米非司酮聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)對(duì)子宮肌瘤患者的臨床療效觀察

單雪

【摘要】 目的：觀察米非司酮聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)對(duì)子宮肌瘤患者的臨床療效。方法：選取2018年6月-2020年10月本院收治的118例子宮肌瘤患者作為研究對(duì)象，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組和聯(lián)合組，每組59例。其中常規(guī)組給予左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)進(jìn)行治療，聯(lián)合組在常規(guī)組基礎(chǔ)上口服米非司酮進(jìn)行治療。比較兩組治療后的臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況，治療前后的月經(jīng)量、子宮肌瘤體積、子宮體積、性激素水平及細(xì)胞因子水平。結(jié)果：常規(guī)組總有效率為86.44%，低于聯(lián)合組的98.31%（P<0.05）。兩組治療后月經(jīng)量、子宮肌瘤體積和子宮體積，E2、LH、FSH、PRL水平，MCP-1、

IGF-1、CA125、VEGF水平較治療前均明顯降低，且聯(lián)合組均明顯低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.08%，與常規(guī)組的3.39%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.209，P=0.648）。結(jié)論：應(yīng)用米非司酮聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮肌瘤患者效果明顯，顯著降低月經(jīng)量、子宮肌瘤體積和子宮體積、性激素水平、細(xì)胞因子水平，且安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 米非司酮 左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng) 子宮肌瘤 單核細(xì)胞趨化因子-1 子宮肌瘤體積

Clinical Effect of Mifepristone Combined with Levonorgestrel-releasing Intrauterine System for Patients with Hysteromyoma/SHAN Xue. //Medical Innovation of China， 2021， 18（32）： 0-060

[Abstract] Objective： To observe the clinical effect of Mifepristone combined with Levonorgestrel-releasing intrauterine system for patients with hysteromyoma. Method： A total of 118 patients with hysteromyoma admitted from June 2018 to October 2020 were selected as the study objects and randomly divided into conventional group and combined group， 59 cases in each group. The conventional group was treated with Levonorgestrel-releasing intrauterine system， while the combined group was treated with Mifepristone on the basis of the conventional group. The clinical efficacy and adverse reactions after treatment， including menstrual volume， uterine leiomyoma and uterine volume， sex hormone levels and cytokine levels before and after treatment of two groups were compared. Result： The total effective rate in the routine group was 86.44%， which was lower than 98.31% in the combined group （P<0.05）. After treatment， the menstrual volume， uterine fibroids volume and uterine volume， E2， LH， FSH， PRL levels， MCP-1， IGF-1， CA125 and VEGF levels in two groups were significantly lower than those before treatment， and the combined group were significantly lower than those of the conventional group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the combined group was 5.08%， compared with 3.39% in the conventional group， the difference was not statistically significant （字2=0.209， P=0.648）. Conclusion： Mifepristone combined with Levonorgestrel-releasing intrauterine system in the treatment of hysteromyoma has obvious effect， can significantly reduce menstrual volume， uterine leiomyoma volume and uterine volume， sex hormone levels， cytokine levels， and high safety.

[Key words] Mifepristone Levonorgestrel-releasing intrauterine system Hysteromyoma Monocyte chemoattractant factor-1 Uterine leiomyoma volume

First-author’s address： Panjin Central Hospital， Panjin 124200， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.32.014

子宮肌瘤是由子宮平滑肌細(xì)胞增生而形成的一種良性腫瘤，典型的臨床癥狀包括經(jīng)量增多、經(jīng)期延長(zhǎng)、下腹包塊、白帶增多等，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致貧血、急腹癥、不孕癥，影響患者的生命健康[1]。目前臨床上常用藥物和手術(shù)治療該病，其中手術(shù)治療適用于無(wú)生育需求或高齡患者，藥物治療往往是多數(shù)患者的首選。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)是一種持續(xù)釋放左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育器，能緩解子宮肌瘤患者臨床癥狀，但是效果欠佳[2]。米非司酮是一種孕激素拮抗劑，具有終止早孕、抗著床、誘導(dǎo)月經(jīng)和促進(jìn)宮頸成熟的作用，應(yīng)用于子宮肌瘤患者的治療[3]。鑒于此，為了觀察米非司酮聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)對(duì)子宮肌瘤患者的臨床療效，選取2018年6月-2020年10月本院收治的118例子宮肌瘤患者進(jìn)行研究。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月-2020年10月本院收治的118例子宮肌瘤患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《婦科學(xué)》中子宮肌瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并經(jīng)B超確診為子宮肌瘤;②已婚女性;③子宮肌瘤數(shù)目<3個(gè)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究涉及用藥有嚴(yán)重過敏史;②伴有心腦血管疾病、肝腎功能不全;③哺乳期或妊娠期女性;④精神、意識(shí)、聽力或視覺障礙。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為常規(guī)組和聯(lián)合組，每組59例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 常規(guī)組給予左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)進(jìn)行治療。患者取膀胱截石位，常規(guī)消毒后，用探針測(cè)量宮腔深度和確定放置位置，于月經(jīng)來潮后3 d置入左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（生產(chǎn)廠家：Bayer Schering Pharma Oy，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20140088），在距離宮口3 cm處剪斷尾絲。聯(lián)合組在放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)前口服1片米非司酮（生產(chǎn)廠家：湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20083780，規(guī)格：10 mg/片）進(jìn)行治療，之后于月經(jīng)來潮前3 d口服1片，共持續(xù)治療4次。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) 兩組均治療4個(gè)月后觀察效果及相關(guān)指標(biāo)。比較分析兩組治療后的臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況，治療前后的月經(jīng)量、子宮肌瘤、子宮體積、性激素水平及細(xì)胞因子水平。（1）臨床療效：依據(jù)《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》判定兩組的臨床療效，其中治療后子宮肌瘤體積縮小≥50%，月經(jīng)量減少≥30%且≤50%，痛經(jīng)消失判定為治愈;治療后子宮肌瘤體積縮小≥20%且<50%，月經(jīng)量減少<30%且≥10%，痛經(jīng)明顯減輕判定為好轉(zhuǎn);治療后子宮肌瘤體積縮小<20%，月經(jīng)量減少<10%，痛經(jīng)無(wú)變化或加重判定為無(wú)效[5]?？傆行?治愈+好轉(zhuǎn)。（2）月經(jīng)量、子宮肌瘤體積和子宮體積：采用堿性正鐵血紅蛋白比色法測(cè)試兩組治療前后的月經(jīng)量，采用B超測(cè)量?jī)山M治療前后的子宮體積和子宮肌瘤體積，其中子宮體積=0.522×子宮橫徑×子宮長(zhǎng)徑×子宮前后徑。（3）性激素水平：抽取兩組治療前后的空腹靜脈血，以3 000 r/min的速度離心分離取血清后，利用放射性免疫法檢測(cè)雌二醇（E2）、促黃體素（LH）、促卵泡激素（FSH）和催乳素（PRL）水平。（4）細(xì)胞因子水平：抽取兩組治療前后的空腹靜脈血，以3 000 r/min的速度離心分離取血清后，利用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)試單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1）水平和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）水平，利用放射免疫法測(cè)試糖類抗原125（CA125）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況：統(tǒng)計(jì)兩組治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括盜汗、頭暈、惡心嘔吐。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組臨床療效比較 常規(guī)組總有效率為86.44%，低于聯(lián)合組的98.31%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.894，P=0.015），見表2。

2.3 兩組治療前后月經(jīng)量、子宮肌瘤體積和子宮體積比較 兩組治療前月經(jīng)量、子宮肌瘤體積和子宮體積比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后月經(jīng)量、子宮肌瘤體積和子宮體積較治療前均顯著下降，且聯(lián)合組均明顯低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后性激素水平比較 兩組治療前E2、LH、FSH、PRL水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后E2、LH、FSH、PRL水平較治療前均顯著下降，且聯(lián)合組均明顯低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組治療前后細(xì)胞因子水平比較 兩組治療前MCP-1、IGF-1、CA125、VEGF水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后MCP-1、IGF-1、CA125、VEGF水平較治療前均顯著下降，且聯(lián)合組均明顯低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.08%，與常規(guī)組的3.39%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.209，P=0.648），見表6。

3 討論

子宮肌瘤是一種常見的婦科生殖系統(tǒng)疾病，據(jù)報(bào)道，平均每四位女性中就有一位是子宮肌瘤患者[6]。該病病因和發(fā)病機(jī)制尚未明了，可能與遺傳易感性、性激素水平和干細(xì)胞功能失調(diào)有關(guān)。目前臨床上主要應(yīng)用藥物治療該病，其中達(dá)那唑易造成肝損害，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑易引起更年期癥狀，雄激素類藥物易導(dǎo)致男性化，嚴(yán)重限制其應(yīng)用范圍[7-8]。

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)是一種安全、高效的宮內(nèi)節(jié)育器，能以20 μg/d的速度釋放左炔諾孕酮（抗雌激素活性的孕激素）[9]。其不僅能直接釋放進(jìn)入靶器官，減少藥物用量，且子宮內(nèi)膜在高左炔諾孕酮濃度下，能降低子宮內(nèi)膜雌激素和孕激素受體水平，使子宮內(nèi)膜對(duì)血循環(huán)中的雌二醇失去敏感性，從而發(fā)揮強(qiáng)力的內(nèi)膜增生拮抗作用，減少月經(jīng)出血量，被廣泛應(yīng)用于子宮肌瘤患者的治療[10-11]。但是近年來臨床研究表明，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)單一治療子宮肌瘤效果不佳[12]。同時(shí)米非司酮能軟化和擴(kuò)張子宮頸，有效縮小肌瘤體積[13-14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用米非司酮聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療患者的總有效率為98.31%，明顯高于應(yīng)用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療患者的86.44%（P<0.05）。并且應(yīng)用米非司酮聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療患者的月經(jīng)量、子宮肌瘤體積和子宮體積均明顯低于應(yīng)用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療患者（P<0.05）。分析其原因，米非司酮能與孕酮競(jìng)爭(zhēng)受體，抑制孕酮維持蛻膜發(fā)育的作用，阻滯孕激素活性，抑制肌瘤生長(zhǎng)，縮小子宮肌瘤體積和子宮體積，提高臨床療效。

另外，米非司酮能抑制下丘腦-垂體-卵巢功能，降低雌激素水平，抑制排卵，進(jìn)一步縮小子宮肌瘤體積[15-17]。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用米非司酮聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療患者的E2、LH、FSH、PRL水平均明顯低于應(yīng)用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療患者（P<0.05）。

CA125是一種類似黏蛋白復(fù)合物，是卵巢疾病的特異性標(biāo)志物;MCP-1能誘導(dǎo)腫瘤血管生成，抑制免疫應(yīng)答，調(diào)節(jié)腫瘤免疫耐受;VEGF是作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的主要血管生成促進(jìn)因子，在腫瘤血管發(fā)展和生成中具有重要作用;IGF-1能促進(jìn)肌瘤細(xì)胞分化和分裂[18-20]。而米非司酮能有效抑制肌瘤血管內(nèi)血管生成素-2的生成，進(jìn)而降低VEGF水平，并且能激活并增強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞的功能，降低MCP-1、IGF-1、CA125水平。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用米非司酮聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療患者的MCP-1、IGF-1、CA125、VEGF水平均明顯低于應(yīng)用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療患者（P<0.05）。且應(yīng)用米非司酮聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療患者和應(yīng)用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示加服米非司酮安全性較高。

綜上所述，應(yīng)用米非司酮聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮肌瘤患者效果明顯，顯著降低月經(jīng)量、子宮肌瘤體積和子宮體積、性激素水平、細(xì)胞因子水平，且安全性較高。

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（收稿日期：2021-03-29） （本文編輯：程旭然）