AIDS患者肝功能異常的原因及預(yù)后分析

孫 娜，郜桂菊，梁洪遠(yuǎn)，肖 江，楊 滌，王 芳，倪 量，吳 亮，趙紅心

AIDS治療過(guò)程中，患者常出現(xiàn)肝功能異常的表現(xiàn)。這與AIDS患者用藥復(fù)雜，機(jī)會(huì)性感染多見(jiàn)、常合并病毒性肝炎等因素有關(guān)。掌握AIDS患者肝功能異常的臨床表現(xiàn)、發(fā)生肝功能異常的原因和特點(diǎn)以及臨床轉(zhuǎn)歸情況，對(duì)于臨床有較強(qiáng)的指導(dǎo)意義。現(xiàn)將本院近年來(lái)收治的AIDS合并肝功能異?；颊叩呐R床資料進(jìn)行分析，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 收集2008年4月—2013年3月北京地壇醫(yī)院感染一科收治的確診為AIDS并在住院期間診斷為肝功能異常的患者臨床資料。

1.2 方法 記錄所有納入患者的性別、年齡、體質(zhì)量、感染途徑、過(guò)敏史、飲酒史、用藥情況、合并癥情況、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、HIV載量、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝臟生化指標(biāo)、肝損傷持續(xù)時(shí)間及處理措施、預(yù)后轉(zhuǎn)歸等。并對(duì)藥物性肝損傷（drug-induced liver injury,DILI）患者進(jìn)行臨床分型及分級(jí)。

2015年《藥物性肝損傷診治指南》[1]中將DILI分為3型：①肝細(xì)胞損傷型。ALT≥3 正常值上限（upper limit of normal,ULN），且R≥5。②膽汁淤積型。ALP≥2 ULN，且R≤2。③混合型。ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。若ALT和ALP達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為“肝臟生化學(xué)檢查異?！?，其中R=（ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN）。同時(shí)將DILI嚴(yán)重程度分為5級(jí)：①0級(jí)（無(wú)肝損傷）。患者對(duì)暴露藥物可耐受，無(wú)肝毒性反應(yīng)。②1級(jí)（輕度肝損傷）。血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBIL＜2.5 ULN（2.5 mg/dl或42.75 μmol/L），且國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio,INR）＜1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)?？捎谢驘o(wú)乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀。③2級(jí)（中度肝損傷）。血清ALT和/或ALP升高，TBIL≥2.5 ULN，或雖無(wú)TBIL升高但I(xiàn)NR≥1.5，上述癥狀可有加重。④3級(jí)（重度肝損傷）。血清ALT和/或ALP升高，TBIL≥5 ULN（5 mg/dl或85.5 μmol/L），伴或不伴INR≥1.5?；颊甙Y狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時(shí)間延長(zhǎng)。⑤4級(jí)（急性肝衰竭）。血清ALT和/或ALP水平升高，TBIL ≥ 10 ULN（10 mg/dl或 171 μmol/L）或每日上升≥1.0 mg/dl（17.1 μmol/L），INR≥2.0或凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin activity,PTA）＜40%，可同時(shí)出現(xiàn)腹水或肝性腦??；或與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。⑥5級(jí)（致命）。因DILI死亡，或須接受肝移植才能存活。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。相對(duì)數(shù)用百分比（%）描述；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布者采用±s描述，使用 t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者采用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25～P75）]描述，比較使用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 AIDS合并肝功能異常的患者共165例，其中男性145例（90.62%），女性20例（9.38%），平均年齡（37.52±0.92）歲；性傳播途徑感染84例（50.91%），血液傳播途徑感染16例（9.70%），母嬰傳播途徑感染3例（1.82%），傳播途徑不詳者62例（37.58%）；40例（24.24%）患者既往存在食物、藥物過(guò)敏史；43例（26.06%）患者既往有飲酒史；既往有HBV感染者6例（3.64%），有HCV感染者6例（3.64%）。

根據(jù)CD4+T細(xì)胞水平不同，將患者分為CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200個(gè)/μl組和CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μl組，2組在合并感染方面有明顯差異（見(jiàn)表1）。其中CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μl組合并肺部細(xì)菌感染（非分枝桿菌）80例，肺孢子菌肺炎（pneumocystiscariniipneumnia,PCP）51例，口腔念珠菌感染37例，結(jié)核分枝桿菌感染29例，巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus,CMV）感染27例，深部真菌感染22例，往往是多種感染混合存在；CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)≥200個(gè)/μl組合并肺部感染4例，其余為膽囊炎、腹腔感染、隱孢子蟲腸炎、口腔真菌感染、中耳炎、胃腸炎等；另有12例患者（7.27%）未查到CD4+T細(xì)胞資料，未納入分組。

表1 CD4+ T細(xì)胞水平與合并感染情況Table 1 CD4+ T cell level and co-infection

2.2 臨床表現(xiàn)及生化指標(biāo)異常

2.2.1 臨床表現(xiàn) 165例AIDS合并肝功能異?；颊咧?5例（57.58%）出現(xiàn)異常臨床表現(xiàn)。包括惡心、嘔吐、乏力、食欲不振、腹瀉、腹脹、皮膚瘙癢、皮疹、發(fā)熱等（見(jiàn)表2）。

表2 AIDS合并肝功異?；颊叩呐R床表現(xiàn)Table 2 Clinical manifestations of AIDS patients with abnormal liver function

2.2.2 生化指標(biāo) 肝功能方面，165例患者中ALT異常者141例（85.45%）；AST異常者134例（81.21%）；TBIL異常者14例（8.48%）；DBIL異常者25例（15.15%）；ALB異常者134例（81.21%）；75例檢查了INR的患者中9例（12.00%）存在異常。血常規(guī)方面，165例患者中42例（25.45%）出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞百分比或計(jì)數(shù)升高；5例（3.03%）出現(xiàn)骨髓抑制（WBC計(jì)數(shù)減少2例；粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及百分比減少2例，PLT計(jì)數(shù)減少1例）。所有患者的肝功能及血常規(guī)指標(biāo)情況見(jiàn)表3。

表3 主要生化指標(biāo)Table 3 Main biochemical indicators

2.3 肝功能異常原因 165例病例中141例（85.45%）懷疑為DILI，16例（9.70%）懷疑為感染引起，2例（1.21%）合并慢性乙型肝炎，1例（0.61%）合并HCV感染，1例（0.61%）懷疑為非霍奇金淋巴瘤引起，1例（0.61%）懷疑為劇烈運(yùn)動(dòng)引起橫紋肌溶解后伴發(fā)了肝損傷，另有3例（1.82%）肝功異常原因不詳。

2.4 DILI病例分析 141例DILI病例中，9例為肝細(xì)胞型，5例為膽汁淤積型，2例為混合型，105例肝臟生化學(xué)檢查異常，另有20例因未復(fù)查ALP無(wú)法分型；DILI嚴(yán)重程度分級(jí)方面，55例為1級(jí)，4例為2級(jí)，其余106例患者因未檢查INR值無(wú)法分級(jí)。本研究的DILI病例中由磺胺類藥物引起37例（26.24%），抗真菌藥物引起15例（10.64%），高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy,HAART）藥物引起14例（9.93%），抗結(jié)核藥物引起14例（9.93%），抗細(xì)菌藥物引起9例（6.38%），多種藥物聯(lián)合引起48例（34.04%）。引起DILI的具體用藥方案見(jiàn)表4。

表4 引起DILI的用藥方案Table 4 Therapeutic regimens causing DILI

DILI病例與非DILI相關(guān)病例在主要肝臟生化指標(biāo)以及預(yù)后方面，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），詳見(jiàn)表5。

表5 DILI與非DILI相關(guān)病例的主要生化指標(biāo)及預(yù)后比較Table 5 Comparison of main biochemical indicators and prognosis between cases with DILI and without DILI

2.5 肝功異常的轉(zhuǎn)歸情況 132例（80.00%）患者肝功能恢復(fù)，15例（9.09%）患者至出院時(shí)未好轉(zhuǎn)，另有18例（10.01%）患者因未復(fù)查無(wú)法評(píng)估。在132例好轉(zhuǎn)患者中，100例（75.76%）患者僅給予保肝藥物治療，31例（23.48%）患者給予保肝藥治療的同時(shí)停用或減量了可疑藥物，1例（0.76%）患者未做特殊處理；平均肝功能恢復(fù)時(shí)間為8（5～13） d。

3 討 論

本研究中AIDS合并肝功能異常患者以中青年男性為主，傳播途徑以性傳播為主，該特點(diǎn)與北京地區(qū)AIDS群體流行病學(xué)特點(diǎn)一致[2]。

本研究中絕大多數(shù)病例（84.24%）CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200個(gè)/μl，此類患者免疫功能極其低下，常合并包括細(xì)菌性肺炎、PCP、結(jié)核、CMV和真菌感染等在內(nèi)的多種機(jī)會(huì)性感染。常規(guī)治療中常聯(lián)合使用頭孢類抗菌藥、復(fù)方磺胺甲唑、利福霉素類藥物、異煙肼、抗病毒藥以及三唑類抗真菌藥等。因合并用藥多，且多種藥物存在明確肝毒性，肝組織負(fù)擔(dān)加重，肝損傷發(fā)生率也隨之上升。

臨床表現(xiàn)方面，本研究病例主要表現(xiàn)為食欲不振、惡心、皮疹、乏力、嘔吐、腹瀉等，多數(shù)均為肝功異常相關(guān)的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)。但其中24例患者出現(xiàn)了皮疹，說(shuō)明肝損傷可能同時(shí)伴發(fā)了皮膚過(guò)敏反應(yīng)。

在本研究中，導(dǎo)致AIDS患者肝功異常的主要原因?yàn)镈ILI（85.45%），與既往研究結(jié)果一致[3]；而有研究顯示，HBV和/或HCV感染是HIV感染者肝功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]，但本研究中疑似由HBV/HCV感染引起的肝損傷僅3例。還有研究認(rèn)為HAART會(huì)抑制HIV復(fù)制，使患者免疫得到重建，導(dǎo)致肝細(xì)胞中接觸HBV或HCV抗原的免疫反應(yīng)恢復(fù)甚至增強(qiáng)，從而誘發(fā)轉(zhuǎn)氨酶升高，甚至出現(xiàn)伴有消化道癥狀的肝炎[3]。然而免疫重建作為肝臟損傷機(jī)制仍有爭(zhēng)議，HBV/HCV合并感染對(duì)AIDS患者肝損傷的影響，尚需進(jìn)一步研究。

對(duì)所有141例DILI患者的用藥方案進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致肝毒性的首位藥物為復(fù)方磺胺甲唑，其次是三唑類抗真菌藥物、以奈韋拉平和依非韋倫為主的HARRT藥物以及抗結(jié)核藥物等；此外由于AIDS患者常合并多種機(jī)會(huì)性感染，上述幾類肝毒性藥物常常聯(lián)合使用，本研究中34.04%的DILI病例是由此類聯(lián)合用藥引起的；該結(jié)論與既往研究結(jié)果基本一致[5-7]。本研究的DILI患者中，僅有16例能夠進(jìn)行臨床分型，其余均為肝臟生化學(xué)檢查異常。這16例患者中，肝細(xì)胞損傷型的比例最高，這可能是因?yàn)樵诟闻K中經(jīng)過(guò)代謝的藥物具有細(xì)胞殺傷作用，一些藥物可能直接激活細(xì)胞凋亡途徑；同時(shí)藥物本身或其代謝產(chǎn)物影響肝細(xì)胞代謝和膽汁分泌的某些環(huán)節(jié)，也會(huì)引起肝細(xì)胞損傷或膽汁分泌障礙；因此肝細(xì)胞損傷型是DILI患者的常見(jiàn)臨床分型[8]。

轉(zhuǎn)歸及預(yù)后方面，大多數(shù)患者肝功能恢復(fù)良好，平均肝功恢復(fù)時(shí)間為8（5～13） d。未好轉(zhuǎn)病例主要以自動(dòng)出院和死亡病例為主。

綜上所述，造成AIDS患者肝功能異常的原因有很多，DILI仍是主要原因。由于AIDS患者免疫力低下，常合并多種機(jī)會(huì)性感染，用藥復(fù)雜，以磺胺類、HAART藥、抗結(jié)核藥和抗真菌藥為主的肝毒性藥物聯(lián)合使用，難以避免肝損傷。臨床醫(yī)師須全面了解AIDS患者的用藥情況，定期監(jiān)測(cè)肝功能變化，評(píng)估肝毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，才能保證用藥安全。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究樣本量均較小，各種危險(xiǎn)因素與肝損傷嚴(yán)重程度的相關(guān)性，尚須進(jìn)一步進(jìn)行大樣本研究來(lái)全面評(píng)估，以幫助臨床盡可能減少AIDS患者肝損傷的發(fā)生。