補(bǔ)陽還五湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療穩(wěn)定型心絞痛療效及安全性的系統(tǒng)評價

趙 蕓,暴雪麗,王 丹,李 平,崔雪峰,李家立

穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris,SAP)為心絞痛最常見類型,是由于冠狀動脈局灶性狹窄,在心肌負(fù)荷增加時引起心肌急劇性、暫時性缺血缺氧的臨床綜合征[1]。目前,西醫(yī)主要依靠硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑以及抗凝等藥物手段和手術(shù)治療。根據(jù)穩(wěn)定型心絞痛臨床表現(xiàn)可將其歸于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“厥心痛”“真心痛”等范疇,本虛標(biāo)實、虛實夾雜為其病機(jī),臨床多見氣虛陽虛為本,氣滯痰瘀為標(biāo)。一項關(guān)于冠心病心絞痛臨床中醫(yī)證型分布的回顧性分析表明,氣虛血瘀、心血瘀阻兩型為常見主要證型,實邪以血瘀為主,虛證多見氣虛[2]。補(bǔ)陽還五湯作為治療胸痹、心痛的經(jīng)典古方,功善補(bǔ)氣、活血、通絡(luò),為主治氣虛血瘀的代表方,并且臨床研究表明,補(bǔ)陽還五湯治療穩(wěn)定型心絞痛確有一定療效[3]。但大多數(shù)樣本量小,數(shù)據(jù)零散,論證強(qiáng)度不高。本研究旨在對補(bǔ)陽還五湯在輔助治療穩(wěn)定型心絞痛方面的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價,以期為臨床治療提供偱證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源及方法 檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中 國 知 網(wǎng)(CNKI)、萬 方 數(shù) 據(jù) 庫(WanFang Data)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)和中國生物醫(yī)學(xué)光盤數(shù)據(jù)庫(CBM),收集有關(guān)補(bǔ)陽還五湯治療穩(wěn)定型心絞痛的隨機(jī)對照試驗(RCT),檢索時間從建庫至2020 年4 月30 日,人工搜集相關(guān)研究文獻(xiàn),以補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。中文檢索式以中國知網(wǎng)為例:(主題=穩(wěn)定型心絞痛or 心絞痛穩(wěn)定型or 冠心病心絞痛)and(主題=補(bǔ)陽還五湯);英文檢索式以PubMed 為例,Search((((("angina,stable"[MeSH])OR stable anginas[Title/Abstract])OR stable angina[Title/Abstract])))AND ((Bu Yang Huan Wu Decoction[Title/Abstract])OR Bu Yang Huan Wu soup[Title/Abstract])AND randomized。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 補(bǔ)陽還五湯治療穩(wěn)定型心絞痛的臨床隨機(jī)對照試驗;語種包括中英文文獻(xiàn)。

1.2.2 研究對象 西醫(yī)診斷參考中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會、中華心血管病雜志編輯委員會《穩(wěn)定性心絞痛診斷和治療指南》中穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2.3 干預(yù)措施 對照組為常規(guī)西藥治療[包括擴(kuò)張冠狀動脈、抗凝、溶栓、經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)治療、調(diào)脂穩(wěn)斑、抗心律失常藥物、預(yù)防心室重構(gòu)等常規(guī)西醫(yī)治療],試驗組在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)陽還五湯原方或加減輔助治療,干預(yù)時間不得少于2 周。

1.2.4 主要結(jié)局指標(biāo) ①心絞痛臨床療效;②心電圖療效;③心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間;④中醫(yī)證候療效;⑤不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述、系統(tǒng)評價、Meta 分析、名老中醫(yī)經(jīng)驗總結(jié)、摘要、個案報告、理論探討及動物實驗研究類文章;②文中未說明心絞痛類型或診斷為穩(wěn)定型心絞痛文獻(xiàn);③基線不可比、重復(fù)發(fā)表或一稿多投類文章;④合并其他疾病的研究文獻(xiàn);⑤合用其他中藥治療方法的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取 兩位心內(nèi)科專業(yè)研究者嚴(yán)格按照制定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選,當(dāng)篩選結(jié)果不一致或不確定時與第3 名研究者協(xié)商決定。通過NoteExpress 軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理,首先排除重復(fù)文獻(xiàn),通過閱讀題目和摘要初篩文獻(xiàn)、閱讀全文二次篩選,將符合納入標(biāo)準(zhǔn)以及初篩待定的文章下載全文,無法通過公共渠道獲取全文的,則與作者聯(lián)系,多種方法仍無法獲取全文的予以排除,最后按統(tǒng)一的Excel 表提取數(shù)據(jù),主要包括:①文獻(xiàn)標(biāo)題、第一作者及發(fā)表年代;②試驗組和對照組樣本量;③研究對象基線資料;④干預(yù)措施(試驗組和對照組用藥和療程);⑤結(jié)局指標(biāo)(心絞痛臨床療效、心電圖療效、心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間、中醫(yī)證候療效、不良反應(yīng)發(fā)生率)。

1.5 質(zhì)量評價 文獻(xiàn)質(zhì)量評價按照Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價,包括:隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法;隨機(jī)分配序列的隱藏情況;對研究者和受試者實施盲法情況;結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性;選擇性報告研究結(jié)果;其他偏倚來源。依據(jù)偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn),對每項納入研究做出“低偏倚風(fēng)險(low risk)”“偏倚風(fēng)險不確定(unclear risk)”“高偏倚風(fēng)險(high risk)”的判定。納入研究出現(xiàn)低風(fēng)險條目越多,偏倚發(fā)生的可能性越低,研究質(zhì)量越高。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 運(yùn)用RevMan5.3 軟件對納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析,二分類變量選用比值比(OR)表示,連續(xù)變量采用均方差(MD)表示,并計算95%置信區(qū)間(CI)值。異質(zhì)性檢驗以χ2檢驗結(jié)合I2值判斷是否具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。若P≥0.1,I2≤50%,認(rèn)為各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型分析;若P＜0.1,I2＞50%,認(rèn)為各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析,并設(shè)置亞組分析和敏感性分析,積極找到異質(zhì)性來源,必要時進(jìn)行發(fā)表偏倚分析,若存在臨床異質(zhì)性無法進(jìn)行Meta 分析,則進(jìn)行描述性定性分析。并參照Cochrane Handbook 提供的risk of bias(ROB)評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評價和證據(jù)等級評價。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖 初次檢索出858 篇,嚴(yán)格按照既定研究方案進(jìn)行逐一剔除后,最終納入17篇,文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 最終納入文獻(xiàn)特征及質(zhì)量 共納入17 篇文獻(xiàn)[3,5-20],均為中文文獻(xiàn),共涉及1 313 例病人,納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價 ROB 方法學(xué)質(zhì)量評價顯示,除一篇文獻(xiàn)質(zhì)量相對較高外,其余文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低。有6 篇文獻(xiàn)提及按隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行了隨機(jī)分配,該條目被評為“低偏倚風(fēng)險”,2 篇[3,6]提及按隨機(jī)等比例原則進(jìn)行隨機(jī)分配,1 篇[7]提及按入院先后順序進(jìn)行分配,均被評為“高風(fēng)險”;其余文獻(xiàn)均只提及“隨機(jī)”分配,但未描述隨機(jī)方法,因而均被評為“高風(fēng)險”。所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏,因此,該條目均被評為“高風(fēng)險偏倚”。所有文獻(xiàn)中僅有1 篇[14]文獻(xiàn)明確提及雙盲法,被評為“低風(fēng)險偏倚”,其余文獻(xiàn)均未提及盲法,被評為“高偏倚風(fēng)險”。所有文獻(xiàn)均完整報道了結(jié)局指標(biāo),該項條目均為“低風(fēng)險偏倚”。所有文獻(xiàn)均不存在選擇性報告結(jié)局指標(biāo),該項條目均為“低風(fēng)險偏倚”。所有文獻(xiàn)均明確聲明兩組病人基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性,被評為“低風(fēng)險偏倚”。詳見圖2。

圖2 ROB 方法學(xué)質(zhì)量評價圖

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 心絞痛臨床療效 共16 項[3,5-14,16-20]研究對心絞痛療效進(jìn)行了報道,涉及1 193 例病人,其中試驗組600 例,對照組593 例,異質(zhì)性檢驗顯示,P=0.60,I2=0%,說明各研究間無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示,試驗組心絞痛臨床療效優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=6.73,95%CI(4.78,9.46),P＜0.000 01],提示常規(guī)西藥基礎(chǔ)上加用補(bǔ)陽還五湯治療心絞痛療效明顯優(yōu)于常規(guī)西藥治療。詳見圖3。

圖3 兩組心絞痛臨床療效比較的森林圖

2.4.2 心電圖療效 共5 項研究[9,14,17-19]對心電圖療效進(jìn)行了報道,涉及339 例病人,其中試驗組172 例,對照組167 例。異質(zhì)性檢驗顯示,P=0.25,I2=26%,說明各研究間異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果提示,試驗組心電圖療效明顯優(yōu)于對照組,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.95,95%CI(1.85,4.71),P＜0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組心電圖療效比較的森林圖

2.4.3 心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間 共3 項研究[9,11,15]對心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間均進(jìn)行了報道,涉及304 例病人,其中試驗組152 例,對照組152例。心絞痛發(fā)作次數(shù)異質(zhì)性檢驗顯示,P＜0.000 01,I2=98%,提示各研究間異質(zhì)性較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析,合并效應(yīng)量差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.59,95%CI(-2.70,-0.48),P=0.005],提示試驗組心絞痛發(fā)作次數(shù)較對照組明顯減少;心絞痛持續(xù)時間異質(zhì)性檢驗顯示,P=0.64,I2=0%,顯示各研究無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,合并效應(yīng)量差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.90,95%CI(-2.06,-1.74),P＜0.000 1],提示試驗組心絞痛發(fā)作持續(xù)時間較對照組明顯縮短。詳見圖5、圖6。

圖5 兩組心絞痛發(fā)作次數(shù)比較的森林圖

圖6 兩組心絞痛持續(xù)時間比較的森林圖

圖7 兩組中醫(yī)證候療效比較的Meta 分析

2.4.4 中醫(yī)證候療效 4 項研究[14,16-17,19]對中醫(yī)證候療效進(jìn)行了報道,涉及255 例病人,其中試驗組128例,對照組127 例。異質(zhì)性檢驗顯示,P=0.70,I2=0%,說明各研究間無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示,試驗組中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對照組,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=4.95,95%CI(2.65,9.24),P＜0.000 01]。詳見圖7。2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 2 項研究[7,11]對不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行了報道,包括惡心、失眠、頭暈、嘔吐、口干等不良反應(yīng)。涉及200 例病人,其中試驗組100 例,對照組100 例。異質(zhì)性檢驗顯示,P=0.53,I2=0%,說明各研究間無異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示,試驗組不良事件發(fā)生率明顯低于對照組,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.22,95%CI(0.09,0.53),P=0.000 9]。詳見圖8。

圖8 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.4.6 亞組分析 由于心絞痛發(fā)作次數(shù)指標(biāo)統(tǒng)計異質(zhì)性較大,故根據(jù)療程分別進(jìn)行亞組分析:對于心絞痛發(fā)作次數(shù),其中2 項研究干預(yù)療程為4 周,1 項研究干預(yù)療程為8周,提示療程可能為影響心絞痛持續(xù)時間療效異質(zhì)性的因素之一,因此,采用干預(yù)療程不同進(jìn)行亞組分析,亞組分析顯示,治療時間對藥物療效影響較大,試驗組療程長的病人,心絞痛發(fā)作次數(shù)更少[MD=-1.90,95%CI(-2.22,-1.58),P＜0.000 01]。詳見圖9。

圖9 心絞痛發(fā)作次數(shù)亞組分析的森林圖

2.4.7 敏感性分析 采用改變效應(yīng)模式和逐一剔除各單項研究,對各研究結(jié)果間進(jìn)行敏感性分析,匯總結(jié)果顯示,對于臨床療效、心電圖療效、心絞痛持續(xù)時間、中醫(yī)證候療效及不良反應(yīng)發(fā)生率指標(biāo),I2=0～20%,對于心絞痛發(fā)作次數(shù),剔除其中一項研究后[15],發(fā)作次數(shù)[I2=66%,MD=-2.10,95%CI(-2.49,-1.70),Z=10.49,P＜0.000 01],結(jié)果方向和顯著性未發(fā)生明顯改變,提示其結(jié)果穩(wěn)定性較好。

2.4.8 發(fā)表偏倚 將納入研究數(shù)量最多的心絞痛療效結(jié)果繪制倒漏斗圖,觀察圖形散點分布的對稱情況,結(jié)果顯示散點左右分布不對稱,提示可能存在發(fā)表偏倚。詳見圖10。

圖10 臨床療效漏斗圖

3 討 論

與急性冠脈綜合征相比,穩(wěn)定型心絞痛是冠心病最常見類型,臨床可表現(xiàn)為短暫性心前區(qū)疼痛,可因勞累、飽食、情緒激動以及氣候變化等因素誘發(fā)。早在2011 年,美國心臟病學(xué)會(ACC)指南提出,PCI 治療或支架植入術(shù)可降低心絞痛發(fā)病率,但尚未證明能改善穩(wěn)定型心絞痛病人的生存質(zhì)量,甚至還可能增加自發(fā)性短暫性嚴(yán)重不良心臟事件的發(fā)生[21]。因此,相比外科手術(shù)和單純西藥治療,研究中西醫(yī)藥物結(jié)合治療對于延緩全身動脈粥樣硬化、改善局灶性狹窄導(dǎo)致的慢性疼痛意義重大[22]。冠心病最主要病理改變是動脈粥樣硬化,西醫(yī)治療主要從調(diào)血脂、抗血小板活性、抗凝降纖、抗氧化、擴(kuò)血管和抗栓溶栓等方面治療。中醫(yī)對此也進(jìn)行了積極的理論和實踐探索,認(rèn)為其本質(zhì)是本虛標(biāo)實,具有“黏、濃、凝、聚”等特點,氣虛血瘀是其臨床常見證型,益氣活血能明顯改善臨床癥狀。補(bǔ)陽還五湯作為氣虛血瘀代表方劑,方中重黃芪以補(bǔ)脾益氣,當(dāng)歸尾活血養(yǎng)血,化瘀而不傷血,赤芍、川芎、桃仁、紅花助當(dāng)歸活血化瘀,地龍通經(jīng)活絡(luò)。補(bǔ)氣藥與活血藥相配,氣旺血行,活血又不傷正,共奏補(bǔ)氣活血通絡(luò)之功。補(bǔ)陽還五湯廣泛運(yùn)用于冠心病心絞痛的臨床實踐中,療效確切?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究也證實,該方具有擴(kuò)張血管、改善血液流變學(xué)、降低血黏度、提高組織耐氧能力、改善微循環(huán)、降低血脂、抗凝抗血小板、抗炎、降低纖維蛋白原、抗氧化應(yīng)激和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等多重作用[23-24]。

本次系統(tǒng)評價研究結(jié)果顯示,與單純西藥治療比較,在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)陽還五湯治療能夠提高臨床療效[OR=6.73,95%CI(4.78,9.46),P＜0.000 01]、心電圖療效[OR=2.95,95%CI(1.85,4.71),P＜0.000 01]、中醫(yī)證候療效[OR=4.95,95%CI(2.65,9.24),P＜0.000 01],減少心絞痛發(fā)作次數(shù)[MD=-1.59,95%CI(-2.70,-0.48),P=0.005],縮短發(fā)作持續(xù)時間[MD=-1.90,95%CI(-2.06,-1.74),P＜0.0001],且不良反應(yīng)較少[OR=0.22,95%CI(0.09,0.53),P=0.000 9]。根據(jù)干預(yù)療程進(jìn)行亞組分析,結(jié)果表明治療時間對藥物療效有影響,試驗組療程長的病人,心絞痛發(fā)作次數(shù)更少[MD=-1.90,95%CI(-2.22,-1.58),Z=11.75,P＜0.000 01]。采用逐一剔除法或改變效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析顯示各項研究指標(biāo)穩(wěn)定型較好。但本研究尚有局限性:①納入研究中17 篇均提及隨機(jī),有10 項研究提及了明確的隨機(jī)方法,其中6 篇為隨機(jī)數(shù)字表法,2 篇為隨機(jī)等比例原則法,1 篇按入院先后順序方法,1 篇提及平均分組法,其他研究沒有指出明確的隨機(jī)方法,研究質(zhì)量不高。②僅有1 篇提及雙盲法,1 篇提及單盲法,其余研究盲法及分配隱藏不好判斷。③納入文獻(xiàn)均為陽性結(jié)果,存在一定的發(fā)表偏倚,可能與陰性結(jié)果發(fā)表困難有關(guān)。④納入研究涉及心絞痛分級,硝酸甘油給藥劑量以及病程的不一致,可能造成偏倚風(fēng)險。⑤納入研究的結(jié)局指標(biāo)心絞痛療效、心電圖療效、心絞痛發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時間、中醫(yī)證候療效指標(biāo)均為短期癥狀改善指標(biāo),缺乏對冠心病心絞痛病人臨床長期結(jié)局的隨訪,如生活質(zhì)量等指標(biāo)。⑥納入研究的療效標(biāo)準(zhǔn)判斷比較主觀,缺乏統(tǒng)一的評判標(biāo)準(zhǔn),可能造成偏倚風(fēng)險。

綜上所述,現(xiàn)有證據(jù)表明,補(bǔ)陽還五湯加味聯(lián)合常規(guī)西藥治療能有效提高臨床療效、心電圖療效、中醫(yī)證候療效,減少心絞痛發(fā)作次數(shù),縮短發(fā)作持續(xù)時間,并且不良反應(yīng)較少,用藥安全性較好。但由于本系統(tǒng)評價納入研究方法學(xué)質(zhì)量普遍不高,樣本量較小,該結(jié)論有待開展大樣本、多中心的隨機(jī)對照試驗加以驗證,并不斷更新。