GLP-1 受體激動(dòng)劑對(duì)2 型糖尿病病人心血管事件影響的Meta 分析

張民芝,趙珊珊,任 毅,楊 靜

2 型糖尿病是一種因體內(nèi)胰島素分泌不足或者胰島素抵抗的慢性進(jìn)行性疾病。2 型糖尿病和心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)關(guān)系密切,互相影響。流行病學(xué)調(diào)查顯示,2 型糖尿病病人發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病人群的2～4 倍,心血管疾病是糖尿病的并發(fā)癥之一,也是病人死亡的主要病因[1]。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟報(bào)告顯示,目前全球糖尿病病人約有4.25 億人,預(yù)計(jì)到2045 年將會(huì)增加至6.3 億人[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì),約67%的糖尿病病人死于心血管疾病[3],心血管疾病是影響糖尿病病人預(yù)后及生活質(zhì)量的重要因素。因此,心血管事件發(fā)生率成為一種新型降糖藥物的重要評(píng)估項(xiàng)目。

胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)是回腸及結(jié)腸的L 細(xì)胞產(chǎn)生的腸促胰島素。GLP-1 被分泌到血液循環(huán)中易被二肽基肽酶-Ⅳ降解并被腎小球?yàn)V過清除,故半衰期很短(＜2 min)[4],胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists,GLP-1RA)通過與GLP-1 受體結(jié)合,提高GLP-1 在血液中的水平,避免被降解、濾過,延長(zhǎng)作用時(shí)間[5]。目前治療2 型糖尿病的降糖藥物中,部分藥物會(huì)對(duì)病人心血管系統(tǒng)產(chǎn)生毒副作用[6]。有研究顯示,GLP-1RA 除了有顯著的降糖作用外,還具有降低心臟生物標(biāo)志物水平、改善血管內(nèi)皮功能、降低血壓、調(diào)節(jié)血脂、減輕體重、縮小腰圍、降低脂肪尤其是內(nèi)臟脂肪等多重作用,也可改善慢性炎癥、具有抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)[7],為糖尿病合并心血管疾病的病人治療及預(yù)后提供新的藥物選擇。目前,已經(jīng)有6 項(xiàng)GLP-1RA的心血管結(jié)局研究(CVOT)報(bào)道了應(yīng)用GLP-1RA 與安慰劑的心血管事件發(fā)生率,但不同藥物的心血管事件發(fā)生率有所差異,能否為病人帶來進(jìn)一步的心血管獲益尚未明確。本研究擬對(duì)GLP-1RA 的心血管結(jié)局研究的臨床試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),明確其對(duì)2 型糖尿病病人心血管事件的影響。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Clinical Trials、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)和萬方等數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索詞為“type 2 diabetes”“glucagon-like peptide-1 receptor agonists”“placebo”“exenatide”“l(fā)iraglutide”“semaglutide”“dulaglutide”“albiglutide”“l(fā)ixisenatide”“cardiovascular diseases”。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2019 年7 月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);研究對(duì)象為2 型糖尿病伴或不伴有心血管疾病病人;干預(yù)措施:試驗(yàn)組皮下注射GLP-1RA,對(duì)照組采用安慰劑。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為病例對(duì)照研究、橫斷面研究、隊(duì)列研究等;文獻(xiàn)類型為會(huì)議摘要、病例報(bào)道或綜述;研究對(duì)象為動(dòng)物、健康受試者或1 型糖尿病病人;未能提供完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo):主要心血管不良事件(MACE);次要結(jié)局指標(biāo):心血管死亡率、全因死亡率、因心力衰竭住院率。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn),由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。若產(chǎn)生分歧,通過詳細(xì)討論來解決問題。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的所有文獻(xiàn)進(jìn)行完整而詳細(xì)的信息提取,包括各項(xiàng)研究的標(biāo)題、病例數(shù)量、干預(yù)措施、發(fā)表年份、基線病人特征[體質(zhì)指數(shù)(BMI)、糖尿病病程、糖化血紅蛋白(HbA1c)]、主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià) 研究質(zhì)量的判定由兩名研究者根據(jù)Jadad 量表[8]進(jìn)行評(píng)估,評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)包括:①研究是否雙盲(是=1,否=0);②研究是否正確描述了雙盲(是=1,否=0);③研究是否隨機(jī)化(是=1,否=0);④研究是否恰當(dāng)?shù)孛枋隽穗S機(jī)化(是=1,否=0);⑤研究是否描述了退出和失訪的病人情況(是=1,否=0)。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):＜2 分為低質(zhì)量研究,≥2 分為高質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用計(jì)算機(jī)RevMan5.4 軟件進(jìn)行Meta 分析,對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),I2＜25%,表明各研究之前異質(zhì)性較小,25%≤I2＜50%表明各研究之前存在中度異質(zhì)性,I2≥50%表明各研究之前存在高度異質(zhì)性。若P＞0.1,I2＜50%,對(duì)納入的研究使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若P＜0.1,I2≥50%,對(duì)納入的研究使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。用比值比(odds ration,OR)作為對(duì)二分類變量資料的效應(yīng)量,計(jì)算95%置信區(qū)間(confidence intervals,CI)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步篩選共檢索到545 篇文獻(xiàn),其中包括209 篇重復(fù)文獻(xiàn),通過詳細(xì)閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及全文后,最終納入6 篇文獻(xiàn)[9-14],均為英文文獻(xiàn)。所有文獻(xiàn)發(fā)表年份在2015 年—2019 年,共涉及52 821 例2 型糖尿病病人。詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 6 篇文獻(xiàn)的Jadad 量表評(píng)分均為5 分,文獻(xiàn)質(zhì)量較高。詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 MACE 6 項(xiàng)研究[9-14]都報(bào)道了MACE。各項(xiàng)研究間存在中度異質(zhì)性(P=0.08,I2=50%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組MACE 發(fā)生率低于對(duì)照組[OR= 0.88,95%CI(0.81,0.95),P=0.001],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。利司那肽心血管結(jié)局研究(Pfeffer 等[9]研究)與其他研究有所不同的是:MACE 的復(fù)合終點(diǎn),利司那肽心血管結(jié)局研究涉及了共4 項(xiàng)終點(diǎn)指標(biāo),若去除該項(xiàng)研究,進(jìn)行敏感性分析,Meta 分析的結(jié)果并未受到影響。說明最終納入的文獻(xiàn)穩(wěn)定性良好。詳見圖2。

圖2 兩組MACE 發(fā)生率比較的森林圖

2.3.2 心血管死亡率 6 項(xiàng)研究[9-14]均報(bào)道了病人心血管死亡率。各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(P=0.66,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組心血管死亡率低于對(duì)照組[OR=0.89,95%CI(0.82,0.96),P=0.004],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖3。

圖3 兩組心血管死亡率比較的森林圖

2.3.3 全因死亡率 6 項(xiàng)研究[9-14]均報(bào)道了全因死亡率。各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(P=0.80,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組全因死亡率低于對(duì)照組[OR=0.89,95%CI(0.83,0.95),P=0.000 4],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖4。

圖4 兩組全因死亡率比較的森林圖

2.3.4 因心力衰竭住院率 6 項(xiàng)研究[9-14]均報(bào)道了因心力衰竭住院率。各項(xiàng)研究間無異質(zhì)性(P=0.48,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta分析結(jié)果顯示,兩組因心力衰竭住院率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.91,95%CI(0.83,1.00),P=0.05]。但是,應(yīng)該注意的是,度拉糖肽心血管結(jié)局研究(Gerstein等[14]研究)和阿必魯肽心血管結(jié)局研究(Hernandez等[13]研究)均涉及廣泛的心力衰竭結(jié)局,即Gerstein 等[14]研究中因心力衰竭或緊急就診入院,以及Hernandez等[13]研究中因心力衰竭和心血管死亡復(fù)合事件而入院,因此,仍需更進(jìn)一步的分析比較。詳見圖5。

圖5 兩組因心力衰竭住院率比較的森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 MACE 為主要結(jié)局指標(biāo),制作關(guān)于各項(xiàng)研究的MACE 倒漏斗圖,詳見圖6。該漏斗圖顯示,各項(xiàng)研究分別對(duì)應(yīng)的散點(diǎn)大體分布基本左右對(duì)稱,并且在中線的兩側(cè)相對(duì)均勻地分布,由以上可知所納入的各項(xiàng)研究關(guān)于MACE 主要結(jié)局指標(biāo)并沒有明顯的發(fā)表偏倚,Meta 分析的結(jié)果并無明顯影響。

圖6 MACE 的倒漏斗圖

3 討 論

關(guān)于目前新一代的GLP-1RA 藥物相關(guān)的心血管結(jié)局研究,在2019 年間公布了度拉糖肽心血管結(jié)局研究(Gerstein 等[14]研究)。本Meta 分析也涵蓋了這項(xiàng)新的研究,總共納入6 項(xiàng)GLP-1RA 的心血管結(jié)局研究,共計(jì)52 821 例2 型糖尿病病人的基本資料及心血管事件發(fā)生情況。通過Mate 分析的方法發(fā)現(xiàn),與使用安慰劑相比,皮下注射GLP-1RA 能夠明顯降低2 型糖尿病病人的MACE 發(fā)生率、心血管死亡率、全因死亡率,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;在因心力衰竭住院率方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與以往研究相似,GLP-1RA可降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[15]。但是,有薈萃分析顯示,與安慰劑相比,皮下注射GLP-RA 藥物后2 型糖尿病病人因心力衰竭住院率有所降低[16],與本Meta 分析結(jié)果有所不同。

病程較長(zhǎng)的2 型糖尿病病人往往合并高血脂、高血壓、肥胖及心、腦、腎臟靶器官損害等多種疾病,這些疾病都是影響或加重動(dòng)脈粥樣硬化性心血管系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)因素[17]。目前,尚未闡明GLP-1RA 藥物對(duì)心血管保護(hù)機(jī)制,考慮可能是通過以下兩個(gè)方面發(fā)揮心血管的保護(hù)作用[18-19],①對(duì)心血管保護(hù)的直接作用:改善心血管的內(nèi)皮功能、抗氧化應(yīng)激作用、減輕慢性炎癥反應(yīng)、改善血管平滑肌功能、改善心臟舒縮功能、減少氧耗、改善心肌缺血性損傷、抑制心肌細(xì)胞凋亡、抑制血小板聚集等;②對(duì)心血管保護(hù)的間接作用:通過調(diào)節(jié)血脂紊亂、降低收縮壓、減輕體重、降低血糖和改善胰島素抵抗等減輕心血管的危險(xiǎn)因素。將本Meta 分析與既往的系統(tǒng)評(píng)價(jià)比較[20],納入了2017 年以前發(fā)表的大型心血管結(jié)局研究,而本研究納入的大型心血管結(jié)局研究,均為隨機(jī)、雙盲、多中心的研究,各項(xiàng)研究的質(zhì)量較高。但本研究尚存在以下局限性,包括納入研究病人合并疾病的分類、療程及隨訪時(shí)間的差異、藥物治療方案的差異、藥物半衰期長(zhǎng)短的差異及病人合并心血管疾病的嚴(yán)重程度不一,因此,可能會(huì)對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。