影像組學在胰腺癌中的臨床研究進展

陳鈺瑩，黃小華*，劉念，唐玲玲，2，胡云濤

胰腺癌是胰腺較常見的惡性腫瘤之一，五年生存率僅為6%。2018年全球內(nèi)有近45萬胰腺癌新發(fā)病例，死亡超過43萬例[1]，預計2030 年，胰腺癌將成為全球癌癥死亡的第二大原因[2]。影像學檢查在胰腺癌的診斷、術前評估、療效評估及預后預測等方面發(fā)揮了重要作用。但傳統(tǒng)影像學檢查主要顯示病變的形態(tài)、大小及強化狀態(tài)，反映腫瘤異質(zhì)性的生物學信息明顯不足，對胰腺癌的診斷準確性有待提高。新興的影像組學可采用多種技術從數(shù)據(jù)圖像中高通量挖掘定量特征，有望彌補傳統(tǒng)影像學檢查的不足，為胰腺癌的早期診斷、生物學行為預測、療效評估及預后預測提供依據(jù)，是目前胰腺癌學術研究的熱點[3]。為此，本文綜述影像組學在胰腺癌中的應用及研究進展。

1 影像組學的概述

影像組學是2012 年由荷蘭學者Lambin 首次提出[4]，它將影像圖像的黑白灰階信息轉變成定量影像組學特征，可獲得病灶豐富的深層次特征，能提供影像與臨床信息的關聯(lián)性，為臨床提供有價值的診療信息[5]。影像組學的工作流程：(1)圖像獲?。河跋駭?shù)據(jù)采集，數(shù)據(jù)多源于超聲、CT 和MRI 等[5]，采集數(shù)據(jù)時應規(guī)范化掃描參數(shù)以獲得高質(zhì)量的圖像；(2)圖像分割：采用手動、半自動及全自動分割的方法對感興趣區(qū)進行逐層勾畫，以準確判定腫瘤邊界。目前常采用手動分割方法，但隨著計算機技術的不斷進步及分割算法的完善，全自動分割方法將可能成為主流手段[6]；(3)特征提取：為影像組學的核心流程，目前提取的影像組學特征主要包括形態(tài)特征、一階特征、二階(紋理)特征和小波特征等四大類。(4)特征篩選：對于含有大量特征的研究，通常需要篩選出最有價值的特征子集。常用的特征篩選方法有最大相關最小冗余法、聚類分析、主成分分析、隨機森林、最小絕對收縮和選擇算子、邏輯回歸等；(5)模型構建及評估：通過有監(jiān)督或無監(jiān)督的方法構建影像組學模型。在將影像組學模型應用于臨床之前，需對模型的穩(wěn)定性及可重復性進行評估[7]。

2 影像組學在胰腺癌領域的研究現(xiàn)狀

2.1 影像組學在胰腺癌診斷及鑒別診斷中的研究

大部分胰腺癌患者診斷時已處于中晚期，胰腺癌的五年生存率僅為8%，而在病變早期完全手術切除并輔以化療的五年生存率可達32%[8]。目前胰腺癌的診斷主要基于穿刺活檢和影像學檢查。然而胰腺腫瘤的異質(zhì)性和影像征象的重疊性，其結果存在假陰性，效果不佳[9]。有學者利用影像組學分析來區(qū)分胰腺癌患者和健康對照組，發(fā)現(xiàn)總體準確率為99.2%，敏感度為100%，特異度為98.5%，所有胰腺癌病例均被正確分類，只有1 例腎供者誤診為胰腺癌,該結果體現(xiàn)了影像組學對胰腺癌檢出的優(yōu)勢[10]。

大多數(shù)研究結果[11-14]表明影像組學對胰腺癌的鑒別較傳統(tǒng)檢查手段有較大優(yōu)勢和價值，主要體現(xiàn)在胰腺癌與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、自身免疫性胰腺炎、腫塊型胰腺炎鑒別診斷中。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤及胰腺癌是臨床上常見的兩種胰腺實性腫瘤，其影像學表現(xiàn)存在一定程度的重疊，而兩者的治療策略及預后等存在一定差異，因此在臨床決策前準確區(qū)分兩者具有重要的臨床意義[15]。例如，He 等[11]采用影像組學特征鑒別胰腺癌與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，發(fā)現(xiàn)基于影像組學特征與臨床特征的聯(lián)合模型的診斷性能優(yōu)于臨床特征模型，其AUC 分別為0.884 與0.775。此外，Wang 等[12]研究體素內(nèi)不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)紋理分析對胰腺癌與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的鑒別效能，其結果表明紋理特征(角二階矩、反差矩、相關性、對比度和熵)較IVIM參數(shù)有更高的診斷性能，AUC 分別為0.849～0.899、0.526～0.776。在邏輯回歸模型中，紋理特征組合(快速擴散中的紋理特征角二階矩與慢速擴散的紋理特征相關性)的鑒別效能最高，其AUC、敏感度、特異度分別為0.934、0.889、0.854。Zhang 等[13]采用18F-FDG PET/CT 的影像組學特征鑒別胰腺癌與自身免疫性胰腺炎，發(fā)現(xiàn)CT特征和3D特征分別優(yōu)于PET特征和2D特征，多域特征優(yōu)于單域特征，基于支持向量機-遞歸特征消除(support vector machine-recursive feature elimination，SVM-RFE)特征選擇策略和線性支持向量機分類器的綜合模型診斷準確性高于臨床模型，AUC 分別為0.93、0.82。Ren 等[14]首次采用平掃CT紋理分析來鑒別胰腺癌與腫塊型胰腺炎，采用隨機森林法建立預測模型，發(fā)現(xiàn)該模型敏感度為92.2%，特異度為94.2%，準確率為93.3%，陽性預測值為92.2%，陰性預測值為94.2%。最后用留組交叉驗證法進行驗證，其平均敏感度、特異度和準確率分別為82.6%、80.8%和82.1%，表明了預測模型的穩(wěn)定及可靠。目前影像組學在胰腺癌與胰腺實性假乳頭狀瘤、溝槽性胰腺炎間的鑒別診斷研究鮮有報道，而準確區(qū)分這些良惡性病變具有重要的臨床意義。

2.2 影像組學在胰腺癌生物學行為預測中的應用

胰腺癌生物學行為復雜，決定了患者治療方式選擇(保守或手術治療)及預后。其中胰腺癌的組織學分級是一個重要的獨立預后因素，高級別胰腺癌比低級別胰腺癌有更高的死亡率及更短的生存期[16]。Chang 等[17]基于增強CT 的影像組學特征預測胰腺癌的組織學分級，發(fā)現(xiàn)高級別和低級別的胰腺癌的影像組學特征有顯著差異(P＜0.05)，AUC 達0.961。Qiu等[18]通過計算紋理特征中的直方圖特征、灰度共生矩陣和游程紋理，發(fā)現(xiàn)低級別和高級別的胰腺癌在9 個直方圖特征、7 個游程特征和2 個灰度共生矩陣特征上存在顯著差異(P＜0.05)，其中簇狀陰影是最重要的預測因子。Xing 等[19]基于18F-FDG PET/CT 圖像的影像組學特征，建立了預測胰腺癌病理分級的機器學習模型，結果基于聯(lián)合12 個影像組學特征的預測模型可以將患者分成低級別和中高級別兩組，訓練組和驗證組的AUC值分別為0.994和0.921。

此外，淋巴結轉移也是影響胰腺癌患者預后的獨立危險因素，術前準確判斷胰腺癌患者的淋巴結狀態(tài)具有重要意義。Cassinotto等[20]對99例胰腺癌患者進行密度測量和紋理分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤密度越低，淋巴結的侵襲性越強，腫瘤分級越高，無病生存期越短。Bian等[21]研究225例胰腺癌患者動脈期的影像組學評分與淋巴結轉移的關系，采用多因素Logistic回歸模型發(fā)現(xiàn)影像組學評分有助于評估胰腺癌淋巴結轉移風險，且影像組學評分越高，淋巴結轉移的風險越高。Liu等[22]納入85例胰腺癌患者，從1124個影像組學特征中篩選出8個最相關的特征建立了Logistic回歸模型，發(fā)現(xiàn)Logistic回歸模型對術前淋巴結轉移預測能力優(yōu)于臨床預測模型，AUC分別為0.841、0.682。與Bian等研究[21]不同的是，該研究建立了一種預測模型，具有較好的預測性能。至于影像組學模型對淋巴結轉移的預測性能的穩(wěn)定性和可靠性需要更大的樣本進一步驗證。

以上研究均體現(xiàn)了影像組學在預測淋巴結轉移及病理分級中的價值，未來可探索更多的影像組學與胰腺癌生物學行為間的聯(lián)系，如胰腺癌癌細胞的增殖、遷移運動的關系，從而提升機器學習模型對臨床結果預測的精確性及可解釋性，有助于影像組學在臨床上的應用和發(fā)展。

2.3 影像組學在胰腺癌療效評估中的應用

目前臨床醫(yī)生主要根據(jù)影像學檢查和腫瘤標志物水平評價胰腺癌的治療反應。但腫瘤放化療后的壞死、炎癥、纖維化病變很難與殘留腫瘤組織相鑒別，因此影像學檢查判斷存在爭議。其次腫瘤標志物CA19-9 敏感性欠佳，難以作為評估治療反應的標準[23]。故利用影像組學特征評估胰腺癌的療效有重要的臨床意義。Nasief等[24]探究了新輔助放化療患者的影像組學特征與生物標志物CA19-9 的每日變化，發(fā)現(xiàn)與單獨使用影像組學模型或CA19-9 相比，綜合模型預測胰腺癌患者治療反應的效能更高。Chen等[25]則基于影像組學特征的每日變化，發(fā)現(xiàn)反應良好的患者平均CT 值和偏斜度有較大的降低，而標準差和峰度有較大的增加。Borhani等[26]利用直方圖分析和空間帶通濾波提取紋理特征，發(fā)現(xiàn)紋理參數(shù)中的正像素平均值(mean positive pixels，MPP)、峰度值及標準差治療前后的差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。其中MPP最能預測治療的反應，反應良好的患者具有更高的MPP值。Zhang等[27]建立了基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡的生存模型，與傳統(tǒng)的影像組學模型相比較表現(xiàn)出更好的性能，且可用于小樣本，同時避免了多重測試。其中單一的影像組學特征可能較難準確評估腫瘤的療效，然而包含臨床因素和影像組學特征的聯(lián)合模型可能成為最佳的評估選擇。

2.4 影像組學在胰腺癌預后預測中的應用

目前，預后評估主要依賴于TNM 分期系統(tǒng)。然而，即使在疾病分期相同的患者中，預后也有很大的不同[28]，這反映了目前TNM 分期提供的預后信息不足。有研究表明影像組學可預測軟骨肉瘤、肝細胞癌和膽管癌等惡性腫瘤的早期復發(fā)，為臨床醫(yī)生提供有用的信息[29]。Tang等[30]開發(fā)一種基于MRI影像組學的諾模圖(結合CA19-9水平和臨床階段)來預測胰腺癌早期復發(fā)風險，并識別復發(fā)風險增加的患者，將303 例患者分為訓練隊、內(nèi)部驗證隊、外部驗證隊，發(fā)現(xiàn)影像組學的諾模圖評估早期復發(fā)風險的AUC值分別為0.87 (訓練隊列)、0.88 (內(nèi)部驗證隊列)和0.85 (外部驗證隊列)。有學者采用影像組學特征預測不可切除胰腺癌及可切除胰腺癌的生存率，如Sandrasegaran 等[31]預測不能切除胰腺癌患者的紋理分析與總體生存率、無病生存率之間的關系，發(fā)現(xiàn)紋理參數(shù)(MPP、峰度、熵、偏斜度)與總體生存率和無病生存率相關，MPP＞31.625 和峰度＞0.565 的患者總體生存率下降。Eilaghi等[32]采用紋理分析預測可切除胰腺癌患者的生存率，發(fā)現(xiàn)熵值、相關性和平均強度在胰腺癌與正常胰腺之間有顯著差異，其中紋理特征中的非相似性和逆差歸一化可預測生存率，而平均強度和熵不能預測生存率。與Sandrasegaran 等[31]結果的差異可能是研究的患者群體不同(可切除胰腺癌與不可切除胰腺癌)，其次在紋理分析方法上也存在差異。目前尚缺乏成熟的預測胰腺癌樹突狀細胞免疫應答的工具。Eresen等[33]用樹突狀細胞疫苗治療KPC 小鼠，動態(tài)監(jiān)測腫瘤的生長情況。使用基于核的支持向量機模型分析了152個T2加權磁共振圖像的圖像特征，以檢測治療第一周和第三周后的治療效果。結果3 種MRI 的一個子集從第一周開始就具有顯著的治療效果，在整個治療過程中準確率不斷提高(75%～94%)。之后Eresen 等[34]采用同樣的方法預測樹突狀細胞疫苗的治療效果，發(fā)現(xiàn)由MRI 圖像中的T1 加權數(shù)據(jù)計算的量化特征比由T2加權數(shù)據(jù)計算的量化特征具有更好的重復性。進一步反映MRI 紋理特征可作為早期預測樹突狀細胞疫苗治療胰腺癌小鼠模型療效的影像生物標志物。影像組學在胰腺癌的預后預測中表現(xiàn)了巨大的潛力，在將這些影像組學生物標志物應用于臨床之前，還需加大樣本量驗證影像組學特征的穩(wěn)定性及可重復性。

3 不足及展望

盡管影像組學在胰腺癌研究領域中取得了一定的進展，但仍存在如下不足：(1)目前研究多基于單中心、回顧性研究，樣本量較少，且多局限于CT 或MRI 影像組學研究；(2)研究程序復雜，圖像采集所涉及的設備、參數(shù)、層厚等不同會影響影像組學特征，泛化能力弱。(3)胰腺癌感興趣區(qū)圖像的精準分割是獲取影像組學特征的前提，然而目前多采用手動分割，存在勾畫者經(jīng)驗差異性，可重復性差，且時間及人力成本較高。(4)多數(shù)影像組學模型只進行了內(nèi)部驗證，而缺乏外部驗證，阻礙了模型的臨床應用。

影像組學的優(yōu)勢在于其檢查的無創(chuàng)性、診斷的整體性及對腫瘤異質(zhì)性的評估，可潛在地應用于各種影像學檢查方法中。目前在胰腺癌的診斷及鑒別診斷，生物學行為預測、療效評估及預后預測等方面都表現(xiàn)了巨大的潛在價值。未來隨著人工智能和醫(yī)學影像技術的發(fā)展，以及多中心、前瞻性、大樣本的多種成像技術及多模態(tài)、多時相、多維度的聯(lián)合使用將推動影像組學在胰腺癌與罕見胰腺疾病如胰腺實性假乳頭狀瘤、溝槽性胰腺炎等的鑒別及在胰腺癌病理分型等方面的研究。筆者期待影像組學與病理組織、蛋白組學及基因組學等結合進行系統(tǒng)性的定量分析，從而為個體化、精準化醫(yī)療提供更多信息，進一步提高胰腺癌的診治水平。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。