布地奈德聯(lián)合甘露聚糖肽膠囊治療AECOPD的療效及對患者免疫功能、氧化應(yīng)激水平的影響

任小慧，趙寶蓮，任艷陽

陜西省第四人民醫(yī)院老年病科，陜西 西安 710043

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是因?yàn)槁灾夤苎椎绕渌驅(qū)е碌募?xì)支氣管不完全阻塞狹窄，是臨床發(fā)病率較高且特征為進(jìn)行性發(fā)展的持續(xù)性氣流受限的肺部疾病。慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期(acute chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是氣道損傷加速而導(dǎo)致的疾病，嚴(yán)重時常常出現(xiàn)呼吸衰竭，甚至導(dǎo)致患者死亡[1]。在AECOPD 的治療方面，目前主要通過吸氧和使用抗生素、支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素等藥物來達(dá)到緩解炎癥反應(yīng)作用，從而有效提高患者的呼吸功能、供氧能力[2]。布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素，其可有效抑制炎癥反應(yīng)，阻止肺功能進(jìn)行性惡化，是AECOPD 發(fā)作治療的主要藥物[3]。除常規(guī)治療方法外，通過其他治療方式增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能也是AECOPD 治療的一種有效方式[4-5]。COPD 患者不管是處在急性發(fā)作期還是緩和期，機(jī)體都處于氧化和抗氧化失衡的狀態(tài)，氣道氧化應(yīng)激的失衡被認(rèn)為是導(dǎo)致COPD 急性發(fā)作的原因之一[6]。研究發(fā)現(xiàn)，甘露聚糖肽對于呼吸系統(tǒng)感染的治療效果顯著，其能增強(qiáng)黏膜免疫系統(tǒng)的防御能力和創(chuàng)傷修復(fù)能力，還具有改善其調(diào)節(jié)功能的作用，可用于呼吸系統(tǒng)反復(fù)感染的治療中[7]。近年來，有學(xué)者對AECOPD 患者在常規(guī)通氣治療及抗生素、糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑等治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用免疫功能強(qiáng)化治療，發(fā)現(xiàn)其在改善患者免疫功能和抗感染能力，減少急性期發(fā)作次數(shù)及促進(jìn)病情康復(fù)等方面具有積極的促進(jìn)作用[8]。本研究通過布地奈德聯(lián)合甘露醇聚糖肽治療AECOPD，探討其對患者肺功能、炎癥反應(yīng)、免疫功能和氧化應(yīng)激水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取陜西省第四人民醫(yī)院于2018 年 1 月 至 2019 年 10 月 期 間 收 治 的 120 例AECOPD患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007 年修訂版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：(2)經(jīng)肺功能、胸部X 線片、心電圖等檢查證實(shí)為AECOPD。(3)年齡18周歲及以上；(4)病程≥1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并有支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘、呼吸衰竭、活動性肺結(jié)核者；(2)患有惡性腫瘤、心腦血管疾病及糖尿病等慢性消耗性疾病者；(3)治療前14 d內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素類藥物者；(4)治療前3個月應(yīng)用免疫抑制劑藥物者；(5)肝腎功能不全者；(6)對本研究藥物嚴(yán)重過敏者；(7)孕婦或哺乳期患者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對照組和觀察組，每組60例。對照組中男性31例，女性29例；年齡21～55歲，平均(32.1±3.8)歲；病程5～9年，平均(3.1±0.2)年；臨床分級：Ⅱ級22例、Ⅲ級31例、Ⅳ級7例。觀察組中男性29例，女性31例；年齡22～45歲，平均(31.9±2.9)歲；病程6～8 年，平均(2.1±0.3)年；臨床分級：Ⅱ級19例、Ⅲ級32例、Ⅳ級9例。兩組患者的性別、年齡、病程、臨床分級等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均書面告知并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均給予祛痰、平喘、抗感染及改變水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療方案。同時通過霧化給藥布地奈德懸濁液(規(guī)格：2 mL：0.5 mg，批號：D14200071208，魯南貝特制藥有限公司)、吸入用沙丁胺醇溶液(規(guī)格：2.5 mL：5 mg，批號：C14200070695，山東京衛(wèi)制藥有限公司)，給藥劑量為布地奈德懸濁液2 mL、硫酸沙丁胺醇溶液2.5 mL，2 次/d，7 d 為一個療程，連續(xù)治療兩個療程。觀察組在對照組的治療基礎(chǔ)上增加口服甘露聚糖肽膠囊(規(guī)格：10 mg/粒，國藥準(zhǔn)字：H20103312，天津天士力藥業(yè)有限公司)，10 mg/次，3 次/d，7 d 為一個療程，連續(xù)治療兩個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肺功能 分別在治療前和治療后應(yīng)用肺功能儀檢測肺功能指標(biāo)，包括第1 秒用力呼氣量(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)、呼氣高峰流量(peak expiratory flow，PEF)和第1 秒用力呼氣量/用力肺活量(forced expiratory volume in 1 second/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC)。

1.3.2 免疫功能 對兩組患者治療前和治療后的外周靜血中的T 淋巴細(xì)胞亞群、自殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK)、免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)及血清炎癥因子8 (inflammatory factor 8，IL-8)、腫瘤壞死因子α (Tumor necrosis factor α，TNF-α)水平進(jìn)行測定。取空腹?fàn)顟B(tài)下的外周靜脈血5 mL，3 mL 通過流式細(xì)胞儀進(jìn)行T 淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)，通過速率散射免疫比濁法對血清(12 000 rmp/min 離心取上清)中的免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)、免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、免疫球蛋白 G (immunoglobulin G，IgG)水平測定；通過流式細(xì)胞儀對外周靜脈血中的CD4+、CD8+T 細(xì)胞比例、NK 細(xì)胞百分比指標(biāo)進(jìn)行測定；剩下2 mL 經(jīng)過低速離心(3 000 r/min)取上清，通過雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法對血清中的IL-8 和腫瘤壞死因子(TNF-α)等炎癥因子進(jìn)行測定，ELISA試劑盒購于南京建成生物工程研究所，檢測步驟嚴(yán)重按照說明書進(jìn)行。

1.3.3 氧化應(yīng)激水平 在治療前和治療后測定血清樣本中的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活力及丙二醛(malondialdehyde，MDA)濃度：使用硫代巴比妥酸法測定MDA，使用黃嘌呤氧化酶法測定SOD 活力。操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3.4 安全性 記錄患者治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)監(jiān)測結(jié)果判斷治療效果。判定標(biāo)準(zhǔn)[10]：完全緩解：所有癥狀都消除，F(xiàn)EV1或PEF 增加≥35%；顯效：癥狀有明顯好轉(zhuǎn)，25%≤FEV1或PEF增加幅度＜35%；有效：癥狀有好轉(zhuǎn)跡象，15%≤FEV1或PEF 增加＜25；完全無效：癥狀沒有任何好轉(zhuǎn)，F(xiàn)EV1或PEF 水平治療前后無明顯變化。有效率=(完全緩解+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的臨床治療總有效率為96.7%，明顯高于對照組的81.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.988，P=0.008＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的肺功能比較 治療前兩組患者的肺功能指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的FEV1、PEF、FEV1/FVC 較治療前均明顯升高，且觀察組患者的FEV1、PEF、FEV1/FVC 明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的肺功能比較()

表2 兩組患者治療前后的肺功能比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)FEV1(L) PEF(L·S) FEV1/FVC(%)對照組觀察組t值P值60 60治療前1.34±0.11 1.32±0.07 1.188 0.237治療后2.28±0.89a 2.69±0.39a 3.268 0.001治療前2.15±0.25 2.13±0.35 0.360 0.719治療后2.48±0.38a 2.99±0.78a 4.553 0.001治療前51.88±4.39 50.68±5.79 1.279 0.203治療后60.49±4.90a 78.19±7.89a 14.762 0.001

2.3 兩組患者治療前后的免疫功能和炎癥因子比較 治療前，兩組患者的免疫功能指標(biāo)和炎癥因子水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，觀察組患者的 CD3+、CD4+、NK、CD4+/CD8+和IgG、IgA、IgM 水平較治療前均明顯升高，CD8+、血清 IL-8 和TNF-α水平明顯降低，且除CD8+以外，觀察組患者治療后的免疫功能指標(biāo)和血清炎癥因子水平與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

2.4 兩組患者治療前后的氧化應(yīng)激水平比較 治療前，兩組患者的血清MDA 和SOD 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的MDA 明顯降低，SOD 明顯升高，且治療后觀察組患者的SOD、MOD 水平與對照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療期間，觀察組和對照組均沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)，對照組中1 例患者有短暫惡心，細(xì)菌感染1例，觀察組中1例患者出現(xiàn)口干，停藥后癥狀緩解。

表3 兩組患者治療前后的免疫功能和血清炎癥因子水平比較()

表3 兩組患者治療前后的免疫功能和血清炎癥因子水平比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

項(xiàng)目 對照組(n=60)觀察組(n=60)t值P值CD3+(%)治療前治療后CD4+(%)治療前治療后CD8+(%)治療前治療后CD4+/CD8+治療前治療后IgA(g/L)治療前治療后IgG(g/L)治療前治療后IgM(g/L)治療前治療后NK(%)治療前治療后IL-8(ng/mL)治療前治療后TNF-α(ng/mL)治療前治療后45.95±3.90 52.09±3.98a 47.19±3.88 62.09±2.89a 1.746 15.748 0.083 0.001 28.08±3.82 31.08±2.89a 28.01±3.02 38.01±2.38a 0.111 14.338 0.912 0.001 34.08±5.81 30.07±4.29a 34.01±4.80 29.01±3.19a 0.072 1.536 0.943 0.127 0.82±0.11 1.11±0.20a 0.82±0.21 1.52±0.18a 0.000 11.803 1.000 0.001 2.36±0.38 2.61±0.19a 2.31±0.41 3.21±0.29a 0.693 13.405 0.490 0.001 11.37±1.28 12.01±2.01 11.28±0.99 17.09±1.05a 0.431 17.351 0.667 0.001 1.22±0.20 1.46±0.22a 1.28±0.16 1.71±0.10a 1.815 8.013 0.072 0.001 21.03±4.82 20.01±4.96 20.86±3.94 27.12±3.90a 0.212 8.729 0.833 0.001 394.22±72.89 182.22±61.33a 399.22±91.95 82.23±27.89a 0.330 11.496 0.742 0.001 32.28±8.46 23.19±3.79a 33.29±8.01 16.79±3.47a 0.672 9.647 0.503 0.001

表4 兩組患者治療前后的血清氧化應(yīng)激水平比較()

表4 兩組患者治療前后的血清氧化應(yīng)激水平比較()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)MDA(nmol/L) SOD(U/mL)對照組觀察組t值P值60 60治療前7.82±1.51 7.49±0.99 1.416 0.160治療后5.01±0.22a 4.01±0.22a 24.896 0.001治療前56.87±3.89 55.72±4.01 1.594 0.114治療后78.64±5.01a 99.08±6.99a 18.410 0.001

3 討論

COPD患者反復(fù)多次的急性加重炎癥表現(xiàn)會導(dǎo)致肺功能呈進(jìn)行性下降，加速病情進(jìn)展，還會使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[11]。目前，關(guān)于AECOPD尚無十分有效的治療方式，其臨床治療目的在于快速有效緩解癥狀、縮短病程、促進(jìn)病情快速轉(zhuǎn)歸和盡可能減少并發(fā)癥的發(fā)生[12]。因?yàn)槊庖吖δ芟陆岛臀蓙y，COPD 患者容易出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作且不易徹底被控制的呼吸系統(tǒng)感染，長期的慢性炎癥刺激會使大氣道大量分泌黏液，從而損傷氣道壁，阻塞小氣道，對肺實(shí)質(zhì)產(chǎn)生破壞，最終引起氣道阻塞和重塑，進(jìn)而促使COPD 患者病情進(jìn)展[13]。雖然目前有關(guān)免疫功能在COPD發(fā)生發(fā)展中的具體作用機(jī)制還不明確，但對患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫功能的糾正和提高已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可。氧化應(yīng)激作為一個新的切入點(diǎn)，也被認(rèn)為是慢阻肺發(fā)生的病機(jī)之一[14]。

布地奈德是糖皮質(zhì)激素的一種，也是目前唯一可以通過氣道給藥的糖皮質(zhì)激素[15]，其具有良好的抗炎效果，能夠顯著緩解氣道炎癥、減少氣道高反應(yīng)，降低細(xì)胞因子和肥大細(xì)胞對正常氣道細(xì)胞的損害。但在實(shí)際治療中，單一吸入糖皮質(zhì)激素治療對COPD 的療效有一定的局限性，需聯(lián)合其他藥物配合治療以達(dá)到取長補(bǔ)短、增效減毒達(dá)的目的。研究顯示，甘露聚糖肽對AECOPD 患者可通過免疫功能和應(yīng)激能力的調(diào)節(jié)來達(dá)到減輕氣道炎癥損傷、降低急性發(fā)作次數(shù)、改善肺功能的目的[13]。本研究對AECOPD 患者在常規(guī)治療和布地奈德霧化吸入治療的基礎(chǔ)上采用甘露聚糖肽輔助治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：觀察組有效率為96.7%，明顯高于對照組的81.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后觀察組患者的FEV1、PEF、FEV1/FVC 均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療后觀察組患者的CD3+、CD4+、NK 細(xì)胞、CD4+/CD8+和IgG、IgA、IgM 水平均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組治療后的IL-8、TNF-α均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組患者治療后其血清MDA 水平明顯低于對照組，SOD 明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示對AECOPD患者在布地奈德霧化吸入治療基礎(chǔ)上聯(lián)合甘露聚糖肽膠囊有利于促進(jìn)患者肺功能、免疫功能的改善，抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放，減輕機(jī)體氧化應(yīng)激水平，從而明顯提高患者的治療效果。

綜上所述，布地奈德聯(lián)合甘露聚糖肽膠囊治療AECOPD患者更加安全有效，聯(lián)合甘露聚糖肽膠囊治療能明顯提高患者免疫功能，降低其炎癥細(xì)胞因子和機(jī)體氧化應(yīng)激水平，能明顯改善患者肺功能指標(biāo)，值得臨床推廣。