柳氮磺吡啶聯(lián)合白芍總苷治療類風濕關(guān)節(jié)炎的效果及對患者安全性的影響

劉曉光

【摘要】 目的：探討柳氮磺吡啶聯(lián)合白芍總苷治療類風濕關(guān)節(jié)炎的效果及對患者安全性的影響。方法：選取2018年2月-2020年2月于本院診治的類風濕關(guān)節(jié)炎患者148例，隨機分為對照組和研究組，各74例。對照組使用柳氮磺吡啶治療，研究組使用柳氮磺吡啶聯(lián)合白芍總苷治療。比較兩組臨床療效，比較兩組的D-二聚體、C反應(yīng)蛋白（CRP）、RF水平變化情況，比較兩組的癥狀改善情況和安全性。結(jié)果：研究組總有效率高于對照組（P<0.05）;治療后，研究組D-二聚體、CRP、RF水平均低于對照組（P<0.05）;治療后，研究組晨僵時間短于對照組，關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛評分均低于對照組（P<0.05）;兩組血小板減少、肝功異常、白細胞減少和惡心、嘔吐以及乏力發(fā)生率對比，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：類風濕關(guān)節(jié)炎患者使用柳氮磺吡啶聯(lián)合白芍總苷治療，關(guān)節(jié)炎癥狀、炎癥反應(yīng)得到有效減輕，可下調(diào)D-二聚體水平，臨床療效更好，且不會增加不良反應(yīng)，具有較好的安全性，值得臨床推廣。

【關(guān)鍵詞】 類風濕關(guān)節(jié)炎 柳氮磺吡啶 白芍總苷

Effect of Sulfasalazine Combined with Total Glucosides of White Paeony in the Treatment of Rheumatoid Arthritis and Its Effect on Safety/LIU Xiaoguang. //Medical Innovation of China， 2021， 18（15）： 0-020

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy of Sulfasalazine combined with Total Glucosides of White Paeony in the treatment of rheumatoid arthritis and its effect on safety. Method： A total of 148 patients with rheumatoid arthritis diagnosed and treated in our hospital from February 2018 to February 2020 were selected， they were randomly divided into control group and study group， with 74 patients in each group. The control group was treated with Sulfasalazine and the study group was treated with Sulfasalazine combined with Total Glucosides of White Paeony. Clinical efficacy， D-dimer， C-reactive protein （CRP） and RF levels were compared between the two groups， and symptom improvement and safety were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the study group was higher than that of the control group （P<0.05）. After treatment， the levels of D-dimer， CRP and RF in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the morning stiffness time in the study group was shorter than that in the control group， the joint swelling and joint tenderness scores were lower than those in the control group （P<0.05）. There were no significant differences in the incidence of thrombocytopenia， abnormal liver function， leukopenia， nausea， vomiting and fatigue between two groups （P>0.05）. Conclusion： Patients with rheumatoid arthritis treated with Sulfasalazine combined with Total Glucosides of White Paeony can effectively reduce the inflammatory response of arthritis symptoms， down-regulate the level of D-dimer， and achieve better clinical efficacy without increasing adverse reactions， therefore， it has good safety and is worthy of clinical promotion.

[Key words] Rheumatoid arthritis Sulfasalazine Total Glucosides of White Paeony

First-author’s address： The First Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.15.004

類風濕關(guān)節(jié)炎屬于全身性自身免疫性疾病，是一種對稱性、侵蝕性多關(guān)節(jié)炎疾病，其特點為反復(fù)發(fā)作、進行性加重，老年人群、幼童發(fā)病率較低，中年婦女是高發(fā)人群，患者一旦患病，將無法停止藥物治療，西藥在類風濕關(guān)節(jié)炎的防治方面具有重要作用[1]。類風濕關(guān)節(jié)炎的治療周期較長，而隨著長時間服藥，一定程度上，藥效會受到較大影響，不良反應(yīng)的發(fā)生風險也會越來越高。類風濕關(guān)節(jié)炎患者的D-二聚體含量較高，體內(nèi)普遍存在高凝狀態(tài)[2]。隨著中藥逐漸應(yīng)用在類風濕關(guān)節(jié)炎治療中，鎮(zhèn)痛、抗氧化效果良好，有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)揮效果的是中藥材中的生物堿、苷類成分，特別是白芍總苷可降低D-二聚體含量，對類風濕關(guān)節(jié)炎病情具有控制作用，是一種植物制劑[3]。本次研究對類風濕關(guān)節(jié)炎患者采用柳氮磺吡啶聯(lián)合白芍總苷治療，探討其臨床療效及對安全性的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年2月-2020年2月于本院診治的類風濕關(guān)節(jié)炎患者148例，（1）納入標準：①均經(jīng)血常規(guī)、磁共振成像檢查，符合相關(guān)診斷標準，確診為類風濕關(guān)節(jié)炎;②能配合治療，依從性良好;③病歷資料完整;④無骨性癌癥;⑤存在臨床癥狀，如關(guān)節(jié)腫脹疼痛、晨僵等;⑥未合并混合結(jié)締組織病、強直性脊柱炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、骨關(guān)節(jié)炎等其他風濕免疫性疾病;⑦病程>3個月;⑧年齡35～70歲。（2）排除標準：①伴有嚴重認知功能障礙、意識障礙;②妊娠期或哺乳期婦女;③近30 d內(nèi)使用過激素類藥物;④對本次研究所用藥物或藥物成分過敏;⑤合并內(nèi)分泌系統(tǒng)嚴重原發(fā)性疾病;⑥合并嚴重膝骨關(guān)節(jié)炎;⑦伴有長期性精神病;⑧患有嚴重的腎、肝、腦、心等器官疾病。將患者隨機分為對照組和研究組，各74例?；颊呔炇鹬橥鈺?，該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 （1）對照組使用柳氮磺吡啶（生產(chǎn)廠家：上海中西三維藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H31020450，規(guī)格：0.25 g）治療，初始：0.25 g/次，3次/d，后遞增至1.0 g/次，3次/d，治療6個月。（2）研究組使用柳氮磺吡啶聯(lián)合白芍總苷[生產(chǎn)廠家：寧波立華制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20055058，規(guī)格：0.3 g（含芍藥苷不少于104 mg）]治療。柳氮磺吡啶用法與劑量同對照組;白芍總苷用法與劑量：0.6 g/次，3次/d。治療6個月。

1.3 觀察指標與評價標準 （1）比較兩組臨床療效。無效：主要檢查指標、實驗室指標無改善，工作、休息受到嚴重影響，疼痛難以忍受，程度較重;有效：相關(guān)疾病指標有所改善，活動狀態(tài)下，疼痛稍有加重，未活動狀態(tài)下，疼痛顯著減輕，臨床癥狀有所減弱;顯效：主要檢查指標、實驗室指標基本正常，關(guān)節(jié)不活動狀態(tài)下無疼痛，活動狀態(tài)下尚能忍受，輕微疼痛;痊愈：相關(guān)實驗室指標正常，關(guān)節(jié)能夠自由、靈活活動，全部癥狀完全消失?？傆行?痊愈+顯效+有效。（2）比較兩組D-二聚體、C反應(yīng)蛋白（CRP）、RF水平變化情況。采集兩組患者治療前后晨起空腹肘靜脈血5 mL，對血清D-二聚體、CRP、RF水平進行測定，采用全自動乳膠增強免疫比濁法檢測D-二聚體，采用免疫比濁法檢測CRP，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測RF。

（3）比較兩組癥狀改善情況。對兩組患者治療前后的晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛各評估1次。計算兩組患者晨僵時間;關(guān)節(jié)腫脹：重度腫脹3分;中度腫脹2分;輕度腫脹1分;無腫脹0分。局部疼痛：重度壓痛3分;中度壓痛2分;輕度壓痛1分;無壓痛0分。（4）比較兩組安全性，記錄兩組發(fā)生血小板減少、肝功異常、白細胞減少和惡心、嘔吐以及乏力的患者例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組，男20例，女54例，年齡35～69歲，平均（52.3±12.3）歲，平均病程（17.1±4.0）個月，平均體質(zhì)量指數(shù)（22.4±1.1）kg/m。研究組，男18例，女56例，年齡35～70歲，平均（52.4±12.2）歲，平均病程（16.7±4.2）個月，平均體質(zhì)量指數(shù)（22.1±1.0）kg/m。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 研究組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ=6.441，P<0.05），見表1。

2.3 兩組D-二聚體、CRP、RF水平變化情況比較 治療前，兩組D-二聚體、CRP、RF水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，兩組D-二聚體、CRP、RF水平均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組癥狀改善情況比較 治療前，兩組晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹評分、關(guān)節(jié)壓痛評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;與治療前相比，兩組治療后晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛評分均有所降低，且研究組治療后晨僵時間、關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.5 兩組安全性比較 兩組血小板減少、肝功異常、白細胞減少、惡心、嘔吐、乏力發(fā)生率對比，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

3 討論

自身免疫性疾病中，類風濕關(guān)節(jié)炎的患病率居首位，屬于慢性自身免疫性疾病，關(guān)節(jié)滑膜炎為主要特征，為防止不可逆的關(guān)節(jié)破壞，盡可能早期應(yīng)用綜合性治療是類風濕關(guān)節(jié)炎患者的主要治療手段，也是主要治療目標[4-5]。盡早使用抗風濕藥物能夠一定程度上阻止病情發(fā)展，改善患者病情。此外，類風濕關(guān)節(jié)炎患者具有較高的致殘率，并發(fā)癥是患者的主要死亡因素[6-7]。隨著醫(yī)學水平的不斷進步，發(fā)現(xiàn)心血管疾病是類風濕關(guān)節(jié)炎疾病的獨立危險因素，與健康人相比，類風濕關(guān)節(jié)炎患者的活動受限，且存在不同程度疼痛，大大降低了患者的自身活動強度、活動量，加大發(fā)生心血管疾病的風險[8-9]。因此，類風濕關(guān)節(jié)炎的早發(fā)現(xiàn)、早治療對患者的預(yù)后具有重要意義。

柳氮磺吡啶被廣泛用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎，是一種慢作用的抗風濕藥，在慢作用抗風濕藥物中，柳氮磺吡啶是應(yīng)用最多的藥物之一[10-11]。柳氮磺吡啶治療類風濕關(guān)節(jié)炎的作用機制可能為具有特殊的結(jié)締組織親和力，使用后，能夠逐漸發(fā)揮抗血管增生效應(yīng)，起到免疫抑制、抗炎的作用[12-13];使用后分解為磺吡啶、5-氨基水楊酸，對前列腺素合成產(chǎn)生抑制，起到抗炎的作用[14-15]。雖然柳氮磺吡啶對類風濕關(guān)節(jié)炎治療確實有效，但大劑量使用，會明顯增加患者發(fā)生不良反應(yīng)的風險，而小劑量使用，又無法較好的控制病情[16-17]。類風濕關(guān)節(jié)炎的治療需要長期用藥，為了能夠維持長時間用藥，降低藥物毒副作用，增強治療效果，可選擇兩種作用相對和緩又可互補的藥物共同使用。

臨床研究證實，中藥材中的生物堿、苷類成分對類風濕關(guān)節(jié)炎起到一定的治療效果。本次研究所用藥物，白芍總苷是芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、芍藥花苷的總和，有效成分主要來源于中藥白芍，具有止痛、柔肝、養(yǎng)血斂陰、平抑肝陽的作用[18-19]。其中，發(fā)揮主要作用的是芍藥苷，芍藥苷療效較為溫和，具有保護肝臟、鎮(zhèn)痛的作用。白芍總苷能夠避免發(fā)生骨質(zhì)破壞，可維持骨重建動態(tài)、骨吸收平衡，對破骨細胞的存活、增殖產(chǎn)生抑制，促進骨化細胞活性[20-21];能夠提高巨噬細胞吞噬能力，調(diào)節(jié)細胞免疫功能，從而緩解類風濕關(guān)節(jié)炎炎癥癥狀;對滑膜細胞等炎癥免疫細胞功能能夠產(chǎn)生直接影響，減少釋放腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1，對上述因子介導(dǎo)的關(guān)節(jié)滑膜炎過程進行抑制，起到抗炎的作用[22-23]。

本次研究，對照組使用柳氮磺吡啶治療，研究組使用柳氮磺吡啶聯(lián)合白芍總苷治療，結(jié)果顯示，研究組治療總有效率更高，研究組治療后D-二聚體、CRP、RF水平均更低，晨僵時間更短，關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛評分更小，表明柳氮磺吡啶聯(lián)合白芍總苷相對比單使用柳氮磺吡啶能更好地下調(diào)D-二聚體、炎癥因子、類風濕因子水平，改善臨床癥狀。CRP屬于急性時相蛋白，患者體內(nèi)水平越高，炎癥反應(yīng)越強烈，機體的炎癥反應(yīng)與其表達水平有著緊密相關(guān);患者的骨質(zhì)破壞程度、關(guān)節(jié)炎癥狀越嚴重，體內(nèi)的RF水平越高;研究組治療效果更好的原因可能在于柳氮磺吡啶與白芍總苷發(fā)揮協(xié)同作用，進一步控制病情發(fā)展，抗炎功效獲得增強，使關(guān)節(jié)炎癥狀、炎癥反應(yīng)得到有效減輕，抗炎效果得到提高。兩組血小板減少、肝功異常、白細胞減少、惡心、嘔吐、乏力發(fā)生率對比，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），表明柳氮磺吡啶聯(lián)合白芍總苷不會增加毒副作用，具有一定安全性。

綜上所述，類風濕關(guān)節(jié)炎患者使用柳氮磺吡啶聯(lián)合白芍總苷治療，關(guān)節(jié)炎癥狀、炎癥反應(yīng)得到有效減輕，可下調(diào)D-二聚體水平，臨床療效更好，且不會增加不良反應(yīng)，具有較好的安全性，值得臨床推廣。

參考文獻

[1] Goldsmith C H，Boers M，Bombardier C，et al.Criteria for clinically important changes in outcomes： development， scoring and evaluation of rheumatoid arthritis patient and trial profiles.OMERACT Committee[J].The Journal of rheumatology，2019，20（3）：561-565.

[2]趙耀東，徐文東.強骨膠囊聯(lián)合柳氮磺吡啶治療類風濕性關(guān)節(jié)炎并發(fā)骨質(zhì)疏松的臨床效果[J].世界中醫(yī)藥，2019，14（2）：197-200.

[3]周瑞，唐志書，武婧，等.基于抗類風濕關(guān)節(jié)炎作用評價膜分離技術(shù)富集山茱萸抗炎組分的適用性[J].中草藥，2019，50（5）：1182-1188.

[4]加德拉·塔拉甫，于鋒.白芍總苷聯(lián)合來氟米特治療類風濕關(guān)節(jié)炎療效與安全性的Meta分析[J].中國臨床藥學雜志，2019，28（1）：47-53.

[5] Jiang F，Zhou H Y，Zhou L F，et al.IRF9 Affects the TNF-Induced Phenotype of Rheumatoid-Arthritis Fibroblast-Like Synoviocytes via Regulation of the SIRT-1/NF-κB Signaling Pathway[J].Cells Tissues Organs，2020，209（2-3）：1-10.

[6] Nikiphorou E，Lusignan S D，Mallen C D，et al.Cardiovascular risk factors and outcomes in early rheumatoid arthritis： a population-based study[J].Heart （British Cardiac Society），2020，106（20）：316193.

[7]杜望磊，李治琴，楊西超，等.白芍總苷治療強直性脊柱炎臨床療效及對血清炎性因子水平的影響[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2019，31（1）：87-91.

[8]馮燕燕，馮婷，楊秉政.柳氮磺胺吡啶對老年潰瘍性結(jié)腸炎患者血清降鈣素原、C反應(yīng)蛋白水平的影響[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2019，23（7）：30-34.

[9]李國銓，莊乙君，葉鳳，等.柳氮磺吡啶腸溶片聯(lián)合羥氯喹片和甲氨蝶呤片治療類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2019，35（6）：507-509.

[10]葛冰景，曹紅燕，戴彥成，等.白芍總苷對葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的IBD模型小鼠炎癥因子水平的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學學報，2020，40（8）：51-57.

[11]賈文瑞，趙永星.類風濕關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)藥研究進展[J].中醫(yī)藥信息，2019，36（1）：121-124.

[12]黃皆和，鄭文標，管軍輝，等.白芍總苷對類風濕性關(guān)節(jié)炎的治療作用及Wnt/β-catenin通路的影響[J].中國藥師，2020，23（2）：218-223.

[13]李津津.白芍總苷膠囊聯(lián)合潑尼松治療類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2020，35（4）：748-751.

[14]丁蓓蓓，李悅悅，陸世凱.硫酸羥氯喹聯(lián)合白芍總苷對類風濕關(guān)節(jié)炎合并糖尿病患者血糖及胰島功能的影響[J].中國臨床藥學雜志，2020，29（2）：94-98.

[15] Liberman J S，Mcgowan L D，Greevy R A，et al.Mental health conditions and the risk of chronic opioid therapy among patients with rheumatoid arthritis： a retrospective veterans affairs cohort study[J].Clinical Rheumatology，2020，39（6）：1793-1802.

[16] Jtsab C，Nw A，Rt A，et al.High dose trivalent influenza vaccine compared to standard dose vaccine in patients with rheumatoid arthritis receiving TNF-alpha inhibitor therapy and healthy controls： Results of the DMID 10-0076 randomized clinical trial[J].Vaccine，2020， 38（ 23）：3934-3941.

[17]李麗萍，張杜娟，馮坤苗.白芍總苷治療類風濕關(guān)節(jié)炎藥理作用及機制研究進展[J].山東醫(yī)藥，2019，59（26）：111-113.

[18]余欣然，曹峰，陳云志.白芍總苷在自身免疫性疾病中的運用進展[J].中醫(yī)藥學報，2019，47（1）：131-134.

[19]郭欣，譚淳予.白芍總苷聯(lián)合甲氨蝶呤治療風濕關(guān)節(jié)炎的臨床效果觀察[J].西南國防醫(yī)藥，2020，20（4）：301-303.

[20]王琛，湯小雨，韓樂，等.類風濕關(guān)節(jié)炎患者與血糖和脂質(zhì)代謝異常的相關(guān)性研究[J].中國臨床藥理學雜志，2019，35（2）：106-108，125.

[21]陸娟.中西醫(yī)結(jié)合治療類風濕關(guān)節(jié)炎的臨床效果觀察[J].中外醫(yī)學研究，2017，15（23）：36-37.

[22]董良杰，王勤儉，王單一，等.白芍總苷對人骨關(guān)節(jié)炎軟骨細胞增殖及p38MAPK蛋白表達的影響[J].鄭州大學學報（醫(yī)學版），2019，54（3）：124-128.

[23]劉鶯燕.血沉參數(shù)變化與類風濕關(guān)節(jié)炎患者病情活動的關(guān)系[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2019，16（21）：55-58.

（收稿日期：2021-04-02） （本文編輯：張爽）