二甲雙胍與利拉魯肽對超重2型糖尿病患者腸道菌群的影響

邢 英，鄭嶸炅，姜春暉，瑪依拉·卡哈爾，木胡牙提·烏拉斯?jié)h

截至2020年，我國糖尿病患者近1.3億，其中2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM）約占90%[1]。臨床發(fā)現(xiàn)，超重與T2DM的發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系[2]。而且，部分研究結(jié)果顯示，超重及糖尿病發(fā)生與腸道菌群變化相關(guān)，腸道菌群作為主導人體健康的關(guān)鍵參與者[3]，影響宿主的營養(yǎng)、代謝及免疫，進而在糖尿病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[4-5]。因此，腸道菌群結(jié)構(gòu)及功能的研究有可能成為T2DM防治的重要突破口[6-8]。二甲雙胍與利拉魯肽均是當前臨床用于治療超重T2DM患者常用的有效藥物[9]，但關(guān)于2種藥物對患者腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能影響的研究較少。本研究擬采用高通量測序與生物信息學相結(jié)合的方法，探究2種藥物對患者腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的影響，為超重T2DM患者治療方案的選擇提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2018年1月—2019年6月于新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院綜合內(nèi)四科VIP病區(qū)住院的90例初治超重T2DM患者作為研究對象，平均年齡為（48±9）歲，其中少數(shù)民族患者8例。入選標準：①T2DM診斷符合糖尿病診斷標準[10]；②身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）≥27.5 kg/m2[11]。排除標準：①年齡＜18歲；②長期吸煙、酗酒；③患有炎癥、腫瘤、潰瘍等腸道器質(zhì)性疾?。虎芫哂懈共渴中g(shù)史；⑤具有惡性高血壓、嚴重高脂血癥、自身免疫性疾病病史；⑥處于妊娠期和哺乳期；⑦近2周內(nèi)使用解痙藥、膨脹劑、益生菌、抗菌藥物或近1月內(nèi)使用激素類藥物、質(zhì)子泵抑制劑及中成藥；⑧二甲雙胍及利拉魯肽不耐受。本研究已通過我院倫理委員會審核批準（倫理審查批件編號：20201106-01），入組患者均已簽署知情同意書。

1.2 分組情況 將超重T2DM患者完全隨機分為3組，每組30例，并給予3種治療方案，具體如下：Met組給予單用二甲雙胍治療（格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，批號：AAQ3622），每次劑量為0.5 g，3次/d，口服；Lira組給予單用利拉魯肽治療（利拉魯肽，丹麥諾和諾德公司，批號：GP51912-1），每次晨起皮下注射利拉魯肽，初始用量為0.6 mg/d，治療1周后，增加用量至1.2 mg/d，再治療1周后，增加用量至1.8 mg/d；Ct組給予二甲雙胍和利拉魯肽聯(lián)合用藥治療。

Met、Lira、Ct 3組年齡依次為（49±10）歲、（48±9）歲、（47±9）歲，男/女例數(shù)依次為16/14例、15/15例、17/13例，病程依次為5（1，7）年、7（3，11）年、6（3，10）年。3組年齡（F=0.409，P=0.699）、性別組成（χ2=0.268，P=0.875）和病程（F=3.620，P=0.698）之間差異均無統(tǒng)計學意義。

1.3 方法

1.3.1 臨床資料及生化指標 收集患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、病程和治療情況等資料。采用貝克曼庫爾特AU5800系列全自動生化分析儀測定空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c,HbA1c）；采用ELISA試劑盒測定血清IL-6和TNF-α；采用放射免疫法測定空腹血清胰島素（fasting serum lisulin,FINS），計算穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR）。

1.3.2 腸道菌群測定 收集患者治療前及治療12周后的糞便標本，采用16S rRNA高通量測序技術(shù)測定并分析患者腸道菌群變化特征；使用QIAamp DNA Stool mini Kit 強力DNA提取試劑盒（上海拜力生物科技有限公司），從患者糞便樣品中提取細菌DNA；細菌16S rRNA基因的V3-V4區(qū)使用引物對（正向引物338F，5′-ACTCCTAGGGAGGAGCA-3′；反向引物 806R，5′-GGACTCHVGGGTWTTAT-3′）進行PCR擴增和測序，樣品測序基于Illumina Hiseq 2500平臺完成[10]。

1.3.3 生物信息學處理 使用FLASH軟件對原始數(shù)據(jù)進行拼接、并通過Trimmomatic軟件對所得序列進行質(zhì)量過濾，使用UCHIME軟件去除嵌合體得到高質(zhì)量的標簽序列。以序列相似度97%為標準進行聚類分析，以序列數(shù)的0.005%作為閾值，過濾操作分類單元（optical transform unit,OTU）。

1.4 統(tǒng)計學處理 基于R語言agricolae、phyloseq包進行統(tǒng)計分析。定量資料呈正態(tài)分布，用±s表示，病程用中位數(shù)（最小值，最大值）表示。3組性別分布比較用R×Cχ2檢驗，同一組治療前后比較用自身配對t檢驗、3組間定量資料比較用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。使用ggpubr包中Kruskal-Wallis檢驗比較組間差異，并使用ggplot2包完成繪圖；使用ggalluvial包繪制菌群豐度變化沖擊圖；基于ggcor包進行影響因子、菌群結(jié)構(gòu)和菌群功能矩陣間相關(guān)性分析，繪制mantel檢驗組合圖。通過PICRUSt軟件對16S rRNA測序數(shù)據(jù)進行菌群功能與代謝通路預測。使用STAMP軟件進行腸道菌群功能差異顯著性分析及繪圖[10]。

2 結(jié) 果

2.1 BMI及生化指標變化 12周治療后，3組BMI分別為（31.48±1.21）kg/m2、（28.92±1.30）kg/m2、（28.29±1.22）kg/m2，均較治療前有所降低（P均＜0.05）。3種治療方案下，患者所有生化指標均較治療前有所降低（P均＜0.05）。見表1～3。

表1 Met組治療前后BMI及生化指標變化（±s）Table 1 Changes of BMI and biochemical indexes in Met group before and after treatment(±s)

表1 Met組治療前后BMI及生化指標變化（±s）Table 1 Changes of BMI and biochemical indexes in Met group before and after treatment(±s)

指標 治療前 治療后 差值d t值 P值BMI(kg/m2) 31.90±1.17 31.48±1.21 1.30±0.96 7.231 0.000 FPG(mmol/L)10.87±1.38 7.93±0.54 2.99±1.46 11.013 0.000 HbA1c(%) 9.59±0.89 7.77±0.46 1.81±0.98 9.938 0.000 FINS(mmol/L) 20.45±7.20 13.06±2.68 9.25±5.18 9.605 0.000 HOMA-IR 7.53±4.25 4.55±1.22 4.39±3.13 7.547 0.000 IL-6(pg/ml) 49.84±7.07 29.11±3.37 20.72±8.04 13.872 0.000 TNF-α(ng/ml) 59.36±6.45 43.11±7.67 16.43±9.11 9.713 0.000 γ-GT(mmol/L)109.99±29.45 73.39±30.93 48.91±32.84 8.020 0.000 TG(mmol/L) 3.90±1.29 3.46±0.75 0.99±0.73 7.321 0.000 TC(mmol/L) 5.36±0.55 4.54±0.49 0.85±0.54 8.478 0.000

表2 Lira組治療前后BMI及生化指標變化（±s）Table 2 Changes of BMI and biochemical indexes in Lira group before and after treatment(±s)

表2 Lira組治療前后BMI及生化指標變化（±s）Table 2 Changes of BMI and biochemical indexes in Lira group before and after treatment(±s)

指標 治療前 治療后 差值d t值 P值BMI(kg/m2) 32.03±0.96 28.92±1.30 3.12±1.48 11.350 0.000 FPG(mmol/L) 10.50±1.54 7.74±0.84 2.81±1.35 11.236 0.000 HbA1c(%) 9.61±1.00 7.27±0.57 2.34±1.23 10.239 0.000 FINS(mmol/L)18.66±7.73 11.80±3.44 8.23±6.35 6.979 0.000 HOMA-IR 9.39±3.67 4.06±1.17 5.71±3.59 8.560 0.000 IL-6(pg/ml) 55.21±6.86 26.10±3.73 29.11±7.60 20.635 0.000 TNF-α(ng/ml) 60.72±7.71 37.07±7.69 23.65±9.44 13.496 0.000 γ-GT(mmol/L)102.53±30.32 65.24±26.12 46.35±29.25 8.532 0.000 TG(mmol/L) 4.24±1.14 2.52±0.85 1.94±1.04 10.040 0.000 TC(mmol/L) 5.72±0.59 4.34±0.42 1.39±0.75 9.972 0.000

表3 Ct組治療前后BMI及生化指標變化（±s）Table 3 Changes of BMI and biochemical indexes in Ct group before and after treatment(±s)

表3 Ct組治療前后BMI及生化指標變化（±s）Table 3 Changes of BMI and biochemical indexes in Ct group before and after treatment(±s)

指標 治療前 治療后 差值d t值 P值BMI(kg/m2) 32.14±1.20 28.29±1.22 3.85±1.60 12.937 0.000 FPG(mmol/L)10.70±1.23 7.31±0.68 3.40±1.35 13.593 0.000 HbA1c(%) 9.82±0.88 7.28±0.59 2.53±1.11 12.234 0.000 FINS(mmol/L) 16.77±6.83 12.64±3.26 6.52±6.02 5.834 0.000 HOMA-IR 9.68±3.95 4.50±1.18 5.99±3.40 9.494 0.000 IL-6(pg/ml) 53.30±6.54 21.94±3.48 31.36±7.58 22.265 0.000 TNF-α(ng/ml) 63.59±7.43 36.23±6.94 27.36±9.25 15.921 0.000 γ-GT(mmol/L)110.28±21.46 66.01±25.10 46.37±32.32 7.727 0.000 TG(mmol/L) 3.59±1.35 2.58±0.85 1.50±1.08 7.505 0.000 TC(mmol/L) 5.50±0.57 4.38±0.48 1.17±0.67 9.339 0.000

3種方案治療后，Lira組和Ct組的BMI、IL-6、TNF-α、TG和TC的下降幅度均大于Met組（P均＜0.05）；Ct組的HbA1c下降幅度大于Met組（P＜0.05）。Lira組和Ct組指標下降幅度差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。見表4。

表4 3組BMI及生化指標變化的差值比較（±s）Table 4 Comparison of differences of BMI and biochemical indexes among 3 groups(±s)

表4 3組BMI及生化指標變化的差值比較（±s）Table 4 Comparison of differences of BMI and biochemical indexes among 3 groups(±s)

注：a.與Met組比較，P＜0.05

指標 Met組 Lira組 Ct組 F值 P值BMI(kg/m2) 1.30±0.96 3.12±1.48a 3.85±1.60a26.520 0.000 FPG(mmol/L) 2.99±1.46 2.81±1.35 3.40±1.35 1.363 0.261 HbA1c(%) 1.81±0.98 2.34±1.23 2.53±1.11a 3.239 0.044 FINS(mmol/L) 9.25±5.18 8.23±6.35 6.52±6.02 1.597 0.208 HOMA-IR 4.39±3.13 5.71±3.59 5.99±3.40 1.842 0.165 IL-6(pg/ml)20.72±8.04 29.11±7.60a 31.36±7.58a15.190 0.000 TNF-α(ng/ml)16.43±9.11 23.65±9.44a 27.36±9.25a10.430 0.000 γ-GT(mmol/L)48.91±32.84 46.35±29.25 46.37±32.32 0.063 0.939 TG(mmol/L) 0.99±0.73 1.94±1.04a 1.50±1.08a 7.027 0.001 TC(mmol/L) 0.85±0.54 1.39±0.75a 1.17±0.67a 4.955 0.009

2.2 各組腸道菌群多樣性變化 治療后，Met組和Ct組OTU數(shù)目和可觀測物種數(shù)均顯著上升（P均＜0.01），但Lira組變化為極顯著降低（P＜0.001）。在菌群多樣性方面，Met組和Ct組腸道菌群Shannon指數(shù)和Chao1指數(shù)均呈極顯著上升趨勢（P均＜0.001），而Lira組呈顯著下降趨勢（P均＜0.01）。見圖1。

圖1 3組治療前后腸道菌群多樣性變化A.3組治療前后腸道菌群OTU數(shù)目的變化；B.3組治療前后腸道菌群可觀測物種數(shù)的變化；C.3組治療前后腸道菌群Shannon指數(shù)的變化；D.3組治療前后腸道菌群Chao1指數(shù)的變化；***.P＜0.001；**.P＜0.01Figure 1 Changes of intestinal flora diversity in 3 groups before and after treatment

2.3 腸道菌群LefSe分析 LefSe分析顯示，3組患者治療前后腸道菌群在分類水平（門至屬）上呈現(xiàn)多重差異，Met、Lira、Ct組分別存在12、5、23個細菌類群豐度發(fā)生顯著變化（P均＜0.05）。見圖2。

圖2 3組治療前后腸道菌群LefSe分析A.Met組治療前后患者腸道菌群顯著性差異；B.Lira組治療前后患者腸道菌群顯著性差異；C.Ct組治療前后患者腸道菌群顯著性差異；LDA=4.0Figure 2 LefSe analysis of intestinal flora in 3 groups before and after treatment

2.4 腸道菌群結(jié)構(gòu)變化 豐度變化結(jié)果顯示，3組患者腸道菌群均以厚壁菌門（Firmicutes）為主（67.5%～74.7%）；其中Lira組治療前腸道菌群中擬桿菌門（Bacteroidetes）豐度較低，但在用藥治療后豐度增加了約2.4倍。Met組和Ct組患者腸道菌群中腸桿菌目（Enterobacteriales）豐度較低；Lira組患者治療后腸道Selenomonadales菌目豐度明顯降低。Lira組患者腸道梭桿菌科（Fusobacteriaceae）豐度在治療后大幅降低，而擬桿菌科（Bacteroidaceae）豐度大幅增加。在屬一級，Lira組普氏菌屬（Prevotella_9）的豐度在治療后明顯增加。見圖3。

圖3 3組治療前后腸道菌群結(jié)構(gòu)變化A.3組治療前后腸道菌群變化（門水平）；B.3組治療前后腸道菌群變化（目水平）；C.3組治療前后腸道菌群變化（科水平）；D.3組治療前后腸道菌群變化（屬水平）Figure 3 Changes of intestinal flora structure in 3 groups before and after treatment

2.5 腸道菌群功能變化 功能預測結(jié)果顯示，Lira組氨基酸代謝功能顯著減弱（P＜0.01），Met組能量代謝功能極顯著增強（P＜0.001），Ct組膜運輸和信號轉(zhuǎn)導功能均顯著減弱（P均＜0.01）。同時，各組患者腸道菌群的碳水化合物代謝功能表達呈減弱趨勢。脂質(zhì)代謝功能整體變化趨勢不明顯，僅Met組出現(xiàn)明顯降低趨勢。見圖4。

圖4 3組治療前后腸道菌群功能變化A.3組治療前后腸道菌群氨基酸代謝功能基因豐度變化；B.3組治療前后腸道菌群能量代謝功能基因豐度變化；C.3組治療前后腸道菌群膜運輸功能基因豐度變化；D.3組治療前后腸道菌群信號轉(zhuǎn)導功能基因豐度變化；E.3組治療前后腸道菌群碳水化合物代謝功能基因豐度變化；F.3組治療前后腸道菌群脂質(zhì)代謝功能基因豐度變化Figure 4 Changes of intestinal flora function in 3 groups before and after treatment

2.6 腸道菌群相關(guān)性分析 基于目水平，對患者治療前后重要生化指標、腸道菌群結(jié)構(gòu)及功能（Class_2水平）進行矩陣相關(guān)性分析結(jié)果顯示，腸道菌群內(nèi)部相關(guān)性不明顯，組間存在差異。Met組中雙歧桿菌目（Bifidobacteriales）與FPG呈顯著正相關(guān)；Lira組中腸桿菌目（Enterobacteriales）、Selenomonadales菌目與γ-GT呈顯著正相關(guān)，擬桿菌目（Bacteroidales）與γ-GT呈顯著負相關(guān)；而聯(lián)合用藥后，Ct組中并沒有表現(xiàn)出明顯的疊加效應(yīng)，Selenomonadales菌目與FINS和γ-GT呈顯著正相關(guān)，擬桿菌目（Bacteroidales）與FPG呈顯著負相關(guān)，β-變形菌目（Betaproteobacteriales）與TC呈顯著負相關(guān)，乳桿菌目（Lactobacillales）與FINS、TC呈顯著負相關(guān)（P均＜0.05）。

所有患者菌群樣本處理分析結(jié)果顯示，患者FPG與乳桿菌目（Lactobacillales）呈負相關(guān)，與其他類群呈正相關(guān)但均不顯著（P＞0.05）；FINS與乳桿菌目（Lactobacillales）、擬桿菌目（Bacteroidales）呈顯著負相關(guān)；TC與丹毒絲菌目（Erysipelotrichales）及其他稀有菌群呈顯著負相關(guān)；γ-GT與Selenomonadales菌目呈顯著正相關(guān)（P均＜0.05）。

菌群結(jié)構(gòu)與菌群功能表達相關(guān)性方面，紅蝽菌目（Coriobacteriales）與膜運輸、信號轉(zhuǎn)導功能呈顯著負相關(guān)；雙歧桿菌目（Bifidobacteriales）與能量代謝和膜運輸功能呈顯著負相關(guān)；腸桿菌目（Enterobacteriales）與糖水化合物代謝、膜運輸及信號轉(zhuǎn)導功能呈顯著正相關(guān)；擬桿菌目（Bacteroidales）與氨基酸代謝、能量代謝、膜運輸和信號轉(zhuǎn)導功能呈顯著負相關(guān)（P均＜0.05）。見圖5。

圖5 腸道菌群相關(guān)性分析A.Met組臨床指標與腸道菌群矩陣相關(guān)分析；B.Lira組臨床指標與腸道菌群矩陣相關(guān)分析；C.Ct組臨床指標與腸道菌群矩陣相關(guān)分析；D.所有患者腸道菌群與菌群功能相關(guān)分析；連線代表患者臨床指標與腸道菌群存在相關(guān)性；相關(guān)性-1表示菌群內(nèi)自相關(guān)關(guān)系；P值表示顯著性（黃色連線代表顯著相關(guān)，P＜0.05；灰色連線代表不顯著相關(guān)，P＞0.05）；相關(guān)性-2表示生化指標與菌群相關(guān)關(guān)系；箱圖中，藍色箱為正相關(guān)，橙色箱為負相關(guān)，紅叉為無顯著相關(guān)性，P＞0.05Figure 5 Correlation analysis of intestinal flora

3 討 論

人體腸道菌群在調(diào)節(jié)宿主能量平衡方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其結(jié)構(gòu)及功能變化與高血糖、胰島素抵抗等病理過程密切相關(guān)。研究表明，失調(diào)的腸道菌群是多種代謝性疾?。òǔ亍⒋x綜合征和T2DM）的重要影響因素[12]。二甲雙胍與利拉魯肽是當前臨床用于治療糖尿病合并肥胖的常用有效藥物，目前上述2種藥物對患者腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能具有重要影響。本研究擬通過高通量測序與生物信息學相結(jié)合的方法，比較二甲雙胍與利拉魯肽治療后患者腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能的差異，為超重T2DM患者治療方案的選擇提供參考依據(jù)。

本研究中，腸道菌群主要以厚壁菌門（Firmicutes）為主（67.5%～74.7%），擬桿菌門（Bacteroidetes）和變形菌門（Proteobacteria）為主要類群，上述結(jié)果與大多數(shù)研究結(jié)果一致[13-15]。既往文獻表明，腸道菌群結(jié)構(gòu)及功能的變化與超重T2DM等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系[16]，腸道菌群結(jié)構(gòu)的失調(diào)如雙歧桿菌、乳酸桿菌等益生菌豐度降低顯著影響血糖變化[17-18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，單用二甲雙胍或聯(lián)合用藥均可顯著增加腸道菌群物種多樣性豐度，而單用利拉魯肽產(chǎn)生的結(jié)果則完全相反，為極顯著降低。此外，單用二甲雙胍或聯(lián)合用藥對入組患者腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)影響顯著，可分別干擾腸道12、23個細菌類群；而單用利拉魯肽對腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)干擾較小，僅可對5個細菌類群產(chǎn)生顯著影響，防止了腸道菌群出現(xiàn)紊亂。腸道菌群結(jié)構(gòu)分析結(jié)果表明，利拉魯肽針對作用于擬桿菌科、梭桿菌科、普氏菌屬等，對其他細菌類群影響不顯著。擬桿菌在幫助宿主分解多糖、腸黏膜血管再生及免疫系統(tǒng)發(fā)育等多方面具有重要作用，是維持腸道微生態(tài)均衡的“多面手”[19]。同時，利拉魯肽治療后，腸道普氏菌屬（Prevotella_9）豐度同步增加，有助于患者在高纖維飲食后體質(zhì)量的降低[20-21]。

此外，本研究通過分析3組患者BMI變化趨勢發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍對患者BMI降低有影響，但是作用相對較弱；相比二甲雙胍，聯(lián)合用藥對患者BMI的降低作用更為明顯，但有可能進一步加劇腸道菌群結(jié)構(gòu)的紊亂；而單用利拉魯肽治療對患者BMI降低效果與聯(lián)合用藥療效相近，且僅影響少數(shù)腸道菌群，有助于腸道菌群整體穩(wěn)定。因此，可以進一步推斷，利拉魯肽和二甲雙胍2種藥物對腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響機制可能不完全一致。

3種治療方案下，患者所有生化指標均產(chǎn)生極顯著變化。Lira組和Ct組的BMI、IL-6、TNF-α、TG、TC的下降幅度均顯著大于Met組。以上結(jié)果說明單用利拉魯肽或聯(lián)合用藥對2型糖尿病患者的療效優(yōu)于單用二甲雙胍。TNF-α 是引起脂肪組織胰島素抵抗的主要因素之一，近年來有研究發(fā)現(xiàn)在胰島素抵抗患者的脂肪組織中存在著 TNF-α 的過度表達[22]。IL-6可由脂肪細胞等分泌，影響機體的糖脂代謝。并且隨患者 IL-6表達增加，胰島素敏感性降低[23]。本研究中，Lira組治療后 HOMA-IR和IL-6等炎性介質(zhì)指標均極顯著降低，這證實了利拉魯肽可以通過減輕炎癥反應(yīng)來改善胰島素抵抗。此外，Lira組和Ct組指標下降幅度差異均無統(tǒng)計學意義。以上結(jié)果說明利拉魯肽在患者生化指標變化中發(fā)揮了主要作用，臨床治療效果優(yōu)于二甲雙胍。此外，菌群功能預測結(jié)果表明，腸道菌群功能與生化指標存在一定關(guān)聯(lián)性，Met組中雙歧桿菌目（Bifidobacteriales）可能通過影響膜運輸和調(diào)節(jié)能量代謝而降低FPG；Lira組腸道菌群變化與γ-GT保持顯著相關(guān)關(guān)系，表明利拉魯肽優(yōu)先通過調(diào)節(jié)激素以及酶系統(tǒng)達到治療效果；Ct組結(jié)果顯示諸多細菌類群豐度變化同時與FPG等諸多生化指標保持顯著的相關(guān)關(guān)系。藥物通過調(diào)節(jié)多種代謝途徑、膜運輸以及信號轉(zhuǎn)導等途徑從而影響宿主的代謝過程。

本研究患者均來自于西北地區(qū)且樣本量偏小，而且基于菌群功能預測研究也難以完整揭示菌群代謝通路改變與機體代謝的內(nèi)在聯(lián)系，須要開展更多的深入研究進行明確。

綜上所述，本文通過對3種用藥方案下超重T2DM患者治療前后腸道菌群結(jié)構(gòu)與功能變化的研究，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍與利拉魯肽對腸道菌群結(jié)構(gòu)和功能都有影響。其中，利拉魯肽對患者腸道菌群干擾較小，二甲雙胍與利拉魯肽聯(lián)合治療對患者腸道菌群結(jié)構(gòu)干擾較大，建議未來在治療方案選擇上應(yīng)適當考慮藥物對腸道菌群結(jié)構(gòu)影響。