常規(guī)保守治療與外科治療重型腦干出血療效的Meta分析

鄧煜二，薛道金，譚齊家，謝才軍，李 聰，甘燕玲，張志強(qiáng)

腦干出血是神經(jīng)科常見(jiàn)的危急重癥，具有起病急、變化快、病情重、并發(fā)癥多等特點(diǎn)，是神經(jīng)科危重、死亡率較高且預(yù)后極差的疾病，占腦出血的5.0%～13.4%，病死率為70%～80%[1]，出血量>5 mL的重型腦干出血病人病死率達(dá)90%，多數(shù)最終存活的病人仍遺留嚴(yán)重后遺癥。腦干是調(diào)節(jié)心率、血壓、呼吸、體溫等基礎(chǔ)生命體征的中樞，解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，既往認(rèn)為，腦干出血是神經(jīng)外科手術(shù)治療的禁區(qū)，多采取保守治療。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展、臨床研究的深入及顯微手術(shù)理念的更新，外科治療腦干出血方式越來(lái)越豐富，腦干出血療效得到提高，同時(shí)病人預(yù)后得到改善。本研究采用Meta分析方法評(píng)價(jià)手術(shù)和保守兩種方法治療重型腦干出血的療效，為臨床決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed、EMbase等英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2019年9月，獲得關(guān)于手術(shù)治療和保守治療腦干出血療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或病例對(duì)照研究。中文檢索詞包括“重型腦干出血”“外科”“手術(shù)”，英文檢索詞包括“brain stem hemorrhage”“brainstem hemorrhage”“brain stem hematoma”“brainstem hematoma”“surgery”“surgical procedure”“operative”“conservative treatment”“drug therapy”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究?jī)?nèi)容是手術(shù)治療和保守治療重型腦干出血的療效；②研究疾病為重型腦干出血，并經(jīng)CT或MR檢查明確診斷；③出血量根據(jù)多田氏公式計(jì)算，手術(shù)治療組和保守治療組平均出血量>5 mL；④包含明確的病例數(shù)量、病例基本信息及治療前后相關(guān)療效數(shù)據(jù)；⑤語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①療效評(píng)價(jià)指標(biāo)不明確或療效數(shù)據(jù)不全；②僅描述一種手術(shù)方式而無(wú)手術(shù)治療與保守治療的對(duì)比，兩組均為手術(shù)治療；③同一單位或個(gè)人發(fā)表的文獻(xiàn)內(nèi)容或數(shù)據(jù)重復(fù)；④病例報(bào)道、綜述或基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究等。

1.3 治療措施 手術(shù)治療組在保守治療基礎(chǔ)上行外科手術(shù)治療(包括開(kāi)顱減壓、穿刺引流等)。保守治療組包括降顱壓、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、止血等對(duì)癥支持治療。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) 根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分或1995年全國(guó)第四屆腦血管病會(huì)議制定的腦卒中病人神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[2]：總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%，痊愈：病人病殘嚴(yán)重程度分級(jí)為0級(jí)，NIHSS評(píng)分減少>90%；顯效：病人病殘嚴(yán)重程度分級(jí)為1～3級(jí)，NIHSS評(píng)分減少46%～90%；好轉(zhuǎn)：NIHSS評(píng)分減少18%～45%；無(wú)效：NIHSS評(píng)分減少<18%或增加，或病人臨床癥狀及體征較治療前明顯加重，或最終死亡。格拉斯哥預(yù)后量表(GOS)評(píng)分：總有效率=(恢復(fù)良好例數(shù)+輕中度殘疾例數(shù))/總例數(shù)×100%。日常生活活動(dòng)能力(ADL)分級(jí)：總有效率=(顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%，顯效：ADL為Ⅱ～Ⅳ級(jí)；好轉(zhuǎn)：ADL為Ⅴ級(jí)或Ⅵ級(jí)；植物生存：持續(xù)昏迷>1個(gè)月；未愈：治療前后神經(jīng)功能無(wú)變化或自動(dòng)出院，死亡。病死率=死亡例數(shù)/總例數(shù)×100%。恢復(fù)良好率=恢復(fù)良好或痊愈例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者閱讀全文后，基于納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)Jadad量表和紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)分別獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，出現(xiàn)分歧時(shí)由第三方核定。最后由兩名研究者提取相關(guān)信息、結(jié)局指標(biāo)等資料。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Review Manager 5.3對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(standardized mean difference，SMD)，以95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述；計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)及95%CI描述。異質(zhì)性檢驗(yàn)P≥0.1、I2<50%時(shí)，認(rèn)為各項(xiàng)研究異質(zhì)性較小，進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，并采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.1、I2≥50%，認(rèn)為各項(xiàng)研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，最后計(jì)算合并結(jié)果，但異質(zhì)性過(guò)大時(shí)，先進(jìn)行敏感性分析，找出其中存在明顯異質(zhì)性的文獻(xiàn)，僅對(duì)其進(jìn)行定性描述或剔除。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 根據(jù)關(guān)鍵詞等初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2 077篇及手動(dòng)檢索中英文文獻(xiàn)3篇，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入13篇[3-15]，其中4篇[5-6，9，13]為隨機(jī)對(duì)照研究，9篇[3-4，7-8，10-12，14-15]為病例對(duì)照研究；共1 148例病人，其中外科治療組468例，保守治療組680例。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)(見(jiàn)表1)

表1 納入研究基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 13篇[3-15]文獻(xiàn)中5篇[3-4，6，12-13]根據(jù)ADL分級(jí)評(píng)價(jià)有效率，5篇[7-10，15]根據(jù)GOS評(píng)分評(píng)價(jià)有效率，3篇[5，11，14]根據(jù)NIHSS評(píng)分評(píng)價(jià)有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小(P=0.91，I2=0)，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。依照不同的評(píng)價(jià)方法，進(jìn)行亞組分析，Meta分析結(jié)果顯示：外科治療腦干出血總有效率均優(yōu)于保守治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.87，95%CI(2.84，5.28)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖2。說(shuō)明外科治療腦干出血總有效率高于保守治療。

圖2 外科治療組與保守治療組治療腦干出血總有效率比較的Meta分析森林圖

2.3.2 病死率 13篇[3-15]文獻(xiàn)中12篇[3-10，12-15]報(bào)道病死率，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小(P=0.26，I2=18%)，進(jìn)行敏感性分析，李卓先等[7]研究納入的病例入院時(shí)腦干出血量明顯大于其他研究，病情較其他文獻(xiàn)報(bào)道危重，存在顯著臨床異質(zhì)性，因此，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示：手術(shù)治療腦干出血病死率低于保守治療，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.26，95%CI(0.18，0.38)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖3。說(shuō)明外科治療能明顯降低腦干出血病人病死率。

圖3 外科治療組與保守治療組治療腦干出血病死率比較的Meta分析森林圖

2.3.3 恢復(fù)良好率 13篇文獻(xiàn)[3-15]中6篇文獻(xiàn)[5，8-9，11，14-15]報(bào)道恢復(fù)良好率，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小(P=0.92，I2=0)，因此，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果表明：手術(shù)治療組恢復(fù)良好率高于保守治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.17，95%CI(1.90，5.30)，P<0.000 1]。詳見(jiàn)圖4。

圖4 外科治療組與保守治療組治療腦干出血恢復(fù)良好率比較的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析 對(duì)腦干出血外科治療與保守治療的總有效率對(duì)比研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，可見(jiàn)漏斗圖上方散點(diǎn)基本對(duì)稱，下方主要分布于無(wú)效線右側(cè)，考慮存在一定的發(fā)表偏倚，可能與部分總有效率較低的研究未發(fā)表有關(guān)。詳見(jiàn)圖5。

圖5 總有效率發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討 論

腦干出血是神經(jīng)科的急危重癥，有研究表明，腦干出血量>3.5 mL時(shí)，即使經(jīng)過(guò)4周治療，復(fù)查CT顯示血腫仍無(wú)法完全吸收，這是由于腦干缺少吸收血腫的膠質(zhì)細(xì)胞[16]。出血量>5 mL的腦干出血病人死亡率急劇上升，達(dá)90%左右，且預(yù)后極差；出血量>10 mL的腦干出血病人死亡率接近100%[17-19]。腦干的主要血供來(lái)源于椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)，其中腦橋是腦干出血的常見(jiàn)部位，這是由于供應(yīng)腦橋的基底動(dòng)脈分支垂直發(fā)出且較纖細(xì)，血流對(duì)血管本身具有較大的沖擊力，病人合并高血壓易破裂出血[19]。有研究表明，誘發(fā)腦干出血的主要因素是高血壓，且腦干出血發(fā)病率和病死率與血壓呈正相關(guān)，因此，嚴(yán)格控制血壓是預(yù)防腦干出血的關(guān)鍵[20]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，低鈣水平與腦出血病人出血程度相關(guān)，這是由于鈣是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵輔助因子，低鈣可能與輕微的凝血病有關(guān)，易導(dǎo)致出血的增加[21]。有研究表明，雙側(cè)血腫擴(kuò)大、格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)≤8分、腦積水、男性及大量血腫存在與腦干出血病人3個(gè)月死亡率相關(guān)，且GCS評(píng)分≤8分、瞳孔異常及血腫量大提示預(yù)后不良[22]。腦干出血的病理?yè)p傷主要是由于血腫引起腦實(shí)質(zhì)撕裂，或血腫周圍水腫帶來(lái)急性膨脹增大擠壓腦干，導(dǎo)致腦干軸向扭曲和縱向移位等原發(fā)性損傷，而血腫可能壓迫阻塞腦脊液循環(huán)通路，導(dǎo)致梗阻性腦積水，同時(shí)局部腦血流降低，產(chǎn)生大量氧自由基，導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸過(guò)氧化及細(xì)胞膜受損，最終引起腦干水腫和壞死等繼發(fā)性損傷，導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高，甚至腦疝形成[23-24]。因此，早期行外科治療清除血腫、解除壓迫對(duì)腦干出血病人具有重要的臨床意義。多項(xiàng)研究表明，腦干出血后6 h內(nèi)無(wú)牢固化的破裂血管閉合程度，早期實(shí)行外科治療造成血管破裂再出血，過(guò)遲則因血腫造成周圍腦組織腫脹和液化壞死等病理改變，手術(shù)療效欠佳，因此，出血后6～24 h為適宜的手術(shù)時(shí)機(jī)[1，25-28]。目前，尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)判斷腦干出血是否具備手術(shù)指證，普遍認(rèn)為出現(xiàn)以下幾種情況考慮手術(shù)治療：生命體征不穩(wěn)定病人，尤其是出現(xiàn)呼吸衰竭和中樞性高熱；血腫導(dǎo)致明顯的占位效應(yīng)，如血腫最大層面直徑>2 cm，或血腫體積>5 mL，或血腫覆蓋超過(guò)腦干層面直徑的一半；GCS≤8分，病人已出現(xiàn)嚴(yán)重的意識(shí)障礙，或采取保守治療病人癥狀不能改善，或臨床提示神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙進(jìn)行性加重；腦干表面到血腫距離<1 cm，血腫對(duì)腦干造成影響；腦干血腫壓迫第四腦室，導(dǎo)致其變形移位，堵塞腦脊液循環(huán)，出現(xiàn)梗阻性腦積水等[15，29]。陳立華等[30]認(rèn)為，若腦干出血量≤3 mL，且無(wú)明顯意識(shí)障礙和腦室擴(kuò)張，應(yīng)在保守治療同時(shí)需密切觀察病人臨床癥狀體征；病人病情危重，腦干血腫已對(duì)生命中樞造成不可逆損害，基礎(chǔ)生命體征不穩(wěn)定時(shí)，不主張手術(shù)治療。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和顯微外科的發(fā)展，腦干出血的外科治療從以往單純大骨瓣開(kāi)顱手術(shù)，逐漸發(fā)展到目前的微創(chuàng)血腫清除術(shù)、神經(jīng)導(dǎo)航或立體定向穿刺血腫引流術(shù)、腦室穿刺引流術(shù)等多種方式，相關(guān)研究嘗試ROSA機(jī)器人、3D打印技術(shù)及神經(jīng)內(nèi)鏡輔助顯微鏡及輔助下的神經(jīng)外科手術(shù)[31-35]，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療和個(gè)性化治療。

本次Meta分析結(jié)果顯示，外科治療腦干出血量>5 mL較保守治療有效率平均提高3.87倍(2.84，5.28)，其中恢復(fù)優(yōu)良率提高3.17倍(1.90，5.30)，而外科治療病死率僅為保守治療的0.26(0.18，0.38)，提示外科治療極大降低了重型腦干出血病人病死率?，F(xiàn)有證據(jù)表明：外科治療出血量>5 mL的重型腦干出血較保守治療更有效，病人可能有較大的獲益。

本次Meta分析最終納入的13篇文獻(xiàn)包括4篇質(zhì)量較低的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和9篇病例對(duì)照試驗(yàn)，存在的主要問(wèn)題：由于外科手術(shù)治療的特殊性，較難實(shí)施隨機(jī)和盲法，4篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)僅提及隨機(jī)分組，未進(jìn)一步描述隨機(jī)化方法、分配隱藏及盲法等；其余9篇為病例對(duì)照試驗(yàn)，可能在選擇、實(shí)施及測(cè)量等過(guò)程存在偏倚，且漏斗圖提示存在一定的發(fā)表偏倚，所有文獻(xiàn)均未提及脫落及失訪情況；且納入的文獻(xiàn)多為中文文獻(xiàn)或國(guó)內(nèi)發(fā)表的外文文獻(xiàn)，這些可一定程度影響研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。因此，為進(jìn)一步論證外科治療腦干出血的臨床療效及安全性，后期應(yīng)開(kāi)展多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照研究為循證醫(yī)學(xué)提供證據(jù)。