經(jīng)顱磁刺激用于脊髓損傷康復(fù)的研究進(jìn)展

王婷婷，馮小軍，周云

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，安徽合肥 230601)

脊髓損傷是由外傷、疾病等多種內(nèi)外因素導(dǎo)致的脊髓某一或多個(gè)節(jié)段受損，引起損傷節(jié)段以下的運(yùn)動(dòng)感覺(jué)功能障礙、膀胱功能障礙等病變，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。目前全球脊髓損傷的發(fā)病率約為10.4/100萬(wàn)-83/100萬(wàn), 每年新增大約50萬(wàn)患者[2]。促進(jìn)脊髓損傷患者功能恢復(fù)，提高患者日常生活能力，是醫(yī)學(xué)工作者努力的方向之一。經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)是一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、較為安全的治療方式，且沒(méi)有藥物的副作用及依賴性，有望成為脊髓損傷康復(fù)治療方面新的重要措施之一。本文主要針對(duì)TMS用于脊髓損傷康復(fù)的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期能夠?qū)顾钃p傷康復(fù)治療提供新的思路。

1 TMS技術(shù)發(fā)展概要

TMS是由Barker AT教授等人于1985年首先創(chuàng)立的一種刺激大腦皮質(zhì)的方法，即基于Faraday提出的電磁原理，在頭顱附近放置一導(dǎo)電線圈，使快速變化的電流在數(shù)毫秒內(nèi)通過(guò)線圈，產(chǎn)生可以穿透頭皮及頭骨的變化磁場(chǎng)，而這一不斷變化場(chǎng)強(qiáng)的磁場(chǎng)可以使線圈下方的局部大腦皮質(zhì)(面積約3 cm2，深度約2 cm)產(chǎn)生持續(xù)數(shù)百微秒的電流，并激活相應(yīng)區(qū)域皮質(zhì)及皮質(zhì)下神經(jīng)元軸突[3]。最初，其作為一種研究工具，用于腦功能和各種神經(jīng)精神疾病的生理研究，通過(guò)電磁場(chǎng)作用于生物體時(shí)產(chǎn)生的生物效應(yīng)，引起組織中生物電流傳導(dǎo)，非侵入地影響大腦細(xì)胞活動(dòng)，從而影響神經(jīng)活性及神經(jīng)功能。1992年，美國(guó)公司在TMS技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展出一種新的刺激模式，即重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)，可在短時(shí)間內(nèi)發(fā)出多個(gè)脈沖，通過(guò)改變相關(guān)參數(shù)滿足不同的臨床需要[4]。目前，TMS已用于多種臨床治療中，包括腦損傷吞咽障礙、腦卒中運(yùn)動(dòng)功能的康復(fù)、帕金森病運(yùn)動(dòng)功能的康復(fù)、抑郁癥等精神疾患的輔助治療、三叉神經(jīng)痛等神經(jīng)系統(tǒng)性疾病的治療等[5-8]。隨著對(duì)TMS研究的深入，TMS技術(shù)也逐漸應(yīng)用于脊髓損傷領(lǐng)域[9, 10]。且近年來(lái)，TMS在脊髓損傷康復(fù)治療中所占比例越來(lái)越大。

2 TMS在脊髓損傷康復(fù)中的作用機(jī)制

100多年前，傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為神經(jīng)細(xì)胞不可再生。后來(lái)，通過(guò)銀染神經(jīng)元發(fā)現(xiàn)，周圍神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元在損傷后再生[11]，使得不斷有學(xué)者對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元是否缺乏固有的再生能力進(jìn)行了研究[12, 13]。有研究表明，雖然損傷后中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突再生失敗，但受損的周圍神經(jīng)系統(tǒng)仍可發(fā)生有限再生和部分功能恢復(fù)，通過(guò)一定治療可增加神經(jīng)元的活動(dòng)及神經(jīng)元的可塑性，在一定程度上促進(jìn)受損脊髓功能的恢復(fù)[14]。但即使提供了一個(gè)良好的實(shí)驗(yàn)環(huán)境，與周圍或不成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)應(yīng)的神經(jīng)元相比，中樞神經(jīng)元的再生能力也很弱，這表明它們也有內(nèi)在的生長(zhǎng)限制因素[15]。從好的一方面來(lái)看，既往認(rèn)為神經(jīng)元損傷后不可再生，但近來(lái)已有各種研究結(jié)果證實(shí)受損的神經(jīng)元功能能夠得到部分恢復(fù)，這已是較大的進(jìn)步。目前，還有另一項(xiàng)問(wèn)題值得研究者探討：雖已有較多方法能夠促進(jìn)神經(jīng)元再生，但多在較為嚴(yán)苛的實(shí)驗(yàn)環(huán)境下才得以實(shí)現(xiàn)。因此，如何將實(shí)驗(yàn)方法轉(zhuǎn)化為簡(jiǎn)易操作且適合臨床使用的技術(shù)，仍是一件亟待解決的問(wèn)題。

TMS作為一種新型的康復(fù)治療技術(shù)，能夠無(wú)創(chuàng)地作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可作為脊髓損傷臨床治療的一個(gè)新思路。研究發(fā)現(xiàn)，TMS技術(shù)可在以下幾方面對(duì)脊髓功能產(chǎn)生影響：①神經(jīng)元重塑：GAP-43是一種快速轉(zhuǎn)運(yùn)、特異性地與神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育及再生相關(guān)的酸性膜磷脂蛋白，其表達(dá)增加是神經(jīng)可塑性的表現(xiàn)，是神經(jīng)元再生和可塑性的分子標(biāo)志物[16]。張新等人[17]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷大鼠損傷區(qū)頭尾兩端5-HT含量減少，而5-HT密度與GAP-43表達(dá)呈正相關(guān)，通過(guò)給予脊髓損傷大鼠皮質(zhì)區(qū)TMS治療后，損傷區(qū)5-HT及GAP-43水平均較對(duì)照組升高明顯。Krishnan等人[18]在給予脊髓損傷大鼠模型高頻TMS治療后，觀察大鼠的行為、運(yùn)動(dòng)及感覺(jué)功能，發(fā)現(xiàn)在脊髓損傷后將TMS應(yīng)用于感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)可顯著延長(zhǎng)動(dòng)作誘發(fā)電位的峰間潛伏期，這可能表明運(yùn)動(dòng)通路的重組，以適應(yīng)脊髓損傷后發(fā)生的整體皮質(zhì)沉默，增加皮質(zhì)脊髓鏈接的活動(dòng)，促進(jìn)從剩余軸突到脊髓失神經(jīng)區(qū)域的新鏈接的萌發(fā)。這說(shuō)明，TMS技術(shù)直接或間接地促進(jìn)受損脊髓神經(jīng)元重塑，完全恢復(fù)脊髓功能或許難以完成，但可以部分恢復(fù)脊髓受損后失去的調(diào)控功能。②影響皮層興奮性[4]：TMS的每一個(gè)脈沖都會(huì)激發(fā)皮層突觸的活動(dòng)，同一組突觸的重復(fù)激活會(huì)導(dǎo)致效率的長(zhǎng)期變化。這使得rTMS對(duì)皮層興奮性具有調(diào)制作用，其作用時(shí)間長(zhǎng)于刺激期，在運(yùn)動(dòng)區(qū)和非運(yùn)動(dòng)區(qū)有多種作用方式，對(duì)腦活動(dòng)有局部和非局部效應(yīng)。關(guān)于rTMS對(duì)皮層活動(dòng)影響的研究，大多集中在M1區(qū)刺激的影響上，因?yàn)樵撃X區(qū)的皮層興奮性很容易測(cè)量。用于引起皮層興奮性改變的rTMS范例包括涉及高(>3 Hz)和低(<1 Hz)頻率刺激的傳統(tǒng)rTMS技術(shù)，以及諸如θ-burst等較新的模式化方案以及較新的模式，如爆發(fā)式刺激或四脈沖刺激。就皮質(zhì)脊髓運(yùn)動(dòng)輸出而言，1 Hz以下的刺激頻率主要抑制細(xì)胞活性，而5 Hz及5 Hz以上的重復(fù)頻率主要是提高細(xì)胞活性。目前，關(guān)于rTMS對(duì)其他大腦區(qū)域影響的證據(jù)有限，神經(jīng)成像和腦電圖的研究發(fā)現(xiàn)刺激引起的變化不一定反映出健康受試者的變化[4]。③調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子分泌：Nakanishi等人[19]建立大鼠胸髓損傷模型進(jìn)行rTMS聯(lián)合抗RGMA(RGMA是一種軸突導(dǎo)向分子，可以排斥中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的生長(zhǎng)錐體)抗體治療，得出結(jié)論，rTMS干預(yù)增強(qiáng)了抗RGMA抗體治療對(duì)小鼠脊髓損傷后運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的治療效果，增加了神經(jīng)可塑性。Poirrier等人[10]建立了高位胸髓損傷及低位胸髓損傷大鼠模型，分別予以10 Hz的rTMS治療8周，發(fā)現(xiàn)脊髓損傷后的運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分與損傷后方脊髓節(jié)段5-HT纖維的灰質(zhì)密度呈顯著正相關(guān)，低位大鼠損傷模型的脊髓灰質(zhì)內(nèi)5-HT神經(jīng)纖維密度增加，高于高位損傷大鼠模型的增加。既往研究結(jié)果表明，TMS治療能通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌，影響到神經(jīng)元的重塑性，這種影響在低位脊髓損傷中可能表現(xiàn)得更為明顯。

3 TMS在脊髓損傷康復(fù)中的應(yīng)用

3.1 TMS對(duì)脊髓損傷后運(yùn)動(dòng)功能的影響

脊髓損傷患者多有運(yùn)動(dòng)功能障礙，運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)是脊髓損傷患者最為關(guān)注的康復(fù)結(jié)局之一。根據(jù)患者損傷水平部位的不同，又會(huì)出現(xiàn)不同平面的運(yùn)動(dòng)功能障礙。目前，臨床上對(duì)于脊髓損傷患者進(jìn)行的TMS治療多與其他康復(fù)治療聯(lián)合，且治療參數(shù)并非一成不變，多根據(jù)患者情況及治療師的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行調(diào)整，以期達(dá)到最好的治療效果。Leszczyńska等人[20]在治療前后采用表面肌電信號(hào)和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位進(jìn)行神經(jīng)生理學(xué)檢查比較，對(duì)15例不完全性脊髓損傷患者進(jìn)行每月3-5次、不少于5個(gè)月的頻率為20-22 Hz、刺激強(qiáng)度為70%-80%的rTMS治療，結(jié)果提示，rTMS治療降低了患者增加的肌張力，改善了上肢肌肉運(yùn)動(dòng)單位的功能，略微改善了傳出神經(jīng)沖動(dòng)在脊髓通路中的傳遞；此外，也可以抑制不可避免的神經(jīng)病變。Jo等人[21]對(duì)16例脊髓傷患者(其中2例為完全性脊髓損傷)在運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)施加具有170單相電流波形的TMS，隨機(jī)順序測(cè)試不同的線圈方向，測(cè)量包括在每個(gè)線圈方向測(cè)試的主動(dòng)運(yùn)動(dòng)閾值和動(dòng)作誘發(fā)電位起始潛伏期，得出結(jié)論：TMS治療能夠定向誘導(dǎo)電流在手指肌肉中的誘發(fā)動(dòng)作電位，改善脊髓損傷患者的抓取功能。此外，Benito等人[22]探究了高頻rTMS對(duì)不完全性脊髓損傷患者步態(tài)及運(yùn)動(dòng)功能的影響，發(fā)現(xiàn)為期15 d、頻率為20 Hz的rTMS治療能夠明顯改善患者下肢運(yùn)動(dòng)評(píng)分、步態(tài)及下肢痙攣狀態(tài)。

既往研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)不同平面的運(yùn)動(dòng)功能損害，TMS均能夠起到治療作用，為臨床上治療脊髓損傷患者提供了新的治療思路，取得了更好的治療效果，使其更早地回歸家庭、回歸社會(huì)。但目前，臨床上尚未制定出一個(gè)統(tǒng)一的治療方法，這需要臨床工作者進(jìn)行更加細(xì)致地研究：是否需根據(jù)患者受損平面的不同，實(shí)行不同參數(shù)的治療方法。而且在回顧既往研究過(guò)程中，筆者發(fā)現(xiàn)，既往研究實(shí)驗(yàn)者多是不完全性脊髓損傷患者，缺乏對(duì)完全性損傷患者的研究[9, 22]，因此，有關(guān)TMS治療在臨床治療中的作用仍需繼續(xù)深入探討。

3.2 TMS對(duì)脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱的影響

脊髓受損后，神經(jīng)傳導(dǎo)中樞受損，患者的膀胱功能失去控制，出現(xiàn)神經(jīng)源性膀胱，引起一系列并發(fā)癥，包括泌尿系感染、梗阻、腎積水等，最終造成腎衰竭甚至死亡。因此，改善脊髓損傷患者膀胱功能是脊髓損傷康復(fù)的重點(diǎn)之一[23]。通過(guò)功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)，特定的運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)域與不同的大腦網(wǎng)絡(luò)有不同的連接性，參與不同的盆底肌肉協(xié)同作用[24]。膀胱功能的控制，特別是括約肌和盆底肌的控制，取決于起源于腦干橋區(qū)和大腦皮層的下行通路的完整性，骶髓以上脊髓損傷導(dǎo)致神經(jīng)源性逼尿肌過(guò)度活動(dòng)和逼尿肌括約肌協(xié)同失調(diào)等病理狀態(tài)，由于皮質(zhì)脊髓驅(qū)動(dòng)和盆底括約肌反射控制之間的相互作用，rTMS技術(shù)可能有助于膀胱和腸道括約肌/反射障礙的功能恢復(fù)[25, 26]。上世紀(jì)末期，即有學(xué)者證明TMS技術(shù)是一種簡(jiǎn)單、無(wú)痛、有用的工具，能夠?yàn)槊谀蛳到y(tǒng)排尿障礙患者的調(diào)查、診斷和后期的治療提供客觀數(shù)據(jù)[27]，為尿道括約肌的運(yùn)動(dòng)提供依據(jù)。Nizard等人[28]首次報(bào)道了通過(guò)給予雙側(cè)大腦半球DLPFC區(qū)高強(qiáng)度、低頻率rTMS治療可以緩解膀胱疼痛綜合征患者的大部分癥狀(包括疼痛、泌尿癥狀和身體功能障礙)，這亦為TMS技術(shù)改善膀胱功能提供了參考。令人遺憾的是，目前尚未有針對(duì)脊髓損傷導(dǎo)致神膀胱功能障礙患者進(jìn)行的研究報(bào)道。但前人的實(shí)驗(yàn)研究為學(xué)術(shù)界提供了參考，提示進(jìn)行TMS或許可以作為治療脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱的一種新思路，對(duì)于出現(xiàn)膀胱功能障礙的脊髓損傷患者，可嘗試TMS治療。

3.3 TMS對(duì)脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的影響

疼痛是脊髓損傷的常見(jiàn)癥狀，影響身體功能、情緒以及工作、娛樂(lè)和社會(huì)活動(dòng)，對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。脊髓損傷后通常會(huì)出現(xiàn)幾種類型的疼痛，其中中樞神經(jīng)病理性疼痛是一種頻繁且難以處理的疼痛。有研究報(bào)道，脊髓損傷后神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率約為59%，但其機(jī)制尚未明確，可能與多種機(jī)制有關(guān)[29]。臨床上緩解神經(jīng)病理性脊髓疼痛的能力也有限，多以藥物對(duì)癥治療為主，新的治療方式也逐漸在臨床上進(jìn)行嘗試。國(guó)外有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)于脊髓損傷后出現(xiàn)急性神經(jīng)病理性疼痛的患者，在皮層手部區(qū)域進(jìn)行10Hz的TMS治療3周后，可減少患者疼痛感，減輕脊髓損傷早期的急性中樞誘發(fā)電位，提高運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位參數(shù)，以及調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子的分泌[30]。同樣，國(guó)內(nèi)琚芬等人[31]類似的實(shí)驗(yàn)表明，與假刺激組相比，給予4周右側(cè)大腦M1區(qū)rTMS治療的患者運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位波幅增高、疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分降低，靜息運(yùn)動(dòng)閾值波幅降低，這可能與TMS改變了大腦皮質(zhì)興奮性有關(guān)。一項(xiàng)前瞻性觀察研究提示，由機(jī)器人導(dǎo)航的高頻TMS(20 Hz)作用于初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，能夠緩解腦脊髓損傷后患者出現(xiàn)的中樞性疼痛，且治療期間未見(jiàn)不良事件發(fā)生[32]。另外一項(xiàng)隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)通過(guò)比較8字線圈和H型線圈的有效性，得出結(jié)論:使用H型線圈在M1區(qū)進(jìn)行深部rTMS治療，能夠在短期內(nèi)顯著緩解下肢神經(jīng)病理性疼痛[33]。此外，在以恥骨上疼痛、緊迫感和排尿頻率增加為主要表現(xiàn)的膀胱疼痛綜合征的治療上，TMS亦有減輕疼痛的效果，Cervigni等人[34]進(jìn)行了類似的研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，接受rTMS的患者在神經(jīng)病理性疼痛及膀胱功能方面均較接受假刺激組有明顯改善。由此可見(jiàn)，對(duì)于脊髓損傷后患者出現(xiàn)的不同部位疼痛，TMS均有一定的治療作用，避免了為解決不同部位的疼痛而進(jìn)行過(guò)多的治療，既減少了患者的治療時(shí)間，又減輕了經(jīng)濟(jì)壓力，同時(shí)也減輕了醫(yī)護(hù)人員的工作壓力，避免了醫(yī)療資源的緊張。

3.4 TMS對(duì)脊髓損傷后心理的影響

Babakhanyan等人[35]的一項(xiàng)調(diào)查顯示，在心理幸福感、社會(huì)滿意度、負(fù)性情緒得分方面，脊髓損傷患者均較正常人低，說(shuō)明脊髓損傷患者更易出現(xiàn)心理問(wèn)題。同樣，我國(guó)一項(xiàng)調(diào)查研究也發(fā)現(xiàn)，我國(guó)脊髓損傷患者心理問(wèn)題高發(fā)，其中創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的發(fā)生率約35%，焦慮的發(fā)生率為29%，抑郁發(fā)生率為27%，且三者之間可能相互影響[36]。脊髓損傷患者多對(duì)生活抱有消極態(tài)度，對(duì)生活失去信心，不利于患者康復(fù)治療的進(jìn)行。因此，在康復(fù)治療過(guò)程中找到一種合適的方法對(duì)患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)，是必不可少的工作。目前，TMS在治療抑郁癥等精神疾病方面已取得了較多的研究進(jìn)展。Kaster等人[37]分別對(duì)兩組抑郁患者進(jìn)行為期4周、每周5 d的真、假深部TMS，研究結(jié)果表明，進(jìn)行深部TMS的患者在抑郁癥狀改善方面優(yōu)于假刺激組。Wang等人[38]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)將病情平穩(wěn)的抑郁患者分為三組，通過(guò)比較各組患者的復(fù)發(fā)/復(fù)發(fā)時(shí)間和復(fù)發(fā)/復(fù)發(fā)比率，得出結(jié)論：經(jīng)過(guò)rTMS治療的患者能夠降低抑郁患者的復(fù)發(fā)率。Ozcan等人[39]的研究結(jié)果提示，難治性抑郁患者在經(jīng)過(guò)rTMS治療后，盡管認(rèn)知靈活性、運(yùn)動(dòng)反應(yīng)抑制和決策等認(rèn)知功能沒(méi)有明顯變化，但患者的抑郁主訴和自殺念頭/行為明顯減少，情緒認(rèn)知得到改善，說(shuō)明rTMS對(duì)于減輕抑郁癥狀、自殺念頭/行為和情緒識(shí)別能力均有積極作用。這些研究提示，對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)抑郁癥狀的脊髓損傷患者，或者為預(yù)防脊髓損傷患者出現(xiàn)抑郁癥狀，均可考慮使用TMS治療，可改善患者心理狀態(tài)從而改善康復(fù)治療效果，提高遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。

4 TMS技術(shù)用于臨床治療的安全性

頭暈、頭痛是TMS治療常見(jiàn)的不良反應(yīng)，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為癲癇，但極為罕見(jiàn)，多見(jiàn)于正在接受抗癲癇治療的患者[40]。Zewdie等人[41]的研究顯示，在治療開(kāi)始前通過(guò)基線腦電圖排除易發(fā)生癲癇的患者后，rTMS方案均有良好的安全性和耐受性。隨著對(duì)TMS技術(shù)不斷研究，臨床工作者們發(fā)現(xiàn)TMS技術(shù)對(duì)于癲癇患者亦有一定的治療作用，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)[42]。對(duì)于操作者而言，亦有研究表明TMS治療存在職業(yè)暴露的可能，但是相對(duì)安全的[43]。盡管既往研究表明TMS是一項(xiàng)安全的治療方式，但在治療過(guò)程中，筆者仍希望相關(guān)康復(fù)機(jī)構(gòu)能夠?yàn)榛颊咛峁ｉT的治療空間，同時(shí)讓專業(yè)的治療人員進(jìn)行操作，在患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)候能夠及時(shí)處理，以保證患者的安全。

5 結(jié)語(yǔ)

總體而言，TMS為脊髓損傷提供了一種相對(duì)安全且無(wú)創(chuàng)的新治療方式，能夠同時(shí)兼顧到脊髓損傷患者的多種癥狀，值得進(jìn)一步推廣。但如何在治療過(guò)程中找到TMS最佳的使用方式，有待進(jìn)一步探討。同時(shí)，TMS對(duì)于脊髓損傷患者的作用機(jī)制還需要更深入的研究。在未來(lái)，不論是臨床還是基礎(chǔ)研究，TMS均值得進(jìn)一步研究，以期更為透徹地了解TMS的作用機(jī)制并探索出TMS的其他臨床作用，以最大限度地發(fā)揮出TMS技術(shù)在脊髓損傷患者中的潛在益處。