血栓心脈寧治療冠心病臨床療效及安全性的Meta分析

賈君迪,李玉峰,肖 珉,姜 旭

冠心病(coronary heart disease,CHD)是指由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使管腔狹窄、痙攣或阻塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟病[1]?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2018》[2]顯示,我國(guó)心血管病患病率處于持續(xù)上升階段;推算心血管病現(xiàn)患人數(shù)2.9億人,其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病1 100 萬人;心血管病死亡率居于首位,高于腫瘤及其他疾病,占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上。與西藥相比,中醫(yī)藥副作用較小,在治療心血管疾病領(lǐng)域中具有一定優(yōu)勢(shì),中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病具有顯著臨床意義。

冠心病屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”“真心痛”等范疇,血栓心脈寧由川芎、丹參、水蛭、毛冬青、牛黃、人工麝香、槐花、人參、冰片及蟾酥等藥物組成,具有活血化瘀、芳香開竅之功效,在臨床治療冠心病中有一定療效。本研究采用Meta 分析法,系統(tǒng)評(píng)價(jià)血栓心脈寧治療冠心病的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①選取公開發(fā)表的血栓心脈寧治療冠心病的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),無論是否采用盲法,文獻(xiàn)中已提出明確診斷標(biāo)準(zhǔn)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn);②病人年齡在18 歲以上,無性別限制,無其他器官嚴(yán)重疾病;③干預(yù)周期均≥2 周,對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療,治療組采用血栓心脈寧治療或血栓心脈寧加常規(guī)西藥治療,治療的開始時(shí)間、療程、劑量不限,組間均衡性好;④至少包含以下一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo):心絞痛改善總有效率、心電圖改善總有效率、不良反應(yīng)(包括頭暈、惡心、腹脹、腹瀉、胃痛、心悸等)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);樣本量小于30 例;聯(lián)合其他中藥、中藥成分或中醫(yī)治療的對(duì)照試驗(yàn);文獻(xiàn)信息缺失。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Date)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文 獻(xiàn) 數(shù) 據(jù) 庫(kù)(CBM)、Web of Science 、PubMed 、Cochrane Library、EMbase,檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2019 年9 月30 日。中文檢索主題詞:“冠心病”“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”“心絞痛”“血栓心脈寧”;英文檢索主題詞:coronary heart disease,angina,Xueshuanxinmaining,Xueshuanxinmaining table。語(yǔ) 種不限。同時(shí)手工檢索雜志刊登的相關(guān)文獻(xiàn),檢索未發(fā)表的灰色文獻(xiàn),對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),納入應(yīng)用血栓心脈寧治療冠心病的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)資料提取 由兩名研究者獨(dú)立互盲,根據(jù)研究的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所搜集的文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行閱讀及篩選,選出的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀,進(jìn)一步判斷其是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。之后對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取,具體提取資料包括題名、作者、出處、發(fā)表年份、研究對(duì)象、研究對(duì)象的一般信息(如病人例數(shù)、性別、年齡)、干預(yù)方法、療程、失訪例數(shù)、結(jié)局指標(biāo)。并相互核對(duì),若有分歧,則由第3 位研究者協(xié)助決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)于二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)值表示組間差異性,連續(xù)性變量采用加權(quán)均方差(WMD)表示組間差異性,計(jì)算95%置信區(qū)間(CI)。對(duì)各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)(取α=0.1 為檢驗(yàn)水準(zhǔn)),并結(jié)合I2值進(jìn)行定量分析,若各研究間異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型;若研究間異質(zhì)性較大,盡可能找出異質(zhì)性來源,如不存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。應(yīng)用漏斗圖分析納入研究資料的分布狀態(tài),判斷是否存在發(fā)表偏倚。應(yīng)用GRADE profiler 3.6對(duì)文獻(xiàn)結(jié)局進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢索獲得文獻(xiàn)264 篇,其中中文文獻(xiàn)261 篇,英文文獻(xiàn)3 篇,對(duì)其進(jìn)行逐層篩選,最終共納入8 篇[3-10]文獻(xiàn),全部為中文文獻(xiàn),文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入8 篇[3-10]文獻(xiàn),均為RCT 試驗(yàn),共涉及751 例病人,均有明確的冠心病診斷,其中治療組374 例,對(duì)照組377 例。兩組基礎(chǔ)資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。納入文獻(xiàn)的基本特征詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量是從隨機(jī)化方法、評(píng)價(jià)隨機(jī)化的隱藏方法、干預(yù)過程中的盲法、結(jié)果測(cè)量中的盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、是否進(jìn)行選擇性報(bào)告與其他偏倚來源這7 個(gè)方面進(jìn)行的。其中有2 項(xiàng)研究[3-4]提及隨機(jī)分組方法為隨機(jī)數(shù)字表法,其他6 項(xiàng)研究[5-10]僅提及隨機(jī)分組,但未具體描述隨機(jī)分組的方法;其中有1 項(xiàng)研究[7]提及了干預(yù)過程中的盲法,其余研究均未提及隨機(jī)化的隱藏方法、干預(yù)過程中的盲法與結(jié)果測(cè)量中的盲法;納入的研究評(píng)價(jià)結(jié)果表示結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)具有完整性。詳見圖2。

在E-Navigation戰(zhàn)略的支持下，人類的航?；顒?dòng)將從有限岸基支持下的單船行為轉(zhuǎn)變?yōu)榘痘?、它船海量信息支持的船船協(xié)同行為，GMDSS現(xiàn)代化將是這一變化中最有力的技術(shù)支撐。GMDSS現(xiàn)代化與E-Navigation戰(zhàn)略協(xié)調(diào)發(fā)展是大勢(shì)所向。發(fā)展GMDSS現(xiàn)代化就需要經(jīng)歷3個(gè)階段：初級(jí)階段的現(xiàn)代化是應(yīng)對(duì)當(dāng)今海上局勢(shì)并進(jìn)一步發(fā)展海上通信現(xiàn)代化的重要基礎(chǔ)；準(zhǔn)現(xiàn)代化將為E-Navigation戰(zhàn)略發(fā)展提供真正意義的通信支撐；終級(jí)現(xiàn)代化則是完全融合現(xiàn)代通信技術(shù)的海上通信現(xiàn)代化的終極目標(biāo)。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏移風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 心絞痛改善總有效率 共有8 篇[3-10]文獻(xiàn)報(bào)道了心絞痛改善情況,異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間異質(zhì)性較小(P=0.38,I2=6%),故應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示,治療組心絞痛改善總有效率明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.24,95%CI(1.15,1.33),P＜0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組心絞痛改善總有效率比較的森林圖

2.4.2 心電圖改善總有效率 共有4 篇[3-4,8,10]文獻(xiàn)報(bào)道了心電圖改善情況,異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間異質(zhì)性較小(P=0.27,I2=24%),故應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。Meta 分析結(jié)果顯示,治療組心電圖療效總有效率明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.24,95%CI(1.10,1.39),P=0.000 5]。詳見圖4。

圖4 兩組心電圖療效總有效率比較的森林圖

2.4.3 不良反應(yīng) 共有3 篇[8-10]文獻(xiàn)報(bào)道了服藥后的不良反應(yīng),異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在較大異質(zhì)性(P＜0.000 01,I2=92%),分析異質(zhì)性來源,其中1篇[8]研究存在明顯臨床異質(zhì)性,其未具體提及對(duì)照組不良反應(yīng),予剔除1 篇文獻(xiàn)后對(duì)剩余文獻(xiàn)再次分析,異質(zhì)性檢驗(yàn)提示兩研究間無異質(zhì)性(P=0.85,I2=0%),Meta 分析結(jié)果顯示,兩組不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.77,95%CI(0.36,1.64),P=0.50]。且文獻(xiàn)顯示其不良反應(yīng)均未影響繼續(xù)用藥,治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能等檢查均未發(fā)現(xiàn)異常改變。

2.4.4 敏感性分析 對(duì)本研究心絞痛改善總有效率進(jìn)行敏感性分析,應(yīng)用逐一排除法,剔除影響異質(zhì)性的2篇文獻(xiàn)[3,8],對(duì)剩余文獻(xiàn)的心絞痛改善總有效率進(jìn)行分析,RR=1.25,95%CI(1.15,1.36),合并假設(shè)檢驗(yàn)Z=5.37,P＜0.000 01,與原結(jié)果一致,說明本研究結(jié)果可靠性較好。詳見圖5。

圖5 心絞痛改善總有效率敏感性分析

2.5 發(fā)表偏倚 應(yīng)用漏斗圖法可定性定量報(bào)告偏倚,其圖中RR 值為橫坐標(biāo),RR 的對(duì)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤SE 為縱坐標(biāo)。心絞痛改善總有效率漏斗圖呈不對(duì)稱分布,提示有發(fā)表偏倚的可能。詳見圖6。

2.6 GRADE 評(píng)級(jí) 應(yīng)用GRADE profiler 3.6 進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí),本研究有3 個(gè)主要結(jié)局,心絞痛改善總有效率是“關(guān)鍵”結(jié)局指標(biāo),評(píng)級(jí)為低級(jí);心電圖改善總有效率亦是“關(guān)鍵”結(jié)局指標(biāo),評(píng)級(jí)為低級(jí);不良反應(yīng)是“重要”結(jié)局指標(biāo),評(píng)級(jí)為極低級(jí)。詳見表2。

圖6 心絞痛改善總有效率漏斗圖

表2 文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)證據(jù)的GRADE 評(píng)級(jí)

3 討 論

冠心病的發(fā)病率和病死率隨年齡增長(zhǎng)而增高,臨床中,治療心絞痛的首要目的是預(yù)防病人冠狀動(dòng)脈供血不足,心肌缺血、缺氧而引發(fā)急性心肌梗死,導(dǎo)致病人病?；虬l(fā)生死亡的現(xiàn)象,其次解決病人冠狀動(dòng)脈供血不足的問題,減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)[11]。

目前西醫(yī)藥物治療冠心病多為抗血小板、抗血液凝集、抗心肌缺血、控制心室率、調(diào)節(jié)血脂治療[12]。其中臨床常用的抗血小板藥物有阿司匹林、二磷酸腺苷受體拮抗劑及靜脈應(yīng)用血小板膜糖蛋白拮抗劑。因血栓形成是冠心病惡化的重要因素,血小板一直被認(rèn)為是動(dòng)脈血栓形成的關(guān)鍵,故抗血小板藥物對(duì)于冠心病的治療和預(yù)防尤為重要[13]。急性冠脈綜合征病人在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后1 年內(nèi)急性冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生率仍達(dá)10%,我國(guó)冠心病病人中心房顫動(dòng)的患病率是非冠心病病人的4 倍左右,故目前標(biāo)準(zhǔn)的抗血小板治療通常是不足的,進(jìn)行有效抗凝治療亦十分必要,藥物包括華法林及新型口服抗凝藥Ⅱa 因子達(dá)比加群、Ⅹa 因子抑制劑利伐沙班,其中利伐沙班已被證實(shí)在穩(wěn)定性冠心病的治療中療效良好,其血管保護(hù)作用被廣泛認(rèn)可[14]。認(rèn)為冠心病心絞痛的發(fā)病機(jī)制一般是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈痙攣、血管內(nèi)血栓形成等導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流量減少、局部心肌缺血缺氧、心肌受損。單硝酸異山梨酯類可擴(kuò)張血管,降低心臟射血阻力,減輕心肌后負(fù)荷;擴(kuò)張外周血管,減少心肌耗氧量,增加冠狀動(dòng)脈血流量,促進(jìn)缺血區(qū)心肌血流灌注,緩解心肌缺血和心絞痛癥狀[15]。心率增快,心肌對(duì)氧氣供應(yīng)的需求增加,心臟舒張期變短,冠狀動(dòng)脈血供減少。增快的心率還可以直接導(dǎo)致斑塊破裂,造成冠狀動(dòng)脈血栓形成。使用β受體阻滯劑控制心室率可降低心肌梗死病人的全因死亡率和猝死發(fā)生率,降低心肌收縮力、心率和血壓,使心肌耗氧量減少;同時(shí)延長(zhǎng)心臟舒張期,增加冠狀動(dòng)脈及其側(cè)支的血供和灌注量,從而減少心肌缺血的發(fā)生[16]。動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致動(dòng)脈彈性減弱,管腔逐漸變窄、管壁變硬,導(dǎo)致心肌缺血缺氧;斑塊易發(fā)生脫落或破裂導(dǎo)致栓塞,臨床應(yīng)用他汀類藥物,能夠調(diào)節(jié)脂代謝,降低膽固醇水平,穩(wěn)定斑塊,療效確切[17]。

西藥的副作用相對(duì)較多且耐藥性日益明顯,中藥制劑與之相比副作用較小,在中醫(yī)理論指導(dǎo)下整體調(diào)節(jié)人體的陰陽(yáng)氣血平衡,適宜長(zhǎng)期應(yīng)用,中西醫(yī)結(jié)合治療可起到取長(zhǎng)補(bǔ)短的作用[18],在臨床中取得更好的療效,提高病人生活質(zhì)量。

冠心病屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇。胸痹最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,《素問·臟氣法時(shí)論》云:“心病者,胸中痛,脅下痛,脅支滿,膺背胛間痛,兩臂內(nèi)痛”?！端貑枴っ}要精微論篇》曰:“脈者,血之府也……澀則心痛”。明確指出脈管中血液瘀滯不通是導(dǎo)致胸痹心痛的重要機(jī)制?！妒?jì)總錄·心痛門》曰:“中臟既虛,邪氣客之,痞而不散,宜通而塞,故為痛也”,表明諸臟之虛可致“胸痹心痛”。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中指出:“元?dú)饧忍?必不能達(dá)于血管,血管無氣,必停留而瘀”。提出氣虛推動(dòng)血液運(yùn)行無力,血運(yùn)滯澀不暢,血瘀痹阻心脈,發(fā)為“胸痹心痛”。冠心病多發(fā)生于老年病人,年老體虛,氣虛運(yùn)血無力,隨著人們生活質(zhì)量的提高,又多喜食肥甘厚味,易致脾胃受損,脾氣虧虛,水谷精微不化,血中精微物質(zhì)不足,難以充養(yǎng)血府,日久血府枯澀,瘀血膠結(jié)于固涸之脈管,舊血不解,新血繼凝,血瘀凝結(jié)不解,形成堅(jiān)塊,血脈不暢,發(fā)為胸痹心痛[19]。氣虛血瘀是冠心病發(fā)生發(fā)展的主要因素,同時(shí)也是發(fā)病的重要病理基礎(chǔ)。因此,中醫(yī)治療冠心病既要益氣補(bǔ)心以行血,又要活血化瘀以行血。臨證時(shí)要抓住“虛則補(bǔ)心”“瘀則化之”的治療原則[20]。

血栓心脈寧正是體現(xiàn)了益氣活血的治療原則,其由川芎、丹參、冰片、牛黃、毛冬青、水蛭、槐花、人參、蟾蜍等中藥有效成分組成[21],其中人參益氣補(bǔ)血,丹參活血通絡(luò),川芎行氣活血,為“血中之氣藥”,冰片宣痹通脈止痛,麝香、毛冬青活血通脈,牛黃、槐花瀉火解毒,水蛭通絡(luò)逐瘀,蟾蜍解毒利水,諸藥合用共奏益氣扶正、活血化瘀、通絡(luò)解毒之功。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示,川芎可降低血栓素B2濃度及血小板聚集,增加前列環(huán)素分泌,抑制血管平滑肌收縮,增加動(dòng)脈血流量,改善微循環(huán);丹參、毛冬青可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈,改善心肌供血;水蛭可降低血黏度,具有抗凝、擴(kuò)血管、溶栓等作用[22];人參皂苷能夠保護(hù)心肌毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞,強(qiáng)化心肌的收縮功能[23];麝香、槐花有護(hù)心作用,可刺激中樞神經(jīng)興奮性,增強(qiáng)冠狀動(dòng)脈的擴(kuò)張能力及增加血流量[24-25],預(yù)防動(dòng)脈痙攣,減輕病人疼痛癥狀。臨床應(yīng)用研究表明,血栓心脈寧可使冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張,抗血小板聚集,防止血栓形成,具有正性肌力作用,可使冠心病心絞痛病人的心功能得到改善,同時(shí)改善心絞痛癥狀[26-27];可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞多條信號(hào)傳導(dǎo)通路相關(guān)基因,使血管內(nèi)皮細(xì)胞得到保護(hù),廣泛用于急性心肌梗死、介入術(shù)后心絞痛、心律失常、無癥狀性心肌缺血、缺血性中風(fēng)等心腦血管病的治療[28]。

本研究結(jié)果顯示,血栓心脈寧能明顯提高冠心病心絞痛改善總有效率、心電圖改善總有效率;血栓心脈寧具有良好的安全性,治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療前后尿常規(guī)、肝腎功能等檢查均未見明顯異常。

本研究存在一些局限性:①納入的文獻(xiàn)均為樣本量較小的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),無多中心、大樣本的協(xié)作性研究,且納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低;②大多文獻(xiàn)僅觀察了病人心絞痛癥狀及心電圖的改善情況,本研究的結(jié)局指標(biāo)因此受限,臨床療效可信度較低;③納入的大部分研究?jī)H提及隨機(jī)分組,未具體描述隨機(jī)方法及分配隱藏,存在選擇偏倚及發(fā)表偏倚。

綜上所述,血栓心脈寧聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病的心絞痛改善總有效率、心電圖改善總有效率優(yōu)于僅常規(guī)西藥治療,且無明顯不良反應(yīng)。