒相關(guān)疾病的重要特征,但漢坦病毒感染致血小板減少的機(jī)制迄今尚不完全清楚。血小板減少可由生成障礙和/或外周破壞引起。前者因血小板生成“受阻”所致(中心機(jī)制),后者主要包括免疫介導(dǎo)的血小板活化和清除、血小板與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用、血小板功能異常、DIC和病毒感染血小板(外周機(jī)制)等。近年,關(guān)于漢坦病毒感染致血小板減少的報道,大都集中在外周機(jī)制方面,而對于中心機(jī)制的研究很少。未來系統(tǒng)闡明漢坦病毒感染致血小板減少的原因,將為發(fā)病機(jī)理和治療策略研究及藥物設(shè)計提供重要的科學(xué)依據(jù)。

    猜你喜歡
    病毒感染分化血小板
    預(yù)防諾如病毒感染
    中老年保健(2022年1期)2022-08-17 06:14:30
    兩次中美貨幣政策分化的比較及啟示
    重組人促血小板生成素對化療所致血小板減少癥的防治效果
    分化型甲狀腺癌切除術(shù)后多發(fā)骨轉(zhuǎn)移一例
    豬細(xì)小病毒感染的防治
    豬瘟病毒感染的診治
    腔隙性腦梗死患者血小板總數(shù)和血小板平均體積的相關(guān)探討
    Cofilin與分化的研究進(jìn)展
    血小板與惡性腫瘤的關(guān)系
    Fas FasL 在免疫性血小板減少癥發(fā)病機(jī)制中的作用
    色吧在线观看| 亚洲视频免费观看视频| 97在线人人人人妻| 精品国产一区二区久久| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 国产精品无大码| 成人手机av| 哪个播放器可以免费观看大片| 日本wwww免费看| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 七月丁香在线播放| 久久久久人妻精品一区果冻| 国产一区二区 视频在线| 9191精品国产免费久久| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 日韩大片免费观看网站| 各种免费的搞黄视频| 午夜久久久在线观看| 高清av免费在线| 亚洲av.av天堂| 免费在线观看黄色视频的| 久久久久人妻精品一区果冻| 亚洲国产色片| 国产精品久久久久久精品电影小说| 韩国高清视频一区二区三区| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 人妻少妇偷人精品九色| 久久久久久人人人人人| 亚洲精品在线美女| 黄色 视频免费看| tube8黄色片| 欧美日韩亚洲高清精品| 欧美成人午夜免费资源| 91成人精品电影| 免费黄网站久久成人精品| 午夜影院在线不卡| 亚洲久久久国产精品| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 在线精品无人区一区二区三| 永久网站在线| 一级片免费观看大全| 女人精品久久久久毛片| 久久ye,这里只有精品| 午夜日韩欧美国产| 久久久久久免费高清国产稀缺| 在线观看人妻少妇| 午夜免费男女啪啪视频观看| 成人毛片a级毛片在线播放| 最近中文字幕2019免费版| 国产av码专区亚洲av| 免费人妻精品一区二区三区视频| 视频区图区小说| 天堂8中文在线网| 99久久精品国产国产毛片| 青春草国产在线视频| 亚洲国产成人一精品久久久| 秋霞伦理黄片| 亚洲精品美女久久av网站| 如何舔出高潮| 免费在线观看完整版高清| 欧美日本中文国产一区发布| 免费观看av网站的网址| 国产极品天堂在线| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久人人爽av亚洲精品天堂| videossex国产| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 亚洲三级黄色毛片| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 日韩伦理黄色片| √禁漫天堂资源中文www| 久久久久视频综合| 久久午夜综合久久蜜桃| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 超碰成人久久| 自线自在国产av| 丝瓜视频免费看黄片| 不卡视频在线观看欧美| av.在线天堂| 男女啪啪激烈高潮av片| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 18在线观看网站| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 两性夫妻黄色片| 欧美日韩精品成人综合77777| 久久青草综合色| 亚洲欧美精品综合一区二区三区 | 欧美激情极品国产一区二区三区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 人妻人人澡人人爽人人| av在线播放精品| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 国产精品无大码| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 尾随美女入室| a级毛片黄视频| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 国产乱来视频区| 99热全是精品| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 不卡av一区二区三区| 亚洲精品日本国产第一区| 日本av手机在线免费观看| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产精品女同一区二区软件| xxxhd国产人妻xxx| 国产成人a∨麻豆精品| 欧美人与性动交α欧美软件| 午夜福利影视在线免费观看| 久久国内精品自在自线图片| 国产一区二区 视频在线| 亚洲精品av麻豆狂野| 91精品国产国语对白视频| 亚洲色图综合在线观看| 国产免费视频播放在线视频| videossex国产| 热99国产精品久久久久久7| 婷婷成人精品国产| 欧美日韩亚洲高清精品| 伊人久久国产一区二区| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 国产精品久久久av美女十八| h视频一区二区三区| 深夜精品福利| 午夜福利在线免费观看网站| 久久99蜜桃精品久久| 国精品久久久久久国模美| 一区二区三区激情视频| 亚洲人成网站在线观看播放| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 在线观看三级黄色| 久久青草综合色| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产又色又爽无遮挡免| 美女大奶头黄色视频| 大片电影免费在线观看免费| 一本大道久久a久久精品| 黄色 视频免费看| 国产精品不卡视频一区二区| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 成年女人毛片免费观看观看9 | 日韩一区二区三区影片| 亚洲精品美女久久av网站| 在线观看免费日韩欧美大片| 天美传媒精品一区二区| 国产亚洲一区二区精品| 久热这里只有精品99| 国产精品成人在线| 91久久精品国产一区二区三区| 2021少妇久久久久久久久久久| 青春草视频在线免费观看| av.在线天堂| 精品国产乱码久久久久久小说| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 欧美激情高清一区二区三区 | 一本色道久久久久久精品综合| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产精品免费视频内射| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 久久久国产一区二区| 亚洲精品成人av观看孕妇| 国产淫语在线视频| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 香蕉国产在线看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 久久久久久免费高清国产稀缺| 宅男免费午夜| 亚洲人成电影观看| 大片电影免费在线观看免费| 老司机亚洲免费影院| 国产深夜福利视频在线观看| 90打野战视频偷拍视频| 日韩精品有码人妻一区| 天堂8中文在线网| 午夜激情av网站| 久久久久久久亚洲中文字幕| 国产乱人偷精品视频| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 国产 精品1| 国产成人欧美| 日韩 亚洲 欧美在线| 一级黄片播放器| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 亚洲图色成人| h视频一区二区三区| 岛国毛片在线播放| 成年美女黄网站色视频大全免费| 18在线观看网站| 亚洲成国产人片在线观看| 亚洲国产精品一区三区| 不卡av一区二区三区| 国产精品久久久久久久久免| 久久久久久久亚洲中文字幕| 亚洲男人天堂网一区| 久久国产精品大桥未久av| 最新中文字幕久久久久| 国产精品免费大片| av在线播放精品| 亚洲精品第二区| 国产午夜精品一二区理论片| 丝袜人妻中文字幕| 亚洲国产最新在线播放| 国产日韩欧美在线精品| 中文天堂在线官网| 一级片'在线观看视频| 欧美成人精品欧美一级黄| 黄色一级大片看看| 中文欧美无线码| 久久 成人 亚洲| 亚洲av在线观看美女高潮| 熟女电影av网| 国产片内射在线| 亚洲三区欧美一区| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 在线观看美女被高潮喷水网站| 三上悠亚av全集在线观看| 国产成人精品久久二区二区91 | 大码成人一级视频| 亚洲国产色片| 看十八女毛片水多多多| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 久久久久网色| 精品视频人人做人人爽| 国产黄频视频在线观看| 一区二区三区四区激情视频| 日本欧美视频一区| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 黑人猛操日本美女一级片| 成年美女黄网站色视频大全免费| 久久精品亚洲av国产电影网| 国产有黄有色有爽视频| 亚洲熟女精品中文字幕| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 性少妇av在线| 9色porny在线观看| 91精品伊人久久大香线蕉| videossex国产| 亚洲一区中文字幕在线| 黄片播放在线免费| 国精品久久久久久国模美| 2021少妇久久久久久久久久久| 国精品久久久久久国模美| 一边亲一边摸免费视频| 人人妻人人澡人人看| 欧美 日韩 精品 国产| 超碰成人久久| 国产精品嫩草影院av在线观看| av卡一久久| 高清不卡的av网站| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 亚洲精品自拍成人| 免费观看在线日韩| 看免费成人av毛片| tube8黄色片| 男女无遮挡免费网站观看| 国产乱人偷精品视频| 久久久久久久亚洲中文字幕| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 国产老妇伦熟女老妇高清| 日日爽夜夜爽网站| 久久影院123| 久久久国产一区二区| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲av中文av极速乱| 色网站视频免费| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 亚洲三级黄色毛片| 国产精品久久久av美女十八| 久久午夜福利片| 看免费av毛片| 91久久精品国产一区二区三区| 精品久久久久久电影网| 一本色道久久久久久精品综合| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 日韩大片免费观看网站| 有码 亚洲区| 亚洲内射少妇av| 免费观看a级毛片全部| 日韩大片免费观看网站| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 久久精品国产自在天天线| 亚洲成国产人片在线观看| 视频区图区小说| xxx大片免费视频| 人成视频在线观看免费观看| 久久久精品免费免费高清| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 亚洲av免费高清在线观看| 久久久精品区二区三区| 性色avwww在线观看| av国产久精品久网站免费入址| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产国语露脸激情在线看| 高清黄色对白视频在线免费看| 亚洲精品视频女| 日韩一本色道免费dvd| 欧美xxⅹ黑人| 大香蕉久久网| 自线自在国产av| 日韩视频在线欧美| 日韩精品免费视频一区二区三区| 久久亚洲国产成人精品v| 亚洲av在线观看美女高潮| 黑人欧美特级aaaaaa片| 亚洲第一区二区三区不卡| 天堂中文最新版在线下载| 国产深夜福利视频在线观看| 另类精品久久| 午夜日韩欧美国产| 欧美日韩一级在线毛片| 天天操日日干夜夜撸| 国产成人免费观看mmmm| 最近中文字幕高清免费大全6| 国产精品久久久久久精品电影小说| 麻豆乱淫一区二区| 大片免费播放器 马上看| 热re99久久国产66热| 国产av国产精品国产| 久久这里有精品视频免费| 极品少妇高潮喷水抽搐| 欧美激情 高清一区二区三区| 精品一品国产午夜福利视频| 国产xxxxx性猛交| 国产视频首页在线观看| 在线观看国产h片| 观看美女的网站| 免费高清在线观看日韩| 伦理电影大哥的女人| 日韩伦理黄色片| 777米奇影视久久| 男女国产视频网站| 久久综合国产亚洲精品| 啦啦啦啦在线视频资源| 18+在线观看网站| 国产一区二区三区综合在线观看| 99re6热这里在线精品视频| 欧美黄色片欧美黄色片| 考比视频在线观看| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 精品视频人人做人人爽| 久久这里有精品视频免费| kizo精华| 日韩一区二区视频免费看| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 丁香六月天网| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 日日啪夜夜爽| 国产一区有黄有色的免费视频| 日韩精品免费视频一区二区三区| 新久久久久国产一级毛片| 欧美精品高潮呻吟av久久| 男女无遮挡免费网站观看| 久久久精品免费免费高清| 欧美精品亚洲一区二区| 亚洲精品成人av观看孕妇| 国产日韩欧美视频二区| 日韩 亚洲 欧美在线| 免费日韩欧美在线观看| 啦啦啦在线免费观看视频4| 啦啦啦在线免费观看视频4| 久久韩国三级中文字幕| 国产成人a∨麻豆精品| 在线观看免费高清a一片| 国产成人a∨麻豆精品| 日韩欧美精品免费久久| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 不卡av一区二区三区| 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲综合色惰| 爱豆传媒免费全集在线观看| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 欧美另类一区| 日本wwww免费看| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 日本vs欧美在线观看视频| av国产久精品久网站免费入址| 丝瓜视频免费看黄片| 成年女人在线观看亚洲视频| 美女午夜性视频免费| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产日韩欧美亚洲二区| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 中文字幕av电影在线播放| 欧美精品亚洲一区二区| 一区二区三区激情视频| 欧美成人精品欧美一级黄| 亚洲少妇的诱惑av| 国产精品久久久av美女十八| 飞空精品影院首页| tube8黄色片| 亚洲欧美成人精品一区二区| www.av在线官网国产| 国产高清不卡午夜福利| 熟女电影av网| 美女大奶头黄色视频| av免费观看日本| 可以免费在线观看a视频的电影网站 | 亚洲人成电影观看| 十分钟在线观看高清视频www| 黑人猛操日本美女一级片| 久久精品久久精品一区二区三区| 高清不卡的av网站| 日本欧美国产在线视频| 精品少妇一区二区三区视频日本电影 | 有码 亚洲区| 一区二区三区乱码不卡18| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 亚洲国产最新在线播放| 国产成人aa在线观看| 中文字幕亚洲精品专区| 日本欧美视频一区| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 18在线观看网站| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 伦理电影免费视频| 午夜日韩欧美国产| 人妻系列 视频| 欧美激情高清一区二区三区 | 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 寂寞人妻少妇视频99o| 最近最新中文字幕免费大全7| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 丰满少妇做爰视频| 97精品久久久久久久久久精品| 乱人伦中国视频| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 国产亚洲一区二区精品| 超碰97精品在线观看| 国产欧美亚洲国产| 日本wwww免费看| 9191精品国产免费久久| 国产成人aa在线观看| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 久久精品夜色国产| 国产精品久久久久成人av| 欧美日韩av久久| 国产成人精品婷婷| 国产 精品1| 久久久精品区二区三区| 成年动漫av网址| 波野结衣二区三区在线| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲 欧美一区二区三区| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲在久久综合| 亚洲av欧美aⅴ国产| 女人精品久久久久毛片| 日韩成人av中文字幕在线观看| 欧美国产精品va在线观看不卡| av视频免费观看在线观看| 成人毛片60女人毛片免费| 精品一区在线观看国产| 我要看黄色一级片免费的| 久久毛片免费看一区二区三区| 精品国产乱码久久久久久男人| 制服人妻中文乱码| 男人舔女人的私密视频| 久久亚洲国产成人精品v| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 一级,二级,三级黄色视频| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国产精品嫩草影院av在线观看| 欧美 日韩 精品 国产| 婷婷色麻豆天堂久久| 91精品伊人久久大香线蕉| 日韩视频在线欧美| 日本av免费视频播放| av女优亚洲男人天堂| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 在线免费观看不下载黄p国产| 岛国毛片在线播放| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 亚洲精品国产av成人精品| 新久久久久国产一级毛片| 久久鲁丝午夜福利片| 色94色欧美一区二区| 叶爱在线成人免费视频播放| 日韩人妻精品一区2区三区| 亚洲国产欧美在线一区| 久久精品国产综合久久久| 久久久久久久大尺度免费视频| 久久精品国产亚洲av涩爱| 交换朋友夫妻互换小说| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 日日摸夜夜添夜夜爱| 如何舔出高潮| 十八禁网站网址无遮挡| 中文天堂在线官网| 爱豆传媒免费全集在线观看| 99九九在线精品视频| 18禁观看日本| 久久鲁丝午夜福利片| 亚洲成国产人片在线观看| 国产乱来视频区| 永久免费av网站大全| 2018国产大陆天天弄谢| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 另类亚洲欧美激情| 男女下面插进去视频免费观看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 午夜激情av网站| 国产精品国产av在线观看| 亚洲精品视频女| 国产视频首页在线观看| 黄色毛片三级朝国网站| 18禁动态无遮挡网站| 另类亚洲欧美激情| 亚洲一区二区三区欧美精品| 好男人视频免费观看在线| 少妇的逼水好多| a级毛片在线看网站| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲国产欧美在线一区| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 成人毛片a级毛片在线播放| 在线观看国产h片| 日韩一区二区视频免费看| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 久久久久久久大尺度免费视频| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 中文字幕精品免费在线观看视频| 午夜福利乱码中文字幕| 只有这里有精品99| a级毛片黄视频| 久久久国产欧美日韩av| 久久精品国产自在天天线| 欧美日韩精品网址| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 丰满迷人的少妇在线观看| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | videosex国产| 国产麻豆69| av不卡在线播放| 一区二区日韩欧美中文字幕| 最新中文字幕久久久久| 在线观看国产h片| 国产色婷婷99| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 高清欧美精品videossex| 在线观看一区二区三区激情| 亚洲av日韩在线播放| √禁漫天堂资源中文www| 精品亚洲成国产av| 波多野结衣一区麻豆| 久久韩国三级中文字幕| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 国产精品二区激情视频| 亚洲内射少妇av| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 久久久久久久久久人人人人人人| 最近中文字幕高清免费大全6| 久久精品国产a三级三级三级| 永久网站在线| 有码 亚洲区| 久久久精品区二区三区| 日本黄色日本黄色录像| 中文字幕人妻熟女乱码| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 人人澡人人妻人| 天堂俺去俺来也www色官网| 日韩一区二区视频免费看| 国产免费福利视频在线观看| 在线观看三级黄色| 另类精品久久| 久久久国产精品麻豆| 一级毛片 在线播放| 黑人欧美特级aaaaaa片| 久久韩国三级中文字幕| 欧美日韩亚洲高清精品| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 女人精品久久久久毛片| 91久久精品国产一区二区三区| 午夜老司机福利剧场| 赤兔流量卡办理| 一区二区三区精品91| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| av女优亚洲男人天堂| 亚洲国产精品999| 视频区图区小说| 精品少妇内射三级| 国产精品久久久av美女十八| 欧美最新免费一区二区三区| 黄片无遮挡物在线观看| 欧美精品av麻豆av| 国产不卡av网站在线观看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 国产精品免费视频内射| 男人添女人高潮全过程视频| 成人毛片60女人毛片免费| 久久久久久久精品精品| 亚洲第一青青草原| 啦啦啦在线观看免费高清www| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 亚洲成人av在线免费| 中国三级夫妇交换| 国产精品久久久久久av不卡| 午夜影院在线不卡| 亚洲av国产av综合av卡| www.精华液| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国产午夜精品一二区理论片|