硫酸羥氯喹、多西環(huán)素聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療玫瑰痤瘡的臨床療效觀察

謝 玲，彭 慧，李龍年，楊 濤，萬春雷，曾招林

（1.贛南醫(yī)學(xué)院2018級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000）

玫瑰痤瘡又稱酒渣鼻，是一種主要累及面中部的慢性炎癥性皮膚疾病，臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性潮紅、持久性紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰，嚴(yán)重者發(fā)生肥大增生改變，并伴有刺痛、瘙癢、緊繃、干燥、腫脹等不適感。根據(jù)其不同的臨床表現(xiàn)，分為紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、肥大增生型、眼型，其中紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型和丘疹膿皰型較為常見［1］。目前關(guān)于本病的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)與遺傳、外界刺激因素（紫外線照射、外用糖皮質(zhì)激素、乙醇攝入等）、微生物菌群失調(diào)、皮膚天然免疫屏障損害、神經(jīng)血管功能失調(diào)以及免疫系統(tǒng)紊亂有關(guān)［2］。本病病程遷延、影響美觀以及產(chǎn)生不愉快的主觀感受，嚴(yán)重影響了患者的身心健康，因此采取有效治療方法極為重要。本研究探討了硫酸羥氯喹、多西環(huán)素聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療玫瑰痤瘡的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料獲取贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院于2019 年6 月—2020 年5 月收治的67 例玫瑰痤瘡患者的臨床資料，隨機(jī)分為治療組37 例和對照組30例，治療組中男性9例，女性28例，年齡18～49歲，平均（32.78±9.55）歲，病程3～38 個月，平均（15.24±9.91）個月；對照組中男性6 例，女性24 例，年齡20～50 歲，平均（32.73±9.24）歲，病程3～36 個月，平均（14.50±9.94）個月。兩組患者在性別、年齡及病程方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合美國國家玫瑰痤瘡協(xié)會專家委員會制定的玫瑰痤瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；（2）年齡18～50 歲；（3）臨床資料完整；（4）無相關(guān)藥物過敏史；（5）依從性良好。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）痤瘡、激素依賴性皮炎、接觸性皮炎、顏面粟粒性狼瘡、面部脂溢性皮炎等；（2）對本次研究藥物過敏者；（3）哺乳期或妊娠婦女；（4）嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病或惡性腫瘤患者；（5）結(jié)締組織疾病患者；（6）近2個月內(nèi)治療過者；（7）有眼底病變者；（8）失訪者及中途退出者。

1.4 治療方法治療方案為：硫酸羥氯喹片，每次0.2 g，每日2次，口服；鹽酸多西環(huán)素片，每次0.1 g，每日1次，口服；0.1%他克莫司軟膏，外用于面部皮疹處，每日2次。治療組予以硫酸羥氯喹、多西環(huán)素聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療，對照組僅以硫酸羥氯喹和多西環(huán)素治療，連續(xù)治療4周。

1.5 觀察指標(biāo)（1）分別觀察治療前、治療1 周、2周、4 周兩組患者的客觀癥狀及自覺癥狀，并記錄不良反應(yīng)?？陀^癥狀有紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹和膿皰，自覺癥狀有瘙癢。并采用紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)u分標(biāo)準(zhǔn)［4］分別對患者客觀癥狀及自覺癥狀進(jìn)行評價，見表1。皮損積分=客觀癥狀積分+主觀癥狀積分，積分越高癥狀越重。

表1 紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)u分標(biāo)準(zhǔn)

（2）臨床療效觀察：根據(jù)紅斑及毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)u分計(jì)算療效指數(shù)=（治療前積分－治療后積分）/治療前皮損積分×100%。根據(jù)玫瑰痤瘡醫(yī)師全球評分（Physician's global assessment，PGA）標(biāo)準(zhǔn)［5］，痊愈：療效指數(shù)100%；顯效：療效指數(shù)75%～100%；好轉(zhuǎn)：療效指數(shù)50%～75%；無效：療效指數(shù)＜50%（包括皮損無改善及皮損加重）?？傆行?（痊愈數(shù)+顯效數(shù)+好轉(zhuǎn)數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對于皮損積分采用t 檢驗(yàn)比較兩組間差異；比較組間有效率采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者皮損積分比較兩組患者治療前后皮損積分詳見表2。治療前兩組患者皮損積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療1周、2周后，兩組患者皮損積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療4 周后，治療組患者皮損積分改善明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者臨床療效比較兩組患者療效比較，詳見表3。治療第4 周后，治療組患者臨床總有效率為86.49%，對照組為63.33%，治療組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.886，P＜0.05）。

表2 兩組患者治療前后皮損積分比較/

表2 兩組患者治療前后皮損積分比較/

組別治療組對照組t值P值n 37 30治療前6.19±2.44 5.93±2.27 0.440 0.661治療1周5.89±2.38 5.80±2.19 0.163 0.871治療2周4.76±2.24 4.87±2.16-0.203 0.840治療4周2.46±1.59 3.77±2.42-2.658 0.010

表3 兩組患者臨床療效比較/例

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較治療組有5 例患者出現(xiàn)局部刺激癥狀，表現(xiàn)為面部輕度紅腫、瘙癢、灼熱、刺痛等皮膚不適感，繼續(xù)用藥1 周后癥狀消失，兩組患者均未出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、視力模糊、頭暈、色素沉著、色素減退等其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

玫瑰痤瘡是面部皮膚的一種病因不明的慢性炎癥性疾?。?］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界范圍內(nèi)超過5%的人患有玫瑰痤瘡［7］，各年齡段均可發(fā)病，主要集中在30歲左右，并且女性患病率更高。玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但有研究表明，多種刺激因素導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞Toll 樣受體2 表達(dá)上調(diào)，使抗菌肽LL37介導(dǎo)的炎癥級聯(lián)反應(yīng)激活，上調(diào)IL-8、IL-10 等炎癥因子的表達(dá)，趨化多種炎癥細(xì)胞，同時生成活性氧，引起皮膚天然免疫防御功能和屏障功能受損，促進(jìn)血管增生及纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致玫瑰痤瘡發(fā)生［8］。

多西環(huán)素可通過抗菌［9］和抗炎［10］作用在玫瑰痤瘡治療中發(fā)揮作用。雖然多西環(huán)素抗炎、抗菌作用強(qiáng)大，但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，單純使用多西環(huán)素治療玫瑰痤瘡，易復(fù)發(fā)［11］。硫酸羥氯喹具有抗炎、抗免疫、抗增生、抗紫外線損傷等多種作用［12］，研究發(fā)現(xiàn)硫酸羥氯喹聯(lián)合他克莫司軟膏能有效減少面部紅斑，提升治療效果［13］。

他克莫司是一種新型的大環(huán)內(nèi)酯類化合物，具有很強(qiáng)的抗炎、免疫調(diào)節(jié)和止癢等多重作用［14］。近年來，已證實(shí)他克莫司對一些炎癥性皮膚病的療效顯著［15］。他克莫司的作用機(jī)制類似于環(huán)孢素，但由于其分子量較小，皮膚滲透性強(qiáng)，能夠與胞內(nèi)特異性受體結(jié)合，高效地抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的鈣調(diào)蛋白活性，從而抑制T淋巴細(xì)胞的活化和增殖［16］，選擇性抑制炎癥細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，并且阻止肥大細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞內(nèi)組胺的釋放，起到了較強(qiáng)的抗炎、止癢作用［15］；已發(fā)現(xiàn)他克莫司軟膏對玫瑰痤瘡的治療效果明顯［15］，這可能與以上抗炎機(jī)制緩解了瘙癢癥狀和炎癥反應(yīng)有關(guān)。然而，他克莫司軟膏對病原體感染的治療效果尚無法達(dá)到預(yù)期目標(biāo)［17］，因此聯(lián)合具有強(qiáng)大抗菌作用的多西環(huán)素可以產(chǎn)生協(xié)同互補(bǔ)的作用。另外，他克莫司尚無抗紫外線損傷的報道，因此，聯(lián)合具有明確抗紫外線損傷作用的羥氯喹可以獲得更好治療效果。本研究中，治療組獲得較好療效，可能與多西環(huán)素、他克莫司和羥氯喹通過以上抗炎、抗菌、抗光敏途徑協(xié)同發(fā)揮作用有關(guān)。與此同時，他克莫司軟膏還可促進(jìn)皮膚膠原合成和皮膚屏障修復(fù)［17］。研究發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者皮膚屏障功能受損［2］，因此玫瑰痤瘡的治療還需兼顧皮膚屏障的修復(fù)。他克莫司軟膏可在抑制局部皮膚炎癥同時促進(jìn)皮膚屏障的恢復(fù)，多方面促進(jìn)皮損的改善。

總之，硫酸羥氯喹、多西環(huán)素聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏治療玫瑰痤瘡的臨床療效明顯，可更好地改善患者病情，安全性好。當(dāng)然，仍需要更大樣本量、更長的隨診時間來進(jìn)一步驗(yàn)證這一聯(lián)合治療方案對玫瑰痤瘡的臨床療效。