A型肉毒毒素治療病理性瘢痕的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展

吳浠鑫 尚玉茹 白曉東

（1.深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部，廣東 深圳 518000；2.南方科技大學(xué)醫(yī)院整形外科，廣東 深圳 518000）

肉毒毒素是一種可導(dǎo)致肌肉麻痹和松弛的神經(jīng)毒素，它由革蘭氏陽(yáng)性厭氧菌—肉毒桿菌分泌，通過(guò)抑制膽堿能神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿發(fā)揮作用。其中，A型肉毒毒素(BTXA)在臨床上應(yīng)用廣泛。多年以來(lái), 由于它的療效確切、不良反應(yīng)少，在醫(yī)療和美容方面的應(yīng)用不斷擴(kuò)大，臨床上可用于治療眼瞼痙攣、斜視、面神經(jīng)痙攣等疾病，還可以用于瘦臉、瘦小腿、面部除皺等醫(yī)學(xué)美容領(lǐng)域。此外，BTXA在病理性瘢痕的治療中也有著顯著的效果。本文綜述了BTXA對(duì)病理性瘢痕治療效果的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 病理性瘢痕

病理性瘢痕是以成纖維細(xì)胞增生和過(guò)量膠原沉積為特征的傷口愈合過(guò)程中的異常反應(yīng)[1]，主要包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，都是由外傷、手術(shù)、皮膚感染、燒燙傷等引起。增生性瘢痕的瘢痕組織局限于原損傷部位，主要為Ⅲ型膠原，瘢痕平行于表皮表面，富含結(jié)節(jié)和大量的細(xì)胞外膠原纖維，多為紅色或粉紅色，質(zhì)地較硬，常伴有瘙癢，若干年后可以自行消退。瘢痕疙瘩是一種堅(jiān)硬膨出的腫塊，它表面光亮，呈粉紅色或紫色，表皮比較薄，局部可有潰瘍，有增大的趨勢(shì)，可以向四周逐漸增生。它主要由排列紊亂的Ⅰ型和Ⅲ型膠原束組成，沒(méi)有結(jié)節(jié)，一般不能自行消退[2]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)是目前已知與病理性瘢痕形成最密切相關(guān)的細(xì)胞因子，傷口愈合的各個(gè)階段中都有它的存在，并且作為關(guān)鍵效應(yīng)因子在病理性瘢痕的形成過(guò)程中始終發(fā)揮作用[3]。TGF-β參與傷口愈合過(guò)程中多種細(xì)胞的增殖分化及細(xì)胞外成分的降解、沉積。其中包括成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞、胞外膠原蛋白及胞外基質(zhì)等。TGF-β的失調(diào)在增生性瘢痕跟瘢痕疙瘩的形成過(guò)程中都發(fā)揮了不可或缺的作用[4]。同時(shí)，成纖維細(xì)胞增殖加劇、凋亡減少或者凋亡過(guò)程中斷也可導(dǎo)致病理性瘢痕的形成。

2 BTXA的作用機(jī)制

傷口愈合過(guò)程中作用于傷口長(zhǎng)軸的垂直張力會(huì)牽拉傷口周圍皮膚，影響傷口的正常愈合。當(dāng)這種垂直張力過(guò)大時(shí)，往往會(huì)形成病理性瘢痕，使局部外觀形態(tài)不盡美觀，甚至出現(xiàn)瘙癢、疼痛等癥狀。BTXA局部注射會(huì)導(dǎo)致肌肉暫時(shí)癱瘓，從而降低垂直張力，預(yù)防病理性瘢痕的形成[5]。BTXA可以抑制TGF-β1誘導(dǎo)的Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原及α-平滑肌肌動(dòng)蛋白的信使核糖核酸（mRNA)和蛋白表達(dá)水平，減少成纖維細(xì)胞增殖，防止細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積[6]；BTXA可以通過(guò)減少成纖維細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)TGF-β的活性，以及減少瘢痕疙瘩和增生性瘢痕來(lái)源的真皮成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)來(lái)減少皮膚纖維化[7]。BTXA還可以通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β1的表達(dá)促進(jìn)瘢痕疙瘩形成過(guò)程中基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMP）-1和MMP-2的表達(dá)，加速細(xì)胞外基質(zhì)的降解[8]。BTXA可通過(guò)阻斷磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B（AKT）信號(hào)通路及細(xì)胞周期蛋白表達(dá)，使細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）及增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）的表達(dá)下調(diào),并使細(xì)胞周期阻滯在G1期，最終抑制成纖維細(xì)胞增殖,并誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡[9]；還可通過(guò)抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）/絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路，使得成纖維細(xì)胞凋亡增加，增殖活性減弱,Ⅰ型膠原蛋白分泌減少[10]，進(jìn)而抑制病理性瘢痕的形成。對(duì)于深度燒傷后的瘢痕攣縮，BTXA可以使成纖維細(xì)胞中肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白的生成減少，從而抑制瘢痕的攣縮[11]。

3 BTXA聯(lián)合其他方法治療病理性瘢痕的效果

3.1 BTXA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素 瘢痕組織內(nèi)常存在慢性炎癥的反應(yīng)過(guò)程。糖皮質(zhì)激素由于具有抗炎作用而成為最早用于治療病理性瘢痕的藥物之一。糖皮質(zhì)激素能夠促進(jìn)膠原的降解，抑制成纖維細(xì)胞的增殖，減少糖胺聚糖的合成，促進(jìn)病理性瘢痕消退[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可以抑制TGF-β1的轉(zhuǎn)化及表達(dá)，增加TGF-β3和MMP等調(diào)節(jié)效應(yīng)物質(zhì)的產(chǎn)生，從而改善深層瘢痕組織并且減少長(zhǎng)期過(guò)度瘢痕組織的形成[13]。

3.1.1 對(duì)增生性瘢痕的治療效果 Chen等[14]將燒傷患者的增生性瘢痕組織碎片標(biāo)本分成48份，植入12只裸胸腺小鼠背部，每只小鼠背部有4處植入瘢痕組織（每只小鼠背部的4處瘢痕組織在植入小鼠背部前分別進(jìn)行生理鹽水、曲安奈德、BTXA、曲安奈德聯(lián)合BTXA瘢痕內(nèi)注射處理，然后再植入小鼠背部），4周后切除背部增生性瘢痕，通過(guò)比較瘢痕重量、脫蛋白染色和細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒-8試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)治療效果；結(jié)果，4種處理方式的瘢痕重量分別減輕了10%、17%、23%和30%，瘢痕組織中成纖維細(xì)胞增殖率分別為58%、44%、21%、8%，BTXA或曲安奈德病灶內(nèi)單藥治療效果顯著，兩藥聯(lián)合治療比單藥治療效果更顯著（P＜0.05）。李真真等[15]將74例增生性瘢痕患兒隨機(jī)分為觀察組37例(BTXA聯(lián)合曲安奈德治療)和對(duì)照組37例(單獨(dú)注射曲安奈德治療),兩組疼痛的視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS評(píng)分）均于治療后1周明顯降低(P＜0.05)，治療后6個(gè)月時(shí)觀察組總有效率更高(P＜0.05)。李春蓮[16]將38例增生性瘢痕患者按照就診順序分為A組和B組，A組用醋酸曲安奈德治療，B組用醋酸曲安奈德加上BTXA治療；兩種治療方法均可使VAS下降，自第1次注射后，每次B組療效顯著高于A組(P＜0.05)，且隨著治療次數(shù)的增加，兩組的治療效果滿意度也逐漸提高，而療程結(jié)束1個(gè)月之后，A組的治療效果滿意度開始緩慢降低，B組的治療效果滿意度仍然維持于較高水平，這種變化直到6個(gè)月的隨訪期結(jié)束依然存在。

3.1.2 對(duì)瘢痕疙瘩的治療效果 用于治療瘢痕疙瘩時(shí)，采用BTXA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素的治療方式往往比使用單一藥物的效果要好。Gamil等[17]將50例瘢痕疙瘩患者隨機(jī)分為兩組，I組患者中瘢痕疙瘩的一側(cè)注射曲安奈德，另一側(cè)注射BTXA，Ⅱ組患者采用曲安奈德和BTXA聯(lián)合治療的方式，共注射3次，每次間隔4周，治療前及治療后1個(gè)月行彩色多普勒超聲檢查，并且使用Stony Brook瘢痕評(píng)估量表(SBSES)對(duì)瘢痕疙瘩進(jìn)行主觀評(píng)估。結(jié)果，兩組治療前SBSES比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06)，治療后Ⅱ組比Ⅰ組評(píng)分更低(P=0.000 01)，說(shuō)明療效更好；Ⅱ組瘢痕疙瘩病變的厚度改善率為82.3%，橫軸改善率為84.5%，縱軸改善率為81%，表面積改善率為91%，各項(xiàng)指標(biāo)都高于Ⅰ組，并且在整個(gè)研究過(guò)程中，Ⅱ組沒(méi)有報(bào)告任何不良反應(yīng)，但在Ⅰ組中，3例(11.5%)報(bào)告了注射期間疼痛，2例(7.7%)出現(xiàn)類固醇側(cè)皮膚萎縮。Rasaii等[18]進(jìn)行了一項(xiàng)比較曲安奈德單獨(dú)或聯(lián)合BTXA治療瘢痕疙瘩療效的研究，兩組在身高、血管化、柔韌性及色素沉著方面無(wú)明顯差異，但與單用曲安奈德相比，加用BTXA可明顯改善疼痛及瘙癢癥狀(P＜0.001)。柳承業(yè)等[19]用瘢痕疙瘩內(nèi)注射曲安奈德（每4周1次，共5次）的方法治療15例瘢痕疙瘩患者（A組)，另15例（B組）在與A組相同的方法治療30 min后在瘢痕疙瘩基底部注射BTXA（每4周1次，共5次）；隨訪24～30個(gè)月后，A組有1例可以完全控制，3例顯效，7例有效，4例無(wú)效；B組有4例可以完全控制，7例顯效，3例有效，1例無(wú)效；兩組患者治療效果的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；將溫哥華瘢痕評(píng)分量表（VSS）評(píng)分與VAS評(píng)分相加作為總評(píng)分，治療前A組患者瘢痕疙瘩總評(píng)分為（16.27±1.91）分，B組為（16.33±1.29）分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.01，P=0.91）；治療后總評(píng)分分別為（11.00±2.67）分和（7.67±1.54）分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-4.18，P=0.01），顯示曲安奈德聯(lián)合BTXA較單用曲安奈德療效要好。

3.2 BTXA聯(lián)合激光治療增生性瘢痕 激光治療作為一種有效治療瘢痕的方式已廣泛應(yīng)用于臨床，但大多用于治療增生性瘢痕。臨床上用于增生性瘢痕治療的激光器有很多種，根據(jù)激光介質(zhì)不同，可分為氣態(tài)激光、液態(tài)染料激光、固態(tài)晶體激光、半導(dǎo)體激光、光纖激光等；根據(jù)表皮損傷程度不同，可分為剝脫性激光和非剝脫性激光。剝脫性激光包括CO2激光和摻鉺釔鋁石榴石（Er：YAG）激光等。非剝脫性激光包括摻釹釔鋁石榴石（Nd：YAG）激光和脈沖染料激光等[20]。

剝脫性激光的治療原理是將高能量密度的激光作用于皮膚中的水，使瘢痕組織局部氣化，以此去除表皮和真皮淺層。這一過(guò)程可以啟動(dòng)瘢痕組織修復(fù)程序，促進(jìn)膠原重塑和規(guī)律排列，改善瘢痕的外觀[21]。非剝脫性激光較剝脫性激光的損傷小、恢復(fù)快。非剝脫性激光的穿透深度正好在水分子層，因此部分熱量可以傳導(dǎo)到真皮淺層，從而刺激膠原蛋白的再生，治療瘢痕[22]。激光破壞皮膚的角質(zhì)層和表皮層而形成的微剝脫柱形成了藥物滲透進(jìn)入皮膚的通道，使藥物的吸收和滲透都得到增強(qiáng)，這種方式被稱為激光輔助藥物遞送系統(tǒng)。所以通過(guò)激光聯(lián)合局部注射肉毒毒素的方式治療瘢痕往往比單獨(dú)使用BTXA局部注射的效果要好。

王露萍[23]觀察了116例面頸部增生性瘢痕患者的激光治療效果，其中對(duì)照組58例采用點(diǎn)陣CO2激光進(jìn)行治療，研究組58例采用CO2激光聯(lián)合BTXA治療。兩組患者治療后的瘢痕厚度、VSS評(píng)分和TGF-β1水平都有顯著下降，并且研究組的各項(xiàng)指標(biāo)都低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。胡太平等[24]將增生性瘢痕患者138例隨機(jī)分為3組，A組采用CO2點(diǎn)陣激光治療，B組采用CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合復(fù)方倍他米松治療，C組采用CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合BTXA治療，6個(gè)月后，3組中以C組總有效率最高（P＜0.05），瘢痕厚度、瘢痕面積、瘢痕評(píng)分最低（P＜0.05）；治療后1個(gè)月，3組血清腫瘤壞死因子-α、TGF-β1和MMP-9水平均低于治療前（P＜0.05）；治療后12個(gè)月，C組復(fù)發(fā)率最低（P＜0.05）?？梢奀O2點(diǎn)陣激光聯(lián)合BTXA比單獨(dú)使用CO2點(diǎn)陣激光或CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合復(fù)方倍他米松的療效要好。戴杏等[25]將30例增生性瘢痕患者隨機(jī)分為3組（每組10例），A組給予BTXA瘢痕內(nèi)注射，B組給予超脈沖CO2點(diǎn)陣激光治療，C組給予BTXA瘢痕內(nèi)注射聯(lián)合超脈沖CO2點(diǎn)陣激光治療；隨著治療次數(shù)的增加，C組的VSS評(píng)分比A組和B組下降都要快，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），同樣顯示采用超脈沖CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合BTXA瘢痕內(nèi)注射治療增生性瘢痕比單一方法治療療效更好。Rahman等[26]將45例增生性瘢痕患者隨機(jī)分為3組，所有參與者每隔4周接受1次Nd:YAG激光治療（共4次），激光治療后，第2組患者立即在瘢痕內(nèi)使用曲安奈德，第3組患者立即在瘢痕內(nèi)使用BTXA。所有患者在最后1個(gè)療程后每月隨訪1次，共隨訪3個(gè)月；結(jié)果，3組患者的增生性瘢痕均有明顯改善，與治療前相比，所有變量(色素沉著除外)均有顯著改善，瘙癢、疼痛和患者緩解也有顯著改善，其中Nd:YAG激光聯(lián)合瘢痕內(nèi)注射BTXA或曲安奈德治療增生性瘢痕的效果均比Nd:YAG作為單一治療模式要好。

3.3 BTXA聯(lián)合外用硅酮敷料防治增生性瘢痕 外用硅酮敷料在臨床主要用于防治增生性瘢痕的形成，對(duì)瘢痕疙瘩的作用研究少見報(bào)道。硅酮敷料的主要成分為硅酮，硅酮是有機(jī)硅氧化物的高分子聚合物，具有化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、無(wú)毒性、無(wú)刺激性、安全性較高、生物相容性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)[27]。瘢痕區(qū)域缺乏角質(zhì)層的保護(hù)，表面涂抹硅酮凝膠后相當(dāng)于提供了一層保護(hù)膜，可以防止灰塵、細(xì)菌等外界有害因素刺激，減少水分的流失，使瘢痕區(qū)域維持在相對(duì)濕潤(rùn)的狀態(tài)，從而使瘢痕變軟[28]。同時(shí)，皮膚組織可以被硅酮成分滲透，使內(nèi)環(huán)境保持穩(wěn)定，減少炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，有效緩解瘢痕的瘙癢、疼痛等癥狀[29]。硅酮敷料能夠使陳舊性瘢痕表面角質(zhì)層中水分增加，加強(qiáng)水溶性蛋白質(zhì)及低分子量水溶性炎癥混合物在瘢痕中的滲透性，導(dǎo)致瘢痕軟化，創(chuàng)造了有利于皮膚再生的條件[30]。除此之外，陽(yáng)光中的紫外線可以被硅酮敷料抵擋，減少瘢痕恢復(fù)期的色素沉著。

陳瀟等[31]觀察了100例面部整形手術(shù)后患者硅酮敷料的應(yīng)用效果，其中觀察組術(shù)中切口局部注射BTXA，術(shù)后用常規(guī)藥物及硅酮敷料處理，與整形手術(shù)常規(guī)藥物處理的對(duì)照組進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后切口VAS評(píng)分低，愈合時(shí)間短，愈合良好率高（92.0%比78.0%）；術(shù)后6個(gè)月及12個(gè)月瘢痕評(píng)價(jià)表（OSAS）中各項(xiàng)分值、VSS及OSAS總分均更低（P＜0.05），證明硅酮敷料聯(lián)合BTXA能顯著促進(jìn)手術(shù)切口愈合，減輕瘢痕，對(duì)術(shù)后增生性瘢痕的產(chǎn)生有一定的預(yù)防作用。周海洋等[32]將90例增生性瘢痕患者隨機(jī)分為3組，A組采用硅酮制劑 (倍舒痕)聯(lián)合BTXA治療，B組采用硅酮制劑（倍舒痕）治療，C組采用BTXA治療，比較3組患者的瘢痕治療效果。3組患者治療前的VSS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)；但在治療后，A組患者 VSS量表中色澤、厚度和柔軟度評(píng)分在3組中最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說(shuō)明聯(lián)合BTXA局部注射比單用硅酮敷料或BTXA對(duì)增生性瘢痕的治療效果更好。

4 總 結(jié)

綜上所述，BTXA治療病理性瘢痕有良好的臨床效果，且與其他單一的治療方法相比，聯(lián)合應(yīng)用BTXA的治療往往可以獲得更好的療效。因此，對(duì)于病理性瘢痕的處理，聯(lián)合BTXA的治療方式值得推廣。