腦梗死后并發(fā)血管性癡呆的危險因素及血清VEGF、MMP-9 的早期預測價值

李光宗,李 靖,朱 晨,鄭洪佳,康 婕,張月輝

血管性癡呆是指缺血性或出血性腦卒中引發(fā)的記憶、認知以及行為等腦組織缺血、缺氧損傷所致的認知障礙綜合征[1],臨床表現(xiàn)以肢體、語言功能障礙為主,部分病人可伴神經心理或精神行為異常等。血管性癡呆是癡呆的第二誘因,僅次于阿爾茨海默病[2]。血管性癡呆具有發(fā)病突然,疾病呈階梯性進展,并且病程漫長、易反復發(fā)作,多數(shù)病人與腦梗死并發(fā)。早期預測對于血管性癡呆防治具有重要意義,已有研究結果顯示,血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloprotein-9,MMP-9)等血清指標在腦梗死后存在明顯變化[3]。本研究分析腦梗死病人并發(fā)血管性癡呆的影響因素,并觀察VEGF、MMP-9水平對血管性癡呆發(fā)生的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年2 月—2018 年6 月在成都市第六人民醫(yī)院接受治療的腦梗死病人150 例為研究對象。納入標準:年齡≥50 歲;根據(jù)臨床表現(xiàn)和相關檢查確診為腦梗死;無其他系統(tǒng)嚴重疾病。排除標準:臨床資料不全者;合并其他神經或精神系統(tǒng)疾病者。其中合并血管性癡呆30 例(20%),男17 例,女13 例,年齡54～78(64.25±3.98)歲;未合并血管性癡呆120例(80%),男80例,女40例,年 齡52～78(64.23±4.12)歲。本研究獲得我院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 抽取病人空腹狀態(tài)下的外周靜脈血4 mL,選用廣州吉迪儀器有限公司生產的JIDI-6RH 落地式低速大容量冷凍離心機以4 000 r/min(8 cm 半徑)離心10 min,取上清液采用ELISA 法檢測VEGF、MMP-9,檢測試劑盒由美國R&D 公司提供,操作參照說明書進行。分析腦梗死病人合并血管性癡呆的危險因素,分析VEGF、MMP-9 對腦梗死后并發(fā)血管性癡呆的預測價值。

1.3 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 11.5 統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,采用t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗;使用Logistic 回歸分析法分析腦梗死病人發(fā)生血管性癡呆的危險因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 腦梗死病人發(fā)生血管性癡呆的單因素分析 腦梗死合并血管性癡呆病人吸煙史、飲酒史、糖尿病史占比及VEGF、MMP-9 水平與未合并血管性癡呆病人比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。詳見表1。

表1 腦梗死病人發(fā)生血管性癡呆的單因素分析

2.2 腦梗死病人發(fā)生血管性癡呆的多因素Logistic 回歸分析 將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的吸煙史、飲酒史、糖尿病史、VEGF、MMP-9 作為自變量,腦梗死病人發(fā)生血管性癡呆作為因變量,進行Logistic 回歸分析。結果顯示,糖尿病、VEGF、MMP-9 水平進入回歸方程,提示糖尿病、VEGF、MMP-9 水平為腦梗死病人發(fā)生血管性癡呆的危險因素。詳見表2。

表2 腦梗死病人發(fā)生血管性癡呆的多因素Logistic 回歸分析

2.3 VEGF、MMP-9 對腦梗死合并血管性癡呆的預測價值分析 受試者工作特征曲線(ROC)分析顯示,VEGF 以236.87 pg/mL 為截斷值預測腦梗死后并發(fā)血管性癡呆的ROC 曲線下面積(AUC)=0.854,約登指數(shù)為0.709,靈敏度為0.867,特異度為0.842;MMP-9以259.64 ng/mL 為截斷值預測腦梗死后并發(fā)血管性癡呆的AUC=0.786,約登指數(shù)為0.584,靈敏度為0.767,特異度為0.817。VEGF 預測的各效能參數(shù)均高于MMP-9。詳見圖1、圖2。

圖1 VEGF 對腦梗死合并血管性癡呆預測的ROC 曲線圖

圖2 MMP-9 對腦梗死后血管性癡呆預測的ROC 曲線

3 討 論

血管性癡呆病機與動脈狹窄、閉塞誘導的腦組織低灌注介導的神經元細胞凋亡有關[4]。腦梗死后血管性癡呆起病急、發(fā)展快,通過臨床表現(xiàn)診斷并不準確,應結合血清學指標及影像學資料早期診斷。

VEGF 是具有生物活性的一種功能性蛋白,具有促血管內皮細胞遷移、增殖,誘導細胞外基質變性以及促血管生成等作用[5]。VEGF 活性可被多種因素誘導,其中缺氧是VEGF 的首位誘導因素,腦梗死引發(fā)的腦組織缺氧可誘導神經元、神經膠質細胞合成大量的VEGF 及其受體[6]。本研究發(fā)現(xiàn),腦梗死合并血管性癡呆病人VEGF 水平高于未合并血管性癡呆病人(P＜0.05),提示血清VEGF 表達水平與腦梗死后血管性癡呆密切相關。有研究通過多因素研究發(fā)現(xiàn),血清VEGF 濃度與腦梗死后血管性癡呆有關,并且VEGF是腦梗死后血管性癡呆的獨立危險因素[7]。腦梗死急性期,VEGF 可通過減輕神經元細胞缺血缺氧損傷來形成神經保護效應,并且VEGF 介導的血管、神經生成有利于改善病人遠期神經功能[8]。有研究發(fā)現(xiàn),增強VEGF 濃度可提升血管新生能力,并增強缺血腦組織微小血管密度,降低腦組織梗死面積,保護腦神經功能[9]。本研究還發(fā)現(xiàn),有吸煙史、糖尿病史的腦梗死病人血管性癡呆發(fā)生率較高,提示吸煙、糖尿病也可能是腦梗死后血管性癡呆的危險因素,但腦梗死合并血管性癡呆病人年齡、性別、飲酒史、高血壓史與未合并血管性癡呆病人比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

MMP-9 是基質金屬蛋白酶家族成員之一,人體內的MMP-9 多以酶原形式存在?；罨蟮腗MP-9 具有多種功能,可與明膠、Ⅳ型膠原及Ⅴ型膠原相互作用[10]。MMP-9 還可促使細胞外基質降解,并以此損傷細胞結構,導致細胞凋亡。大量研究表明,MMP-9 是腦梗死發(fā)生、發(fā)展的重要因子[11-12]。首先,MMP-9 可影響動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性,促使斑塊破碎并引發(fā)腦梗死。其次,MMP-9 可通過降解細胞外基質來增強微血管通透性,破壞血腦屏障,導致炎性因子入侵,引發(fā)血管源性腦水腫及神經損傷[13]。腦梗死后的MMP-9高表達還將引發(fā)出血性轉化。本研究結果顯示,腦梗死合并血管性癡呆病人MMP-9 水平明顯高于未合并血管性癡呆病人(P＜0.05),提示MMP-9 表達水平與腦梗死后血管性癡呆密切相關。有研究發(fā)現(xiàn),慢性血管性癡呆造模大鼠海馬區(qū)MMP-9 表達水平明顯升高,并且其水平與大鼠神經認知功能密切相關[14]。還有研究通過單因素、多因素回歸分析發(fā)現(xiàn),血清MMP-9表達水平與腦梗死后血管性癡呆有關,MMP-9 高表達是腦梗死后血管性癡呆的重要危險因素[15]。本研究通過單因素回歸分析發(fā)現(xiàn),糖尿病、VEGF、MMP-9 是腦梗死后血管性癡呆的危險因素,這與前述研究結論相似。進一步繪制ROC 曲線分析預測價值的結果顯示VEGF、MMP-9 預測腦梗死后并發(fā)血管性癡呆的AUC 均＞0.7,且VEGF 預測的AUC、約登指數(shù)、靈敏度、特異度均高于MMP-9,提示VEGF、MMP-9 對腦梗死后并發(fā)血管性癡呆均具有較高的預測價值,且VEGF 的預測效能優(yōu)于MMP-9。

本研究發(fā)現(xiàn)VEGF、MMP-9 表達水平與腦梗死后血管性癡呆密切相關,臨床可通過檢測VEGF、MMP-9表達來預測、診斷腦梗死病人是否并發(fā)血管性癡呆。

綜上所述,糖尿病、高VEGF 水平和高MMP-9 水平是腦梗死后血管性癡呆的危險因素,且VEGF、MMP-9 水平對血管性癡呆有較好的預測價值。