鐵沉積定量測量在認(rèn)知功能障礙中的研究進(jìn)展

楊珍珍 張媛媛

認(rèn)知功能障礙早期主要表現(xiàn)為輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI），后期逐漸發(fā)展為癡呆，認(rèn)知功能、社會活動和日常生活能力均會被累及，還可能出現(xiàn)一定的精神行為癥狀，但目前其發(fā)病機(jī)制尚無明確結(jié)論。認(rèn)知功能障礙與全身多系統(tǒng)疾病關(guān)系密切，尤其大部分神經(jīng)系統(tǒng)疾病與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生緊密相關(guān)，加速M(fèi)CI 進(jìn)展為癡呆。定量磁化率圖（quantitative susceptibility mapping，QSM）是近年來在磁敏感性加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging,SWI）基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種量化生物組織內(nèi)磁化率分布的MRI 技術(shù)，它從常規(guī)MRI序列不常用的相位信息中直接提取有價(jià)值信息，通過從場到源的反演計(jì)算得到的磁化率值定量腦鐵含量。有研究者[1]對13 具尸體的腦組織進(jìn)行QSM掃描證實(shí)鐵是深部灰質(zhì)磁化率的主要來源且準(zhǔn)確率高。近幾年，QSM 的應(yīng)用逐漸成為研究熱點(diǎn)，本文將圍繞 QSM 應(yīng)用于阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、血管性癡呆（vascular dementia，VaD）、帕金森病 （Parkinson’s disease，PD）、2 型糖尿病（type 2 diabetic patient,T2DM）及其他一些疾病引發(fā)的認(rèn)知功能損害的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 QSM 的成像原理

磁化率是指磁性物質(zhì)對外加磁場的反應(yīng)，QSM是一種新興的可以量化組織磁化率特性的MRI 技術(shù)，局部組織磁化率圖像的重建是一個需要經(jīng)過場圖擬合、相位解卷繞、背景場去除、磁化率反演等多個步驟的逆向后處理過程，且每個步驟存在多種不同的處理方法，對其最終結(jié)果的準(zhǔn)確性均會產(chǎn)生一定影響[2-5]。

2 QSM 在認(rèn)知功能損害中的應(yīng)用

2.1 AD AD 是最常見的癡呆類型，是一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，可導(dǎo)致進(jìn)行性認(rèn)知功能下降和記憶喪失。神經(jīng)炎性斑塊和神經(jīng)纖維原纏結(jié)是AD 的主要組織學(xué)標(biāo)志，β-淀粉樣蛋白是神經(jīng)炎性斑塊的主要成分之一，由于β 淀粉樣蛋白的增加與鐵的增加密切相關(guān)，因此顱內(nèi)異常的鐵沉積已經(jīng)成為AD的一個重要標(biāo)志[6-7]。鐵為順磁性物質(zhì)，鐵沉積較多的部位在QSM 中表現(xiàn)為正磁化率，Gong 等[8]研究中有1 例AD 病人灰質(zhì)內(nèi)的1 個亞區(qū)有中等程度的鐵染色，但β-淀粉樣蛋白相對較低，該區(qū)域的順磁敏感性為（0.002±0.002）ppm（ppm 表示 10-6）；β-淀粉樣蛋白具有抗磁性，淀粉樣斑塊較多的部位在QSM中表現(xiàn)為負(fù)磁化率；另1 例AD 病人灰質(zhì)內(nèi)的亞區(qū)具有較高的β-淀粉樣蛋白，該區(qū)域的抗磁敏感性為（-0.003±0.002）ppm。通過檢測腦組織的順磁性和抗磁性可以提供組織學(xué)樣圖像對比[8-9]，有研究采用超高場（14.1 T）MRI 發(fā)現(xiàn)AD 病人的皮質(zhì)有一條表現(xiàn)為高信號的順磁帶，從皮質(zhì)的Ⅰ層延伸到Ⅴ層；還有一條表現(xiàn)為低信號的抗磁性帶，對應(yīng)于皮質(zhì)的最深部分（可能是第Ⅵ層）。抗磁性帶的形狀及定位的皮質(zhì)層類似于組織學(xué)切片中發(fā)現(xiàn)的淀粉樣斑塊的分布[9]。之前多項(xiàng)研究[10-13]發(fā)現(xiàn)AD 病人殼核、蒼白球、海馬的磁化率較健康對照組升高且與更大程度的認(rèn)知功能下降有關(guān)。Du 等[13]對30 例AD 病人和30 名年齡與性別匹配的健康對照者進(jìn)行了QSM 掃描及簡易智力狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination, MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment, MoCA）評估，發(fā)現(xiàn)AD 病人雙側(cè)尾狀核、殼核的磁化率較對照組顯著升高，而AD 病人雙側(cè)紅核的磁化率明顯低于對照組；AD 組不分性別和年齡，左側(cè)尾狀核的磁化率與MMSE 評分、MoCA 評分呈負(fù)相關(guān)；但也有研究[15]發(fā)現(xiàn)AD 病人殼核與尾狀核磁化率的升高與MMSE評分無關(guān)，可能是樣本量較小的緣故。以上研究結(jié)果推測β-淀粉樣蛋白及鐵沉積可能在AD 的病理過程中發(fā)揮著重要作用，超高場MRI 的出現(xiàn)為AD病人提供了一種無創(chuàng)定量淀粉樣斑塊的方法，為AD 的病因?qū)W研究、鑒別診斷、預(yù)后評估提供了新的工具。

2.2 VaD VaD 是指由各種腦血管病，包括缺血性腦血管病、出血性腦血管病、急性與慢性缺氧性腦血管病引起的腦功能障礙進(jìn)而產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙的臨床綜合征，是繼AD 之后第2 種最常見的癡呆類型。VaD 病人血管損傷區(qū)域鐵沉積增加，但機(jī)制尚不清楚[16-18]。有研究者[18]永久性阻斷大鼠雙側(cè)頸動脈引起大腦慢性低灌注，4 個月后大鼠出現(xiàn)了空間記憶障礙，在海馬CA1 區(qū)和大腦皮質(zhì)均發(fā)現(xiàn)了鐵沉積，且與局部神經(jīng)元死亡和脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)有關(guān)。Sun 等[19]收集了20 例皮質(zhì)下血管性輕度認(rèn)知障礙（subcortical vascular mild cognitive impairment,svMCI）的病人，19 例無認(rèn)知障礙者為對照組，均完善QSM 掃描及神經(jīng)心理學(xué)評估，發(fā)現(xiàn)svMCI 組較對照組的雙側(cè)海馬和右側(cè)殼核的磁化率升高，右側(cè)海馬的磁化率與記憶評分呈負(fù)相關(guān)，與語言評分呈正相關(guān)；svMCI 組右側(cè)殼核的磁化率與注意執(zhí)行評分呈負(fù)相關(guān)，而神經(jīng)心理學(xué)量表總分與磁化率無關(guān)，與之前一項(xiàng)使用SWI 檢測皮質(zhì)下血管性癡呆腦內(nèi)鐵沉積的研究[16]結(jié)果基本吻合。Moon 等[15]發(fā)現(xiàn)VaD 病人殼核及尾狀核磁化率升高與認(rèn)知評估不相關(guān)，可能受樣本量較少及橫斷面研究的限制。臨床及基礎(chǔ)均有研究顯示VaD 病人或動物模型的海馬、殼核等部位存在異常鐵沉積且與神經(jīng)心理學(xué)評估密切相關(guān)，提示腦內(nèi)的異常鐵沉積可能參與VaD認(rèn)知功能損害的發(fā)生，QSM 亞結(jié)構(gòu)定量磁化率分析可為血管性癡呆的臨床治療提供新的思路。

2.3 PD PD 是一種常見于中老年人的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，晚期PD 病人常出現(xiàn)一些非運(yùn)動性疾?。ㄈ绨V呆），顱內(nèi)異常鐵沉積被認(rèn)為是PD 的發(fā)病機(jī)制之一[20-22]，因?yàn)殍F能促進(jìn)氧化應(yīng)激下α-突觸核蛋白的聚集從而誘導(dǎo)形成路易小體[23]。Li 等[24]使用QSM 對 10 例 PD 伴癡呆病人、31 例 PD 不伴癡呆病人和27 例健康體檢者的皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)和邊緣結(jié)構(gòu)的鐵含量進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)海馬具有顯著的組間差異；PD 伴癡呆病人雙側(cè)海馬的磁化率高于健康對照組，不伴癡呆病人的右側(cè)海馬和右側(cè)丘腦的磁化率較健康對照組高；伴癡呆的PD 病人左側(cè)海馬的磁化率高于不伴癡呆的PD 病人，且雙側(cè)海馬的磁化率與MMSE 評分呈負(fù)相關(guān)。Uchida 等[25]在一項(xiàng)橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)PD 伴MCI 組的楔葉、楔前葉、梭狀回、尾狀核較PD 認(rèn)知功能正常組的磁化率值顯著升高，且與PD 病人的MoCA 評分呈負(fù)相關(guān)。新近一項(xiàng)研究[26]指出PD 病人癡呆風(fēng)險(xiǎn)評分隨著其磁化率廣泛升高而升高，頂葉及前額葉皮質(zhì)鐵沉積的增加預(yù)示認(rèn)知功能發(fā)展結(jié)果不良。以上研究顯示PD 病人海馬及丘腦的磁化率明顯升高，而PD 伴癡呆病人左側(cè)海馬磁化率升高更為明顯且與神經(jīng)心理學(xué)評分呈負(fù)相關(guān)，PD 病人磁化率的改變有助于早期發(fā)現(xiàn)PD 病人認(rèn)知功能缺陷，預(yù)測認(rèn)知功能發(fā)展，幫助臨床把握最佳治療時間。

2.4 T2DM T2DM 是一種以高血糖、胰島素抵抗和胰島素相對缺乏為特征的長期代謝紊亂，除了眾所周知的T2DM 與周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間有聯(lián)系外，糖尿病還可能誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。T2DM 病人多個認(rèn)知域存在缺陷，如執(zhí)行功能、記憶力、注意力和視覺空間能力[27]，同時 T2DM 還是 AD、VaD 及MCI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。鐵沉積在T2DM 中經(jīng)常出現(xiàn)，與T2DM 的發(fā)展及其并發(fā)癥密切相關(guān)[28]。Yang等[29]對60 例診斷為T2DM 的病人及30 例健康對照進(jìn)行QSM 掃描并行神經(jīng)心理學(xué)測試，將T2DM 病人分為不伴 MCI 組（30 例）、伴 MCI 組（30 例），與健康對照組相比發(fā)現(xiàn)，不伴MCI 組病人左側(cè)海馬的磁化率顯著增加，而伴MCI 組病人雙側(cè)尾狀核、海馬，左側(cè)殼核和右側(cè)黑質(zhì)的磁化率顯著增高；伴MCI 組比不伴MCI 組的右側(cè)尾狀核、黑質(zhì)和左側(cè)殼核磁化率明顯增高且與神經(jīng)心理認(rèn)知評分呈負(fù)相關(guān)。T2DM 也存在顱內(nèi)鐵沉積的增加，而出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙時部分深部灰質(zhì)核團(tuán)的鐵沉積增加更為突出，尚需要大量的研究進(jìn)一步證實(shí)鐵沉積與T2DM認(rèn)知功能損害的關(guān)系。

2.5 其他 除上述的幾種疾病外，在一些其他疾病中同樣觀察到了腦鐵沉積與認(rèn)知功能障礙之間的聯(lián)系。

2.5.1 遺傳性鐵蛋白病 （hereditary ferritinopathy,HF） 是一種由鐵蛋白輕鏈基因突變引起的常染色體顯性遺傳成人發(fā)病的退行性疾病，這些突變可能會影響鐵蛋白輕鏈多肽的三級結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性導(dǎo)致鐵蛋白聚合物不適當(dāng)?shù)蔫F釋放，HF 典型的臨床特征為進(jìn)行性運(yùn)動障礙，部分病人可出現(xiàn)認(rèn)知功能減退。在HF 的早期臨床階段，基底節(jié)區(qū)T2*信號強(qiáng)度異常降低，特別是在蒼白球和殼核，隨著疾病的進(jìn)展可延伸到齒狀核、黑質(zhì)及大腦皮質(zhì)，這種T2*低信號代表鐵的異常積累[30]，但目前HF 顱內(nèi)鐵沉積與其認(rèn)知功能減退之間的聯(lián)系尚無明確結(jié)論，需要大量的研究進(jìn)一步探索。

2.5.2 原發(fā)性失眠 （primary insomnia-An，PI） 是一種失眠障礙，包括睡眠質(zhì)量差或睡眠時間短。認(rèn)知障礙在失眠障礙病人中較為常見，失眠病人與正常睡眠者在許多認(rèn)知領(lǐng)域存在差異。有研究[31]發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，PI 病人左側(cè)尾狀核、左側(cè)殼核、左側(cè)海馬和雙側(cè)丘腦中的鐵沉積增加，左側(cè)海馬鐵含量與MMSE 評分呈負(fù)相關(guān)，這些結(jié)果提示左側(cè)海馬鐵沉積在PI 認(rèn)知障礙的病理生理機(jī)制中起著重要作用。

2.5.3 創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury, TBI）大多數(shù)為輕度創(chuàng)傷性腦損傷（mild traumatic brain injury，mTBI），有 15%～30%的病人在 mTBI 后出現(xiàn)一系列認(rèn)知癥狀，如果認(rèn)知癥狀不能在3 個月內(nèi)消失，將可能轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性的。有研究[32-33]指出mTBI尾狀核的頭部、豆?fàn)詈?、海馬、紅核、黑質(zhì)鐵含量增加，且右側(cè)黑質(zhì)鐵含量與MMSE 評分呈負(fù)相關(guān)，提示mTBI 的認(rèn)知障礙可能與異常的鐵沉積有關(guān)。

2．5．4 多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS） 是一種免疫介導(dǎo)的炎性脫髓鞘性神經(jīng)退行性疾病，40%～60%會出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。早期有研究發(fā)現(xiàn)MS 尾狀核、蒼白球、殼核、丘腦在T2WI 上呈低信號，其中基底節(jié)T2WI 低信號與個體認(rèn)知功能損害的相關(guān)性最強(qiáng)[34]。隨后一項(xiàng)研究[35]發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，MS 病人殼核、蒼白球、丘腦體積均明顯降低，同時發(fā)現(xiàn)其記憶力、信息處理速度有所降低，其中僅丘腦和殼核體積與認(rèn)知功能有關(guān)；MS 病人殼核、蒼白球的磁化率明顯高于對照組，控制體積影響后蒼白球的磁化率值仍與認(rèn)知功能呈負(fù)相關(guān)，MS 深部灰質(zhì)的鐵沉積可能參與了其認(rèn)知功能損害的病理發(fā)生過程。

2.5.5 銅藍(lán)蛋白血癥 是由于銅藍(lán)蛋白基因突變導(dǎo)致鐵穩(wěn)態(tài)紊亂的常染色體隱性遺傳疾病，銅藍(lán)蛋白血癥病人的大腦等多個器官存在鐵沉積，可能出現(xiàn)貧血、糖尿病、周圍視網(wǎng)膜變性和各種神經(jīng)癥狀（如認(rèn)知功能障礙和構(gòu)音障礙等）。銅藍(lán)蛋白血癥病人的小腦、豆?fàn)詈思褒X狀核可呈T2*低信號。Miyake等[36]的研究中10 例出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的病人使用鐵螯合劑治療后有5 例（50%）神經(jīng)癥狀得到改善；那些在診斷時沒有出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的病人在使用鐵螯合劑后無一例出現(xiàn)神經(jīng)表現(xiàn)包括認(rèn)知障礙。這表明鐵螯合劑可以通過阻斷鐵在大腦中的沉積來防止神經(jīng)癥狀的出現(xiàn)，但銅藍(lán)蛋白血癥病人的認(rèn)知功能障礙與其腦鐵沉積之間的具體聯(lián)系尚不明確，需要進(jìn)一步探索。

3 小結(jié)

腦內(nèi)鐵沉積增加是多種疾病所致的認(rèn)知功能障礙的共同現(xiàn)象，廣泛存在于海馬及基底節(jié)區(qū)，且與神經(jīng)心理學(xué)評估相關(guān)性較大，目前尚無證據(jù)證實(shí)異常鐵沉積是某種認(rèn)知功能損害的致病因素，但異常的腦內(nèi)鐵沉積確實(shí)與其病理過程密切相關(guān)。QSM成像技術(shù)的臨床應(yīng)用有助于認(rèn)知功能障礙的病因?qū)W研究，將來仍需要大量的基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探究腦內(nèi)鐵沉積與認(rèn)知功能障礙病理改變的關(guān)系。