國外上市后安全性匯總報(bào)告制度研究及對(duì)我國的啟示

陳錦敏 余正

摘 要：[目的]為我國實(shí)施定期風(fēng)險(xiǎn)-獲益報(bào)告制度提供借鑒;[方法]對(duì)比分析歐盟、美國與加拿大三國（地區(qū)）定期安全性更新報(bào)告制度，對(duì)完善我國未來制度提供政策建議;[結(jié)果]三國（地區(qū)）均積累了較為成熟的定期安全性更新報(bào)告制度機(jī)制，值得我國借鑒;[結(jié)論]建議我國藥監(jiān)部門針對(duì)定期風(fēng)險(xiǎn)-獲益報(bào)告制度提供培訓(xùn)指導(dǎo)，加強(qiáng)技術(shù)研究;加強(qiáng)監(jiān)督評(píng)審，提升數(shù)據(jù)質(zhì)量;簡(jiǎn)化要求，減低企業(yè)撰寫負(fù)擔(dān)。

關(guān)鍵詞：上市后;藥品定期安全性更新報(bào)告;美國;歐盟;加拿大;啟示

中圖分類號(hào)：F74 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A doi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2021.11.026

通常情況下，如果僅對(duì)藥品上市后的個(gè)例安全性報(bào)告進(jìn)行收集和分析，仍不足以識(shí)別該產(chǎn)品具體的安全性特征或是得出對(duì)于該藥品-不良反應(yīng)（Drug-ADR）的判斷。上市后安全性匯總報(bào)告是一種藥物警戒的重要工具，對(duì)于MAH開展定期的累積安全性信息評(píng)估及時(shí)發(fā)現(xiàn)和溝通信號(hào)與安全隱患具有重要作用，已被歐美等多國家納入相關(guān)法規(guī)要求。

目前國內(nèi)的有關(guān)研究多集中于對(duì)定期安全性更新報(bào)告要求進(jìn)行解讀，如任經(jīng)天、孫駿等，或是基于企業(yè)自身撰寫文件的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行介紹，如張曉蘭等，尚未有研究對(duì)國外安全性匯總報(bào)告規(guī)定進(jìn)行全面闡釋。2020年7月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于可適用〈E2C（R2）：定期獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告（PBRER）〉國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)指導(dǎo)原則的公告》，預(yù)示我國即將由PSUR格式過渡到PBRER的國際標(biāo)準(zhǔn)格式，但在實(shí)施與審評(píng)等方面尚未有配套要求。因此，本文旨在介紹歐美加三國（地區(qū)）以及ICH對(duì)上市后安全性匯總報(bào)告的法規(guī)、審評(píng)等方面要求，為我國藥品安全性監(jiān)測(cè)工作提供借鑒。

1 ICH E2C指導(dǎo)原則發(fā)布?xì)v程及具體要求

定期安全性更新報(bào)告（Periodic Safety Updates，PSU）是指針對(duì)同一活性物質(zhì)，MAH應(yīng)根據(jù)收集到的所有ADR報(bào)告（一般包括非嚴(yán)重的報(bào)告），進(jìn)行集中的病例分析，結(jié)合非嚴(yán)重等報(bào)告進(jìn)行整體性的分析，評(píng)估信號(hào)、可能的風(fēng)險(xiǎn)及在其他國家采取的安全性措施，提交一份報(bào)告。定期報(bào)告最早是由中國臺(tái)灣、美國、法國等多個(gè)國家或地區(qū)開始要求，但各個(gè)國家的時(shí)限、格式等要求尚未統(tǒng)一，因而跨國制藥企業(yè)需要準(zhǔn)備多份重復(fù)報(bào)告以滿足不同的要求。

1992年，CIOMS工作組II圍繞藥品定期安全性資料的更新這一中心議題展開了討論，認(rèn)為PSUR該種形式非常有價(jià)值，因此建議進(jìn)一步推廣，并致力于統(tǒng)一這種報(bào)告要求。針對(duì)如何提交PSUR，在工作組出版的報(bào)告中，詳細(xì)規(guī)定了公司核心安全信息RSI、全球誕生日IBD、數(shù)據(jù)鎖定點(diǎn)DLP等概念，以及時(shí)限、格式和內(nèi)容等一般性要求。

CIOMS對(duì)PSUR的推薦也被ICH指南E2C（臨床安全數(shù)據(jù)管理：上市后藥品定期安全性更新報(bào)告）采納。

1.1 PSUR的要求

PSUR是生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行藥品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以及與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通的工具。MAH對(duì)個(gè)例報(bào)告進(jìn)行因果關(guān)聯(lián)性和嚴(yán)重性的醫(yī)學(xué)評(píng)估后，往往尚不能得出確定的結(jié)論，需要通過關(guān)注一段報(bào)告期內(nèi)的報(bào)告信息或信號(hào)檢測(cè)結(jié)果，得出更進(jìn)一步的結(jié)果，而PSUR能夠反映這一過程中的階段性評(píng)估結(jié)果，有助于及時(shí)地發(fā)現(xiàn)藥品與不良反應(yīng)之間的關(guān)系。

因此，為了保證信息評(píng)估的有效性和及時(shí)性，ICH指導(dǎo)原則E2C中詳細(xì)規(guī)范了詳細(xì)的原則與要求，一方面，報(bào)告的撰寫必須基于盡可能全面的信息來源，并由專業(yè)人員對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行科學(xué)的處理和分析。定期報(bào)告中的信息來源包括企業(yè)在報(bào)告期內(nèi)收集到的所有藥品不良反應(yīng)報(bào)告信息，以及其他深入開展研究中收集到的報(bào)告或相關(guān)信息，包括非臨床研究信息、臨床研究信息和流行病學(xué)研究信息。此外，報(bào)告信息收集的全面性還體現(xiàn)在藥品在所有上市國家的信息應(yīng)全部包含在PSUR中。對(duì)于境外采取的安全性措施、說明書修改等情況，也必須作為重要信息呈報(bào)。另一方面，作為MAH與監(jiān)管機(jī)構(gòu)信息溝通的一份書面文件，為保證MAH遞交的及時(shí)性與規(guī)范性，指南中重點(diǎn)規(guī)范了與時(shí)限相關(guān)的術(shù)語，如表1。MAH應(yīng)依據(jù)上市國家的具體要求確定提交時(shí)限。

1.2 PBRER的要求

在ICH E2C指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，2012年12月ICH 又對(duì)該份報(bào)告的核心內(nèi)容進(jìn)行修訂，形成E2C（R2），即定期風(fēng)險(xiǎn)-獲益評(píng)估指導(dǎo)文件。其最重要的轉(zhuǎn)變即由以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)提供藥物安全性情況變?yōu)槿嬖u(píng)價(jià)藥物風(fēng)險(xiǎn)-獲益，以及結(jié)合累積性的療效-獲益信息背景討論新出現(xiàn)的安全性-風(fēng)險(xiǎn)信息。PBRER相對(duì)于PSUR增加的內(nèi)容主要包括效益評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)-效益的綜合評(píng)估。

一個(gè)藥品被批準(zhǔn)上市時(shí)已經(jīng)得出了初步結(jié)論，即按照臨床試驗(yàn)所得出的產(chǎn)品信息用藥時(shí)，其獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，如果在市場(chǎng)銷售用藥期間該藥物有了新的信息，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，確定獲益是否仍大于風(fēng)險(xiǎn)，并考慮是否需要采取措施，通過實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)最小化措施，如修改說明書，與醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行溝通或藥物撤市等措施，來改善藥物風(fēng)險(xiǎn)-獲益情況。

2 歐美上市后安全性匯總報(bào)告規(guī)定

2.1 美國

2.1.1 法規(guī)體系

FDA在§§314.80（c）（2）和600.80（c）（2）中規(guī)定要求申請(qǐng)人針對(duì)每個(gè)批準(zhǔn)的申請(qǐng)以藥品不良事件報(bào)告（Periodic Adverse Drug Experience Report，PADER/PAER）格式提交上市后的定期安全報(bào)告。報(bào)告必須在美國批準(zhǔn)日期后的前三年每季度提交一次，此后每年提交一次。

FDA采納了ICH E2C（R1）指南，并于1997年5月將其發(fā)布為FDA的E2C臨床安全數(shù)據(jù)管理行業(yè)指南：上市藥品的定期安全更新報(bào)告。2016年，依據(jù)ICH指南的修訂，F(xiàn)DA批準(zhǔn)一份行業(yè)指南《Providing Post-marketing Periodic Safety Reports in the ICH E2C（R2） Format （Periodic Benefit-Risk Evaluation Report）Guidance for Industry》，為企業(yè)在上市后撰寫ICH E2C（R2）格式（定期收益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告）定期安全報(bào)告提供指導(dǎo)。同時(shí)，F(xiàn)DA在另一份指南《E2C（R2） Periodic Benefit-Risk Evaluation Report（PBRER）Guidance for Industry》中提出了申請(qǐng)人提交PBRER來代替PADER，PAER或PSUR所應(yīng)遵循的程序。

目前，F(xiàn)DA同時(shí)可以接受PADER/PAER、PSUR、PBRER三種格式的報(bào)告。

2.1.2 藥品不良事件報(bào)告（PADER）

PADER是FDA要求的區(qū)域性報(bào)告，其內(nèi)容相比PSUR有所簡(jiǎn)化。

每份定期不良反應(yīng)報(bào)告都必須包括：

報(bào)告內(nèi)容的敘述性摘要和分析、對(duì)報(bào)告期內(nèi)收到的不滿足15d報(bào)告要求的ICSR分析、匯報(bào)期內(nèi)申請(qǐng)人因藥品安全所采取的措施的描述（如，修改說明書等）、附錄（報(bào)告期內(nèi)提交的所有ICSR的列表及提交日期）。

2.1.3 豁免規(guī)定

FDA規(guī)定可以持有人可以申請(qǐng)豁免，豁免的形式可能包括修改DLP日期，保證國際上協(xié)調(diào)一致，或是將包含相同活性成分的多個(gè)PSUR合并為遞交同一份報(bào)告的要求。

FDA允許申請(qǐng)人按照ICH準(zhǔn)則以更長的時(shí)間間隔提交PSUR，但是申請(qǐng)人以PADER以外的形式提交報(bào)告時(shí)，遵循的時(shí)間間隔更長，但同時(shí)還必須以任一種格式滿足提交年度累積報(bào)告的要求。

舉例：FDA授予申請(qǐng)人豁免權(quán)，要求每3年為其藥品提交一次PSUR。FDA批準(zhǔn)了這項(xiàng)豁免，條件是申請(qǐng)人還必須在3年P(guān)SUR周期的第1年和第2年提交年度PADER。

2.2 歐盟

2.2.1 法規(guī)體系

歐盟主要是在《藥物警戒質(zhì)量規(guī)范（Guideline on good pharmacovigilance practices ，GVP）》定期安全性更新報(bào)告（Rev 1）中包含了多方面的規(guī)定，不僅包括報(bào)告提交的時(shí)限、報(bào)告結(jié)構(gòu)和內(nèi)容，而且說明了歐盟處理的流程，歐盟參考日期清單，相應(yīng)地報(bào)告提交頻率確定的方法，以及PSUR評(píng)估的流程、PSUR和風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的關(guān)系等。

為了幫助評(píng)估者以一致的方式評(píng)估PSUR，促進(jìn)審評(píng)效率和充分利用所需的數(shù)據(jù)，EMA發(fā)布了《關(guān)于定期安全性更新報(bào)告單一評(píng)估（periodic safety update report single assessment， PSUSA）的問答：評(píng)估者的指導(dǎo)文件》，規(guī)定歐盟境內(nèi)進(jìn)行統(tǒng)一的定期安全性更新報(bào)告評(píng)估的程序。

2.2.2 歐盟參考日期列表與報(bào)告評(píng)估程序

為了對(duì)生產(chǎn)同一活性成分或成分組合的產(chǎn)品廠家進(jìn)行協(xié)調(diào)，提高安全性信息的審評(píng)效率，歐盟參考日期列表中對(duì)于歐盟境內(nèi)上市的部分產(chǎn)品提交PSUR的時(shí)限進(jìn)行了規(guī)定，該列表是由人用藥品委員會(huì)（CHMP）與人用藥品相互認(rèn)可和分散程序協(xié)調(diào)小組（CMDh）在同藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）協(xié)商之后確定的。

歐盟參考日期列表主要目的在于統(tǒng)一歐盟地區(qū)內(nèi)包含同一活性成分或成分組合的產(chǎn)品的PSIR提交頻率和數(shù)據(jù)鎖定點(diǎn)，從而優(yōu)化PSUR的管理和審評(píng)效率。

2.2.3 報(bào)告的時(shí)限與內(nèi)容要求

歐盟要求的報(bào)告和ICH PBERE格式一致。

報(bào)告時(shí)限方面。在2012年7月2日（集中授權(quán)的產(chǎn)品）和2012年7月21日（獲得全國性授權(quán)的產(chǎn)品）之前獲得授權(quán)，且提交PSUR的頻率和日期未被規(guī)定為上市許可的條件的產(chǎn)品，或在歐盟參考日期列表（EU reference dates list， EURD）中另行確定的，持有人應(yīng)當(dāng)按照下列標(biāo)準(zhǔn)提交PSUR：

在產(chǎn)品獲得上市許可之后，即使尚未上市銷售，也每6個(gè)月提交一次。

產(chǎn)品在歐盟上市銷售2的頭年內(nèi)，每6個(gè)月提交一次PSUR，在接下來的2年之內(nèi)每年提交一次，此后每3年提交一次。

2.2.4 豁免規(guī)定

新版GVP中規(guī)定仿制藥、既定處方藥品、順勢(shì)療法藥品、傳統(tǒng)草藥藥品例行提交PSUR的規(guī)定。對(duì)于上述類別的藥品，如上市時(shí)無特殊要求或監(jiān)管當(dāng)局未在上市后提出要求，可以在提出豁免申請(qǐng)后免于提交PSUR。

對(duì)于豁免提交PSUR的產(chǎn)品，上市許可持有人仍需定期地評(píng)估其產(chǎn)品的安全性，并且報(bào)告任何對(duì)風(fēng)險(xiǎn)-獲益平衡或產(chǎn)品信息有影響的新的安全性信息。

2.2.5 再評(píng)價(jià)文件的臨床綜述部分

作為歐盟再評(píng)價(jià)申請(qǐng)文件的一部分，申請(qǐng)人應(yīng)在提交一系列文檔，其中臨床概覽（the addendum to clinical overview， ADCO）重點(diǎn)旨在對(duì)藥品首次上市或上次再評(píng)價(jià)以來的風(fēng)險(xiǎn)/效益平衡信息進(jìn)行討論。該部分的格式和內(nèi)容要求與PBRER類似。可疑的不良反應(yīng)報(bào)告，其他藥物警戒活動(dòng)以及RMP中包含的最小化風(fēng)險(xiǎn)措施的有效性（如適用）等信息，但是ADCO側(cè)重于自上次批準(zhǔn)以來的數(shù)據(jù)，而非累積信息。

該份文件應(yīng)有臨床專家背書，確認(rèn)已根據(jù)最新掌握的科學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行更新，以及報(bào)告中包含所有重要的數(shù)據(jù)和研究結(jié)果，分強(qiáng)調(diào)新的信號(hào)評(píng)估結(jié)果和新的潛在風(fēng)險(xiǎn)，或在之前未經(jīng)充分評(píng)估的已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)最終對(duì)產(chǎn)品是否可以繼續(xù)作為臨床用藥給出明確結(jié)論聲明。此外，ADCO中還應(yīng)當(dāng)包括MAH藥物警戒體系檢查的記錄以及檢查結(jié)果，是否有對(duì)藥品利益/風(fēng)險(xiǎn)有影響的檢查記過記錄。

2.3 加拿大

2.3.1 法規(guī)體系及時(shí)限要求

加拿大作為ICH的觀察員國之一，目前已經(jīng)出臺(tái)有《ICH E2C（R2）定期風(fēng)險(xiǎn)-獲益報(bào)告指南》。目前可以同時(shí)接受PSUR或PBRER兩種形式。

一般為企業(yè)自愿提交或當(dāng)產(chǎn)品的已知獲益/風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生嚴(yán)重變化時(shí)監(jiān)管部門要求提交。報(bào)告時(shí)限方面，PBRER的間隔為6或12個(gè)月，應(yīng)從DLP開始的70個(gè)日歷日內(nèi)提交報(bào)告;PBRER涵蓋的間隔超過12個(gè)月，應(yīng)從DLP開始的90個(gè)日歷日內(nèi)提交報(bào)告。

2.3.2 報(bào)告提交范圍

加拿大衛(wèi)生部僅針對(duì)有有效的藥物識(shí)別號(hào)（Drug Identification Number， DIN）的產(chǎn)品要求提交PBRER，包括的產(chǎn)品類別包括：藥品;生物制劑;生物技術(shù)產(chǎn)品;放射性藥物;預(yù)防性疫苗;治療性疫苗。

3 對(duì)我國的啟示

3.1 提供培訓(xùn)指導(dǎo)，加強(qiáng)技術(shù)研究

隨著國際法規(guī)要求由PSUR更新至PBRER，體現(xiàn)了藥物警戒技術(shù)與科學(xué)的發(fā)展。而我國目前已加入ICH，適用其二級(jí)指南，建議技術(shù)監(jiān)督部門進(jìn)一步提供培訓(xùn)指導(dǎo)，尤其是對(duì)于藥物警戒工作中技術(shù)要求相對(duì)較高的環(huán)節(jié)，如風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估、信號(hào)識(shí)別等技術(shù)，有效提升行業(yè)人員整體水平;組織科研單位或企業(yè)開展調(diào)研或深入研究，為未來我國藥品安全監(jiān)測(cè)與藥物警戒發(fā)展提供技術(shù)支撐。

3.2 加強(qiáng)監(jiān)督評(píng)審，提升數(shù)據(jù)質(zhì)量

在執(zhí)行層面，定期安全性更新報(bào)告評(píng)估程序是改善當(dāng)前報(bào)告數(shù)據(jù)缺項(xiàng)、不規(guī)范等問題的重要方法。因此，建議我國效仿歐盟、加拿大等國，制定嚴(yán)格的報(bào)告審評(píng)和溝通程序。此外，報(bào)告數(shù)據(jù)的提升仍有賴于持有人主動(dòng)性的發(fā)揮，建議監(jiān)管機(jī)構(gòu)通過宣傳培訓(xùn)等手段，提高企業(yè)對(duì)于藥品風(fēng)險(xiǎn)定期分析與PSUR撰寫工作的重視程度。

3.3 簡(jiǎn)化要求，減低企業(yè)撰寫負(fù)擔(dān)

從時(shí)限設(shè)計(jì)來看，歐盟根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度確定了時(shí)限的歐盟參考日期列表，從豁免機(jī)制設(shè)計(jì)來看，對(duì)于某些風(fēng)險(xiǎn)信息已知的藥物，歐盟和加拿大均規(guī)定可以豁免提交報(bào)告，美國規(guī)定可以根據(jù)向多個(gè)不同國家監(jiān)管部門提交報(bào)告的要求，由持有人主動(dòng)申請(qǐng)豁免，協(xié)調(diào)遞交日期。ICH E2C（R2）指導(dǎo)原則建議可以采用模塊化的遞交方式，即某些章節(jié)可以與研發(fā)階段安全性更新報(bào)告（DSUR，ICH E2F）以及藥物警戒計(jì)劃（PvP，ICH E2E）部分相同，從而避免不必要的重復(fù)提交工作。但我國尚未出臺(tái)相關(guān)舉措，因此，建議以發(fā)揮報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別與溝通作用為目的，充分利用類似制度設(shè)計(jì)，減少持有人報(bào)告的撰寫負(fù)擔(dān)，為其提交報(bào)告提供便利。

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