阿替普酶聯(lián)合長(zhǎng)春西汀對(duì)急性缺血性腦卒中患者的有效性及安全性研究

董智強(qiáng)，陳旭，過嵐，洪媛，曹錦秀，朱培紅，曹立梅

上海市第八人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科1、老年護(hù)理病區(qū)2，上海 200235

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是所有腦卒中類型疾病中發(fā)病率最高的疾病之一，具有較高的病死率與致殘率[1]。目前臨床治療AIS 的有效溶栓藥物包括重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissueplasminogen activator，rtPA)-阿替普酶(Alteplase)，常在AIS發(fā)病后的3～4.5 h 內(nèi)進(jìn)行治療，但由于阿替普酶在治療時(shí)機(jī)與禁忌證方面的局限，往往獲得有效救治的患者僅占3%～5%[2-3]。長(zhǎng)春西汀藥理可提高病灶區(qū)血氧運(yùn)輸，加快腦細(xì)胞有氧代謝與腺苷三磷酸合成，參與神經(jīng)元的保護(hù)，也可用于AIS 的治療[4]?，F(xiàn)階段關(guān)于阿替普酶聯(lián)合長(zhǎng)春西汀用藥研究報(bào)道較少，療效有待進(jìn)一步證實(shí)。本文重點(diǎn)探討阿替普酶聯(lián)合長(zhǎng)春西汀治療AIS患者的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年12月至2019年1 月上海市第八人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治80 例符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的AIS患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合牛津郡社區(qū)卒中研究分型(OCSP)中完全前循環(huán)梗死、部分前循環(huán)梗死亞型標(biāo)準(zhǔn)[5]；經(jīng)頭顱影像學(xué)檢查未觀察到顱內(nèi)出血與早期出現(xiàn)大范圍的梗死；(2)發(fā)病時(shí)間低于4.5 h；(3)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分＞4分以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦部出血、創(chuàng)傷性腦外傷及嚴(yán)重昏迷患者；(2)治療前血壓上升(收縮壓/舒張壓＞180/110 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)；(3)合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎疾病與血液系統(tǒng)疾病患者；(4)患者凝血酶原時(shí)間＞15 s者；(5)6周中經(jīng)大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷；(6)合并精神障礙、帕金森等疾??；(7)臨床資料不全者。根據(jù)不同治療方法將患者分為阿替普酶組40例，聯(lián)合組(阿替普酶聯(lián)合長(zhǎng)春西汀治療)40例，兩組患者的性別、年齡、合并癥、發(fā)病時(shí)間、梗死部位及梗死體積與HINSS 評(píng)分等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]

一般資料年齡(歲)男/女糖尿病高血壓高脂血癥發(fā)病時(shí)間(h)梗死部位小腦基底神經(jīng)節(jié)放射冠基線NIHSS評(píng)分(分)梗死體積(mL)阿替普酶組(n=40)62.18±1.84 23(57.50)/17(42.50)4(10.00)7(17.50)7(17.50)3.25±0.35聯(lián)合組(n=40)62.12±1.86 25(62.50)/15(37.50)5(12.50)5(12.50)11(27.50)3.15±0.28 χ2/t值1.655 0.457 0.125 0.392 1.147 1.411 P值0.101 0.499 0.723 0.531 0.284 0.162 19(47.50)12(30.00)9(22.50)11.08±2.97 22.54±2.79 21(52.50)11(27.50)8(20.00)11.64±3.48 21.97±3.16 0.200 0.061 0.074 0.774 1.464 0.655 0.805 0.785 0.441 0.147

1.2 方法

1.2.1 阿替普酶組 該組患者給予0.9 mg/kg 阿替普酶(最大劑量90 mg)，總劑量的10%1 min團(tuán)注，余下藥物與0.9%生理鹽水100 mL充分混合后滴注60 min。

1.2.2 聯(lián)合組 該組患者給予0.9 mg/kg 阿替普酶(最大劑量90 mg)，總劑量的10%1 min團(tuán)注，剩余劑量與0.9%生理鹽水100 mL 混合后靜脈滴注60 min；長(zhǎng)春西汀規(guī)格：商品名韓都，為針劑，10 mg/支；于溶栓時(shí)靜滴20 mg，并于溶栓后第1 天至第5 天，每日靜滴一次，每次20 mg。

所有患者同時(shí)進(jìn)行血糖、血壓監(jiān)測(cè)，從治療開始嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者神志狀態(tài)、四肢活動(dòng)、眼球運(yùn)動(dòng)與瞳孔變化，若發(fā)生顱內(nèi)出血，則根據(jù)個(gè)體現(xiàn)狀參考美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病和卒中研究所(National Institutes of Neurological Disorders and Stroke，NINDS)研究[6]推薦的方案治療。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 (1)神經(jīng)功能缺損程度：在溶栓治療前、溶栓治療24 h后、14 d及90 d 時(shí)采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分對(duì)患者的神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評(píng)估[7]，評(píng)分越高表明患者神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重；(2)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)：所有入組患者靜脈溶栓前，溶栓治療24 h 后、14 d、90 d 取靜脈血于EDTA抗凝管中采用流式細(xì)胞學(xué)(FACS)分析以獲得血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(CD4+T、CD8+T、CD19+B 和CD56+自然殺傷細(xì)胞)變化情況；(3)神經(jīng)功能：溶栓90 d后采用改良卒中后神經(jīng)功能量表Rankin 量表(Modified Rankin Scale，mRS)評(píng)分評(píng)估患者神經(jīng)功能恢復(fù)現(xiàn)狀[8]，評(píng)分越高表明患者神經(jīng)功能恢復(fù)越差。(4)并發(fā)癥與不良事件：并發(fā)癥包括心肌梗死、腦梗死復(fù)發(fā)、腦疝；不良事件包括胃腸道出血、肺部感染、心律失常、體溫升高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者溶栓前及溶栓后24 h、14 d 及90 d的NIHSS 評(píng)分比較 兩組患者溶栓前的NIHSS 評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；溶栓治療后，兩組患者的NIHSS評(píng)分明顯較溶栓前明顯下降，且聯(lián)合組在溶栓后 24 h、14 d 及 90 d 的 NIHSS 評(píng)分明顯優(yōu)于阿替普酶組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者溶栓前及溶栓后24 h、14 d 及90 d 的NIHSS 評(píng)分比較(，分)

表2 兩組患者溶栓前及溶栓后24 h、14 d 及90 d 的NIHSS 評(píng)分比較(，分)

注：與本組溶栓前比較，aP＜0.05；與本組溶栓后24 h比較，bP＜0.05；與本組溶栓后14 d比較，cP＜0.05。

組別聯(lián)合組阿替普酶組2.31±0.66abc 4.18±1.25abc 40 40 16.87±4.56 15.99±4.64 8.02±2.36a 10.13±3.12a 5.02±1.47ab 8.53±2.41ab t值P值溶栓后90 d 8.367 0.001例數(shù) 溶栓前0.856 0.395溶栓后24 h 3.411 0.001溶栓后14 d 7.864 0.001

2.2 兩組患者溶栓后90 d的mRS評(píng)分比較 兩組患者溶栓治療后mRS 評(píng)分≥3 分患者明顯減少，且聯(lián)合組在溶栓后90 d 的mRS 評(píng)分明顯優(yōu)于阿替普酶組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.680，P=0.005)，見表3。

表3 兩組患者溶栓后90 d的mRS評(píng)分比較[例(%)]

2.3 兩組患者溶栓前及溶栓后24 h、14 d 及90 d的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較 聯(lián)合組患者溶栓后24 h、14 d的CD4+T，CD8+T，CD19+B 和 CD56+自然殺傷細(xì)胞較溶栓前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但溶栓后90 d 與溶栓前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；阿替普酶組患者溶栓后24 h、14 d 的CD4+T、CD8+T、CD19+B 和CD56+自然殺傷細(xì)胞較溶栓前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但溶栓后90d與溶栓前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；聯(lián)合組患者溶栓后24 h、14 d 時(shí)的CD4+T、CD8+T、CD19+B 和 CD56+自然殺傷細(xì)胞與阿替普酶組比較明顯下降，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但溶栓90 d 后，兩組患者的CD4+T、CD8+T、CD19+B 和 CD56+自然殺傷細(xì)胞比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者溶栓前及溶栓后24 h、14 d和90 d的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較()

表4 兩組患者溶栓前及溶栓后24 h、14 d和90 d的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較()

注：與組內(nèi)溶栓前比較，aP＜0.05；與組內(nèi)溶栓24 h比較，bP＜0.05；與組內(nèi)溶栓14 d比較，cP＜0.05；與同時(shí)段的聯(lián)合組比較，dP＜0.05。

組別聯(lián)合組例數(shù)40阿替普酶組40時(shí)間溶栓前溶栓后24 h溶栓后14 d溶栓后90 d溶栓前溶栓后24 h溶栓后14 d溶栓后90 d CD4+T 38.43±2.54 27.18±1.87a 18.61±1.95ab 37.52±2.31c 37.43±2.74 32.15±2.42ad 34.15±2.18abd 36.95±1.87ac CD8+T 39.18±2.48 28.64±1.92a 17.61±2.32ab 38.48±2.15c 39.45±3.03 37.64±1.52ad 33.64±2.68abd 38.64±1.82ac CD19+B 37.45±4.62 25.47±2.85a 21.97±3.21ab 35.97±2.95c 36.37±4.08 31.64±3.74ad 32.64±3.86ad 34.84±3.74ac CD56+自然殺傷(NK)細(xì)胞18.14±3.41 14.52±2.91a 11.47±2.10ab 17.44±3.72c 19.02±3.27 18.05±2.97ad 15.05±2.05abd 17.05±2.85ac

2.4 兩組患者的并發(fā)癥及不良事件比較 兩組患者均未出現(xiàn)死亡、心肌梗死、腦梗死復(fù)發(fā)、腦疝等并發(fā)癥。聯(lián)合組中1 例患者出現(xiàn)胃腸道出血，不良事件發(fā)生率為2.50%(1/40)；阿替普酶組中3例胃腸道出血、1 例疑似肺部感染，不良反應(yīng)事件發(fā)生率為10.00(4/40)，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.920，P=0.166)。

3 討論

諸多研究已證實(shí)，AIS 患者的預(yù)后與血管再通密切相關(guān)，而動(dòng)脈再通、腦組織再灌注的關(guān)鍵則在于早期神經(jīng)功能恢復(fù)，因此，臨床中常把改善神經(jīng)功能作為治療AIS 療效評(píng)估的重要指標(biāo)[8-10]。本研究結(jié)果顯示，AIS患者采用阿替普酶聯(lián)合長(zhǎng)春西汀治療后，患者神經(jīng)功能mRS 評(píng)分與神經(jīng)功能缺損程度NIHSS 評(píng)分均顯著低于阿替普酶組，表明與單一使用阿替普酶治療比較，采用阿替普酶聯(lián)合長(zhǎng)春西汀治療對(duì)改善神經(jīng)功能的效果更明顯?？紤]其原因可能為，阿替普酶可將纖維蛋白溶酶轉(zhuǎn)化為纖維蛋白溶酶，進(jìn)一步降解纖維蛋白而清除血栓，短時(shí)間中改善缺血半暗帶區(qū)腦組織血液循環(huán)，但該藥易受年齡、疾病嚴(yán)重程度、癥狀及用藥時(shí)間的影響而影響藥物治療效果。歐洲急性卒中協(xié)會(huì)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在AIS發(fā)病后的3～4.5 h靜脈用阿替普酶有較好的臨床療效，但當(dāng)中有部分患者神經(jīng)功能缺損并未恢復(fù)，甚至出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化[11]。余愛軍等[12]研究也發(fā)現(xiàn)，采用阿替普酶靜脈溶栓后AIS 患者出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生率為15.35%，并且發(fā)現(xiàn)年齡、糖尿病、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、NIHSS評(píng)分較低等是影響阿替普酶治療發(fā)生神經(jīng)功能惡化的危險(xiǎn)因素。上述文獻(xiàn)中可以發(fā)現(xiàn)單一采用阿替普酶治療AIS易受多方面因素影響而不利于神經(jīng)功能及缺損的恢復(fù)，而聯(lián)合組更好的改善了患者的神經(jīng)功能及缺損，可能與長(zhǎng)春西汀可提高病灶區(qū)血氧運(yùn)輸，加快腦細(xì)胞有氧代謝與ATP 合成，保護(hù)腦神經(jīng)元有關(guān)，且該藥物的穩(wěn)定性較強(qiáng)，不易受年齡、合并癥、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等多方面因素的影響，可彌補(bǔ)阿替普酶的不足[13-14]。

本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合組患者溶栓后24 h、14 d時(shí)的CD4+T、CD8+T、CD19+B 和 CD56+自然殺傷細(xì)胞較阿替普酶組下降更明顯。炎癥是參與AIS 病情進(jìn)展變化中的關(guān)鍵病理變化，有研究發(fā)現(xiàn)，CD4+T、CD8+T、CD19+B 和CD56+自然殺傷細(xì)胞在炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答中具有關(guān)鍵作用[15]。長(zhǎng)春西汀長(zhǎng)期用于腦血管疾病和認(rèn)知損傷疾病的治療中，被認(rèn)為具有減輕炎性細(xì)胞浸潤(rùn)與炎性反應(yīng)的作用[16]。臨床動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)春西汀參與作用于IKK 激酶，從而阻止I-κB 磷酸化水解，減弱NF-κB 作用，抑制炎癥因子的基因轉(zhuǎn)錄功能[17]。ZHANG 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)春西汀治療可降解 I-κBa 磷酸化，并提高 I-κBa mRNA 轉(zhuǎn)錄，調(diào)控NF-κB 活性減輕炎癥反應(yīng)。上述文獻(xiàn)提示長(zhǎng)春西汀具有一定的抗炎作用，可改善機(jī)體免疫促進(jìn)AIS 患者盡快恢復(fù)。而兩組在溶栓90 d 后CD4+T、CD8+T、CD19+B 和CD56+自然殺傷細(xì)胞比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與患者疾病癥狀逐漸控制，機(jī)體逐漸恢復(fù)免疫力明顯改善有關(guān)。

本研究在并發(fā)癥及不良反應(yīng)方面發(fā)現(xiàn)，兩組患者均未出現(xiàn)死亡、心肌梗死、腦梗死復(fù)發(fā)、腦疝等并發(fā)癥。聯(lián)合組中1 例患者出現(xiàn)胃腸道出血不良反應(yīng)，不良事件發(fā)生率為2.50%(1/40)，阿替普酶組中3例胃腸道出血、1 例疑似肺部感染，并未見其他不良事件，不良反應(yīng)事件發(fā)生率為10.00(1/40)，無論是單一用藥還是聯(lián)合用藥，均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或不良反應(yīng)事件，推測(cè)與本研究納入對(duì)象在發(fā)病4.5 h 內(nèi)獲得及時(shí)治療有關(guān)，減少了發(fā)病時(shí)間過長(zhǎng)對(duì)藥物作用的干擾。

綜上所述，阿替普酶聯(lián)合長(zhǎng)春西汀療效優(yōu)于單一藥物治療，聯(lián)合治療可明顯改善神經(jīng)功能、神經(jīng)功能缺損及免疫功能，本研究未見嚴(yán)重不良反應(yīng)進(jìn)一步驗(yàn)證了藥物的安全性。但本研究仍存在不足之處是樣本量小及屬于單中心研究，待后續(xù)納入更多病例展開多中心研究，其次是關(guān)于長(zhǎng)春西汀抗炎治療AIS的作用機(jī)制本并未明確，可作為未來的研究方向深入探討。