心脈隆注射液治療慢性肺源性心臟病療效及安全性的Meta分析

馮 君，冉俊寧，王偉松，曾凡玉，劉建和

慢性肺源性心臟病是由于肺組織、支氣管、肺動(dòng)脈血管或胸廓病變引起肺組織結(jié)構(gòu)或功能異常，導(dǎo)致肺血管阻力增加，肺動(dòng)脈壓力升高，右心負(fù)荷持續(xù)加重，繼而出現(xiàn)右心室結(jié)構(gòu)或(和)功能改變的疾病[1]。常見的病因是慢性阻塞性肺疾病或慢性支氣管炎、嚴(yán)重胸廓異常、肺血管病變、睡眠低通氣呼吸暫停綜合征等，導(dǎo)致右心衰竭繼而出現(xiàn)體循環(huán)瘀血如水腫、發(fā)紺、瘀血性肝損傷，甚至消化道出血、腎功能損傷、肺性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥[2]，造成病情反復(fù)發(fā)作及較高的再入院率和死亡率，造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和社會(huì)壓力[3-4]。通常在心力衰竭基礎(chǔ)上同時(shí)存在低氧血癥或呼吸衰竭，治療較困難[5]。中醫(yī)學(xué)雖無肺源性心臟病病名，早在兩千多年前文獻(xiàn)中記載了相關(guān)癥狀、病機(jī)和治療?！饵S帝內(nèi)經(jīng)素問·水熱穴論》云：“故水病下為胕腫大腹，上為喘呼，不得臥者，標(biāo)本俱病，故肺為喘呼，腎為水腫，肺為逆不得臥，分為相輸俱受者，水氣之所留也?！敝赋龇尾∷滤[的癥狀及病機(jī)，并指明其為標(biāo)本俱病。歷代醫(yī)家認(rèn)為病性多為本虛標(biāo)實(shí)，久病則傷氣，氣虛日久則必然傷及陽所致氣陽兩虛，氣虛推動(dòng)無力，導(dǎo)致水飲內(nèi)停瘀血形成。陽虛溫煦無力，則水液氣化失司，血遇寒凝加重水停和瘀阻，最終形成氣陽兩虛，瘀血內(nèi)阻的病機(jī)，故治療多采用益氣活血、溫陽利水之法。心脈隆注射液具有益氣活血、通陽利水的功效。本研究系統(tǒng)評價(jià)心脈隆注射液治療慢性肺源性心臟病的療效及安全性，以提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更好地指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 公開發(fā)表的心脈隆注射液治療慢性肺源性心臟病的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2 研究對象 所有病人均符合慢性肺源性心臟病失代償期診斷標(biāo)準(zhǔn)，即在慢性肺源性心臟病基礎(chǔ)上合并呼吸衰竭或右心衰竭。

1.1.3 干預(yù)措施 干預(yù)組給予心脈隆注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，兩組西醫(yī)常規(guī)治療方案一致。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo)：總有效率，呼吸功能指標(biāo)(動(dòng)脈氧分壓、動(dòng)脈二氧化碳分壓)，右心功能評價(jià)指標(biāo)(肺動(dòng)脈壓、N末端腦鈉肽前體、右室射血分?jǐn)?shù))。次要指標(biāo)：不良反應(yīng)。上述結(jié)局指標(biāo)中必須同時(shí)具備一項(xiàng)呼吸功能評價(jià)指標(biāo)和一項(xiàng)右心功能評價(jià)指標(biāo)方可納入研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 通過計(jì)算機(jī)檢索中文、英文數(shù)據(jù)庫如中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed。中文關(guān)鍵詞：主題或標(biāo)題包括“心脈隆注射液”“慢性肺源性心臟病”，全文包含“隨機(jī)”。英文檢索詞：其中Subject or Title 應(yīng)包含“Xinmailong injection”“chronic pulmonary heart disease”，full text 中包含“random”。檢索時(shí)間為建庫至2019年10月。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 理論性、綜述性、經(jīng)驗(yàn)性、回顧性研究；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；診斷不明確或證型不符或干預(yù)組未采用心脈隆注射劑；治療無對照組或空白對照；無必要的結(jié)局指標(biāo)；重復(fù)發(fā)表的研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選和提取 通過數(shù)據(jù)庫檢索所得文獻(xiàn)由兩名研究人員獨(dú)立篩選，若存在分歧與第3名研究員協(xié)商解決。

1.5 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具，評價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)分配方法，分配方案隱藏，對研究對象實(shí)施盲法，治療方案實(shí)施者、研究方案測量者采用盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)完整性，選擇性報(bào)告研究結(jié)果，其他偏倚來源(設(shè)計(jì)方案相關(guān)、提前終止研究、基線明顯不平衡、聲稱有欺騙行為)。對上述7方面進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，首先應(yīng)用Cochrane Q進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P>0.1或I2<50%，異質(zhì)性可接受，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，反之選用亞組分析或隨機(jī)效應(yīng)模型。二分類變量資料采用95%置信區(qū)間(95%CI)和比值比(OR)作為統(tǒng)計(jì)學(xué)分類變量指標(biāo)；連續(xù)性計(jì)量資料單位統(tǒng)一時(shí)采用95%CI和均方差(MD)作為統(tǒng)計(jì)學(xué)連續(xù)變量指標(biāo)，當(dāng)單位不統(tǒng)一時(shí)采用95%CI和標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)進(jìn)行敏感性分析，評價(jià)結(jié)果穩(wěn)定性。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程 檢索5個(gè)數(shù)據(jù)庫共獲得相關(guān)文獻(xiàn)127篇，其中中國知網(wǎng)27篇，萬方數(shù)據(jù)庫36篇，維普數(shù)據(jù)庫34篇，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫16篇，PubMed 14篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后共66篇，嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，確定11篇納入本研究，共960例病人，其中干預(yù)組482例，對照組478例，文獻(xiàn)檢索流程圖見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究基本特征 納入的11篇文獻(xiàn)[6-16]均來自醫(yī)學(xué)類期刊，干預(yù)組均為心脈隆注射液聯(lián)合西藥治療，對照組均為常規(guī)西藥治療，療程均大于5 d，納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入研究質(zhì)量評價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具進(jìn)行評定。納入文獻(xiàn)中關(guān)于隨機(jī)方法，其中1項(xiàng)[9]研究應(yīng)用診療號奇偶性為錯(cuò)誤隨機(jī)方法，評定為高風(fēng)險(xiǎn)，余10項(xiàng)研究使用隨機(jī)，但未寫明隨機(jī)方法，評定為不確定風(fēng)險(xiǎn)；關(guān)于隱藏分配，11項(xiàng)研究均未提及，評定為不確定風(fēng)險(xiǎn)；關(guān)于受試者盲法，1項(xiàng)[13]因中藥劑型未控制，評定為高風(fēng)險(xiǎn)，其余10項(xiàng)研究劑型可控，但未說明方法，評定為不確定風(fēng)險(xiǎn)；關(guān)于結(jié)果評價(jià)盲法，11項(xiàng)研究均使用客觀指標(biāo)評價(jià)，均評定為低風(fēng)險(xiǎn)；關(guān)于結(jié)果數(shù)據(jù)完整性，2項(xiàng)[11，16]研究未記錄心臟形態(tài)及功能數(shù)據(jù)，評定為高風(fēng)險(xiǎn)，其余9項(xiàng)研究病例數(shù)據(jù)完整，均評定為低風(fēng)險(xiǎn)；關(guān)于選擇性報(bào)告，11項(xiàng)研究方法與結(jié)果一致，均評定為低風(fēng)險(xiǎn)；關(guān)于其他偏倚，因納入的11項(xiàng)研究均未描述其他偏倚及可能來源，均評定為不確定風(fēng)險(xiǎn)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例見圖2，方法質(zhì)量評價(jià)見圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

圖3 方法質(zhì)量評價(jià)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 9項(xiàng)[7-9，11-16]研究共756例病人評價(jià)臨床總有效率。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示9項(xiàng)研究異質(zhì)性較小(P=1.00，I2=0)，故采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果提示心脈隆注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療慢性肺源性心臟病總有效率優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療[OR=4.56，95%CI(2.85，7.30)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 對呼吸功能的影響

2.4.2.1 對動(dòng)脈氧分壓的影響 8項(xiàng)[7-9，11-13，15-16]研究共676例病人評價(jià)動(dòng)脈氧分壓。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示8項(xiàng)研究具有明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=100%)；亞組分析后具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果提示心脈隆注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療后動(dòng)脈氧分壓高于單純西藥常規(guī)治療[MD=8.32，95%CI(4.66，11.98)，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組動(dòng)脈氧分壓比較的Meta分析森林圖

2.4.2.2 對動(dòng)脈二氧化碳分壓的影響 7項(xiàng)研究[8-9，11-13，15-16]共584例病人評價(jià)動(dòng)脈二氧化碳分壓，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示7項(xiàng)研究具有明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=97%)；敏感性分析后，仍具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果提示心脈隆注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療后動(dòng)脈二氧化碳分壓低于單純西藥常規(guī)治療[MD=11.05，95%CI(9.93，12.17)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖6 兩組動(dòng)脈二氧化碳分壓比較的Meta分析森林圖

2.4.3 對右心功能的影響

2.4.3.1 對肺動(dòng)脈壓的影響 10項(xiàng)[6-14，16]研究共858例病人評價(jià)肺動(dòng)脈壓，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示10項(xiàng)研究具有明顯異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=100%)；敏感性分析后，仍存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果提示心脈隆注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療后肺動(dòng)脈壓低于單純西藥常規(guī)治療[MD=8.88，95%CI(6.44，11.33)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組肺動(dòng)脈壓比較的Meta分析森林圖

2.4.3.2 對右室射血分?jǐn)?shù)的影響 3項(xiàng)[9，12-13]研究共254例病人評價(jià)右室射血分?jǐn)?shù)，質(zhì)性檢驗(yàn)提示3項(xiàng)研究具有異質(zhì)性(P=0.03，I2=72%)；敏感性分析后，仍有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果提示心脈隆注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療后右室射血分?jǐn)?shù)高于單純西藥常規(guī)治療[MD=8.55，95%CI(8.14，8.96)，P<0.000 01]。詳見圖8。

圖8 兩組右室射血分?jǐn)?shù)比較的Meta分析森林圖

2.4.3.3 對N末端腦鈉肽前體的影響 8項(xiàng)研究[6-8，10，12-15]共748例病人評價(jià)N末端腦鈉肽前體，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示8項(xiàng)研究具有異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=98%)；敏感性分析后，仍有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，結(jié)果提示心脈隆注射液聯(lián)合西藥常規(guī)治療后N末端腦鈉肽前體低于單純西藥常規(guī)治療[SMD=16.48，95%CI(12.90，20.05)，P<0.000 01]。詳見圖9。

圖9 兩組N末端腦鈉肽前體比較的Meta分析森林圖

2.5 安全性分析 11項(xiàng)納入研究中1項(xiàng)[8]研究記錄不良反應(yīng)，干預(yù)組482例，不良反應(yīng)發(fā)生1例，發(fā)生率0.207%，其中輕度頭暈1例；對照組478例，不良反應(yīng)發(fā)生2例，發(fā)生率為0.418%，其中輕微惡心和頭痛2例。

2.6 發(fā)表偏倚 9項(xiàng)[7-9，11-16]研究共756例病人評價(jià)臨床總有效率，漏斗圖顯示：納入文獻(xiàn)平均分布于中線兩側(cè)，認(rèn)為存在發(fā)表偏倚。詳見圖10。

圖10 臨床療效總有效率的漏斗圖

3 討 論

慢性肺源性心臟病失代償期主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、喘促等癥狀明顯加重，伴有頭脹痛、多汗、心悸、水腫等。中醫(yī)學(xué)歸屬于“肺脹”“喘證”“水腫”“支飲”等范疇?！鹅`樞·脹論》言：“肺脹者，虛滿而喘咳。” 《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治第七篇》言“上氣喘而躁者，屬肺脹”。水飲在肺脹發(fā)病過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，《金匱要略》：“肺脹，咳而上氣，煩躁而喘，脈浮者，心下有水，小青龍加石膏湯主之”，水飲停于肺則咳痰、喘促，水飲凌心亦見喘促，并胸悶、心悸等，水飲泛溢則見下肢水腫或腹水，諸證均以水飲為始生因素?！端貑枴に疅嵫ㄕ摗费裕骸肮仕∠聻楦侥[，大腹，上為喘呼，不得臥者，標(biāo)本俱病，故肺為喘呼，腎為水腫，肺為逆，不得臥……水氣之所留也?！狈蚊涬m以水飲為主要病機(jī)，然而其慢性遷延，在發(fā)生發(fā)展過程中諸多證候交相錯(cuò)雜，陽虛可致生水飲，水飲日久亦耗傷陽氣而致陽虛；虛可致瘀，水飲導(dǎo)致痰濁和瘀血發(fā)生，病機(jī)主要概括為虛、飲、濁、瘀[17]，病位在肺，主要與脾、腎、三焦密切相關(guān)。治療過程中，針對關(guān)鍵病機(jī)，以通陽化濁、活血利水為主要治法[18-19]。心脈隆注射液具有益氣活血、通陽利水的功效，現(xiàn)代研究表明，其可降低心肌缺血缺氧所致氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[20-21]。

現(xiàn)有證據(jù)表明：心脈隆注射液聯(lián)合西藥治療較單純西藥治療可提高總有效率、動(dòng)脈氧分壓和右室射血分?jǐn)?shù)，降低動(dòng)脈二氧化碳分壓、肺動(dòng)脈壓和N末端腦鈉肽前體，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，具有較高的安全性。本研究存在一定的局限性：納入研究均為單中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)，缺乏大規(guī)模多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)；納入文獻(xiàn)缺乏隨機(jī)方法、分配方案隱藏、盲法描述；篩選后未納入英文文獻(xiàn)。今后仍需大規(guī)模高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)本研究結(jié)論。

中醫(yī)藥治療肺源性心臟病在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上加用心脈隆注射液，可改善病人咳喘、氣促等癥狀，提高臨床總有效率、右室射血分?jǐn)?shù)和動(dòng)脈氧分壓，降低N末端腦鈉肽前體等指標(biāo)。