mtDNA C11777A突變所致Leigh綜合征2例報(bào)道

桑 艷，劉曉鳴，岳 璇

Leigh綜合征又稱為亞急性壞死性腦脊髓病，是由遺傳缺陷引起線粒體代謝酶異常，ATP合成障礙、能量來源不足，導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)肌肉損傷，以腦基底節(jié)、腦干、脊髓、小腦等部位對(duì)稱性壞死病變?yōu)椴±肀憩F(xiàn)。由于病人癥狀多樣，發(fā)病率低，臨床對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，常存在誤診漏診?，F(xiàn)分析2例同胞兄弟Leigh綜合征病例如下。

1 資 料

病例[1] 患兒，男，7歲7個(gè)月，主因“吐詞不清3個(gè)月，吞咽困難半個(gè)月”于2016年11月21日入院。3個(gè)月前家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)患兒說話含糊不清，聲音小，未予重視，半個(gè)月前出現(xiàn)進(jìn)食固體食物困難，逐漸發(fā)展成流質(zhì)飲食困難，伴有嗆咳、流涎?；純杭韧l(fā)育稍落后于同齡兒童，1歲10個(gè)月行走，2歲叫“爸爸、媽媽”，3歲會(huì)說簡(jiǎn)單句子，目前上小學(xué)2年級(jí)，成績(jī)中等。嬰兒時(shí)發(fā)現(xiàn)有左眼斜視。入院查體：意識(shí)清楚，呼吸淺快，偶有嘆氣樣呼吸，步態(tài)正常，不能快跑，雙足跳不穩(wěn)，計(jì)算能力減退，說話聲音小，后背部毛發(fā)多，流涎明顯，面部表情僵硬，轉(zhuǎn)頭及聳肩無力，左眼外斜視，雙眼眼球震顫(+)，咽反射消失，心肺查體無特殊，四肢肌張力稍高，肌容積正常，肌力Ⅳ級(jí)，膝反射活躍，巴氏征(-)。輔助檢查：血乳酸5.7 mmol/L，血氨34.9 μmol/L，肝腎功能、血電解質(zhì)、心肌酶均正常。血、尿遺傳代謝篩查均為陰性，心臟彩超正常，腦電圖正常，2016年11月21日血?dú)夥治觯簆H 7.394，氧分壓(PO2)68.5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，二氧化碳分壓(PCO2)47.6 mmHg，HCO3-29.0 mmol/L，堿剩余3.7 mmol/L，2016年11月23日血?dú)夥治觯簆H 7.314，PO2122 mmHg，PCO267.2 mmHg，HCO3-34.1 mmol/L，堿剩余7.0 mmol/L，腦脊液常規(guī)+生化正常，腦脊液寡克隆帶陰性。自身免疫性腦炎抗體均為陰性，血細(xì)胞沉降率、血狼瘡全套均正常，肌電圖：四肢近端肌肉運(yùn)動(dòng)單位時(shí)間縮短，四肢神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)正常。頭顱MRI：雙側(cè)尾狀核體部、腦干可見多發(fā)片狀稍長(zhǎng)T1稍長(zhǎng)T2稍高Flair信號(hào)，腦干異常信號(hào)呈輕度強(qiáng)化，脊髓MRI：未見異常，詳見圖1。

圖1 病例[1]頭顱MRI圖像

病例[2] 病例[1]的弟弟，4歲，自幼發(fā)育落后，查體：意識(shí)清楚，呼吸平穩(wěn)，體格勻稱，步態(tài)正常，主動(dòng)語言少，余查體未見異常。頭顱MRI：小腦半球及腦干可見多發(fā)片狀稍長(zhǎng)T1稍長(zhǎng)T2稍高Flair信號(hào)，詳見圖2。

圖2 病例[2]頭顱MRI圖像

由于兩兄弟均有相似的臨床及影像學(xué)檢查，診斷為L(zhǎng)eigh綜合征，給予補(bǔ)液，維生素等治療，住院第3天病例[1]受涼后合并肺部感染，血?dú)夥治鎏崾綜O2潴留，轉(zhuǎn)ICU治療行輔助通氣治療，次日家長(zhǎng)要求出院，出院次日患兒死亡。病例[2]患兒給予雞尾酒療法，門診隨訪，目前出現(xiàn)時(shí)有嘆氣，不能吃固體食物。線粒體高敏感DNA測(cè)序報(bào)道2例患兒及患兒母親均檢測(cè)線粒體DNA變異(MT-ND4 m.11177C>G)，符合Leigh綜合征臨床診斷。

2 討 論

Leigh綜合征是嬰幼兒期常見的線粒體疾病之一，有研究證明，多種線粒體呼吸鏈復(fù)合酶、丙酮酸脫氫酶復(fù)合物及ATP合成酶缺陷均引起該病[1]。由Leigh于1951年首次報(bào)道[2]，呈線粒體基因遺傳、常染色體隱性遺傳或連X連鎖遺傳。以腦基底節(jié)、腦干、脊髓、小腦等部位對(duì)稱性壞死病變?yōu)樘卣?。有研究資料顯示，Leigh綜合征中線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)突變約占10%[3]，屬于母系遺傳，核基因組DNA(nuclear DNA，nDNA)突變約占90%[4]，遵循孟德爾遺傳定律。張堯等[5]研究Leigh綜合征，發(fā)現(xiàn)12例患兒存在mtDNA突變，最常見的是T10191C(3例)，其次為A3243G(2例)、T8993G(2例)，4例存在DNA突變，最常見的是SURF1(3例)。本研究中2例患兒突變基因?yàn)镸T-ND4 m.11177C>G，該基因突變導(dǎo)致編碼煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)脫氫酶亞單位4(ND4)中第340位精氨酸變成絲氨酸，改變ND4空間構(gòu)型，NADH脫氫酶活性降低，線粒體產(chǎn)能效率下降，ATP減少，長(zhǎng)期能源不足導(dǎo)致神經(jīng)元丟失和神經(jīng)膠質(zhì)增生，常累及基底節(jié)區(qū)和腦干。MT-ND4突變遵循母系遺傳，具有閾值效應(yīng)，病例[1]基因突變率為62.36%，母親基因突變率為6.4%，因突變率低，無臨床癥狀，病例[2]突變率為67.73%，發(fā)病年齡早于病例[1]。該突變位點(diǎn)少見，國(guó)外有5例報(bào)道[6-9]，起病年齡7個(gè)月至67歲，方方等[10]基因確診的35例Leigh患兒中1例是MT-ND4 m.11177C>A突變。

Leigh綜合征臨床表現(xiàn)多樣，從無任何癥狀到嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)異常均有可能，常見的臨床表現(xiàn)包括眼球活動(dòng)異常(78%)、呼吸障礙(69%)、肌張力低下(69%)、錐體束損害(61%)、運(yùn)動(dòng)障礙(58%)等[11]。Leigh綜合征根據(jù)發(fā)病年齡分為新生兒型、經(jīng)典嬰兒型及少年型[12]，成人型罕見。新生兒型起初多表現(xiàn)為吸吮、吞咽障礙及呼吸困難，之后逐漸出現(xiàn)異常眼運(yùn)動(dòng)、面肌無力等腦干癥狀，常早期死亡。經(jīng)典嬰兒型常于1歲以內(nèi)起病，發(fā)病前精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育多正常，發(fā)病后感染及高碳水化合物飲食可加重癥狀。少年型常在兒童期隱匿起病，逐漸出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)不耐受、眼震等臨床癥狀，經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間靜止期或緩慢進(jìn)展后，10余歲時(shí)突然出現(xiàn)急性或亞急性惡化，迅速進(jìn)展至昏迷及嚴(yán)重呼吸抑制，最終死亡。隨著影像學(xué)技術(shù)發(fā)展，尤其是磁共振功能成像，從分子水平評(píng)估病變特征，雙側(cè)對(duì)稱性基底節(jié)區(qū)和(或)腦干病變，稱為L(zhǎng)eigh典型改變，尤其是殼核受累普遍認(rèn)為是Leigh綜合征的特征，腦白質(zhì)受累可見，表現(xiàn)為額葉、顳葉受累，也可為彌漫性腦室旁白質(zhì)病變，少數(shù)病例甚至僅有白質(zhì)受累或正常，而無基底節(jié)及腦干病變，因此，無典型基底節(jié)、腦干MRI表現(xiàn)，不能否定Leigh綜合征診斷。方方等[10]研究35例基因確診為L(zhǎng)eigh綜合征的患兒，MRI均累及腦干和(或)基底節(jié)區(qū)，其中27例(77%)累及腦干，24例(69%)累及基底節(jié)區(qū)，14例累及延髓，8例累及小腦。肖江喜等[13]研究32例Leigh綜合征患兒MRI特點(diǎn)，其中8例常規(guī)MRI未見異常，63%累及深部核團(tuán)，54%累及腦白質(zhì)，磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)對(duì)Leigh綜合征診斷具有較高的臨床價(jià)值。Leigh綜合征患兒MRS常表現(xiàn)為Cho峰升高和NAA峰減低，在病變、腦脊液或看似正常的腦實(shí)質(zhì)內(nèi)可見乳酸雙峰[13-16]。本研究中兩例患兒突變基因相同，但磁共振累及部位不完全一致，病例[1]累及部位為雙側(cè)尾狀核體部及腦干，病例[2]MRI主要累及小腦半球及腦干，并無病灶，兩例患兒均未做MRS。由于Leigh綜合征病發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)復(fù)雜及遺傳異質(zhì)性，診斷存在一定困難，既往Leigh綜合征診斷多依靠死亡后病理分析或肌肉活檢，隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)和分子遺傳學(xué)發(fā)展，越來越多患兒可在生前診斷。1996年Rahman等[4]制定Leight綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)行性智力和(或)運(yùn)動(dòng)落后；有腦干或基底節(jié)損害癥狀；腦脊液或血乳酸增高；典型的影像或病理學(xué)表現(xiàn)，或同胞有典型病理表現(xiàn)，前3項(xiàng)加第4項(xiàng)中任意一項(xiàng)均可診斷為L(zhǎng)eigh綜合征?；蚍治鍪荓eigh綜合征診斷與預(yù)防的重要手段，對(duì)疑似患兒應(yīng)留取血樣，以進(jìn)行基因?qū)W診斷及分析。

Leigh綜合征預(yù)后差，目前無有效的治療措施，部分丙酮酸脫氫酶缺陷患兒，大劑量維生素B1及生酮飲食有一定效果。輔酶Q10、左旋肉堿、生物素、維生素B2、維生素B6、維生素C、維生素K等對(duì)電子傳導(dǎo)障礙患兒有效[11，17-18]，但劑量與療效個(gè)體差異較大?；純?歲內(nèi)發(fā)病多在2歲左右死亡[19]，晚發(fā)患兒(2歲以后)一般進(jìn)展緩慢，可生存至10歲以上或成人[20]。