復方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林治療冠心病有效性及安全性的Meta分析

王 田，瞿惠燕，沙琬婧，蘭真真，楊曉利，劉文銳，周 華

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病，是臨床常見的心血管疾病之一，隨著我國老齡化進程加快及國民生活方式改變，我國冠心病發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加，自2012年以來死亡率呈上升趨勢[1]。因此，早期干預治療冠心病病人，加強我國冠心病綜合防治極為重要[2]。復方丹參滴丸是新型滴丸制劑，由丹參、三七、冰片組成，具有活血化瘀、通痹止痛的功效，是快速安全的治療冠心病的中藥制劑。國內臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)研究發(fā)現(xiàn)，復方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林能有效抑制冠心病病人血小板聚集，可推薦作為冠心病心絞痛的常用藥[3]。本研究通過對復方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林治療冠心病的RCT進行Meta分析，系統(tǒng)評價心絞痛臨床療效、抗血小板聚集作用和安全性，為中西醫(yī)結合抗血小板治療冠心病提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入文獻選擇標準

1.1.1 研究類型 關于復方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林治療冠心病的RCT，無論是否采用盲法或隱藏，語種限定為中文與英文。

1.1.2 研究對象 符合世界衛(wèi)生組織制定的冠心病診斷標準，且排除嚴重肝腎功能不全、先天性心臟病、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤及精神疾病等。

1.1.3 干預及對照措施 對照組在常規(guī)治療及護理基礎上給予阿司匹林治療，每次50～150 mg，每日1次口服；觀察組在對照組基礎上給予復方丹參滴丸口服或舌下含服，每次10丸，每日3次。

1.1.4 結局指標 心絞痛臨床療效、血小板最大聚集率(PAGM)、血栓素B2(TXB2)、花生四烯酸(AA)誘導血小板聚集率、二磷酸腺苷(ADP)誘導血小板聚集率和不良事件發(fā)生率。

1.1.5 排除標準 非RCT；個案報道、綜述、系統(tǒng)評價、文摘；未設置對照組或對照組未列出觀察指標的試驗；交叉試驗；觀察組和對照組基礎治療不一致；存在阿司匹林和復方丹參滴丸禁忌證或不能耐受；納入的研究資料不全；重復發(fā)表的文獻；未提供原始數(shù)據(jù)，聯(lián)系作者無結果的研究。

1.2 文獻檢索 計算機檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、PubMed、The Cochrane Library、EMbase，檢索所有關于復方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林治療冠心病的RCT，檢索時間從建庫至2020年2月15日。中文檢索詞包括復方丹參滴丸、阿司匹林、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、冠心病、心肌梗死、心肌缺血、心絞痛、急性冠脈綜合征、血小板、血小板聚集、血栓。英文檢索詞包括Compound Danshen Dripping Pills，CDDP，CSDP，aspirin，APC，acetylsalicylic acid，coronary disease，coronary heart diseases，coronary artery disease，CAD，CHD，angina pectoris，myocardial infarction，myocardial ischemia，AMI，ischemic heart disease，platelet，PLT，randomized controlled trial，RCT，controlled clinical trial。

1.3 納入文獻篩選 由兩名研究員獨立完成文獻篩選和數(shù)據(jù)提取，若存在分歧則協(xié)商解決或交由第三方協(xié)助裁定。提取內容：納入研究的一般特征及基本情況；反映研究質量指標；臨床結局指標包括心絞痛臨床療效、PAGM、TXB2、AA誘導血小板聚集率、ADP誘導血小板聚集率、不良事件發(fā)生率。

1.4 質量評價 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0版RCT的質量評價標準，評價納入研究的方法學質量，包括隨機序列生成、分配隱藏、盲法、結局數(shù)據(jù)不完整、選擇性報告[4]。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件對納入文獻進行分析。統(tǒng)計學異質性小(P>0.10，I2≤50%)的研究采用固定效應模型進行Meta分析；統(tǒng)計學異質性大(P≤0.10，I2>50%)的研究采用隨機效應模型進行Meta分析，并分析異質性來源，進一步行敏感性分析或亞組分析，若異質性無法解釋，采用描述性分析。二分類變量采用比值比(OR)和95%CI表示效應量大小；連續(xù)性變量采用加權均方差(SMD或WMD)和95%CI進行數(shù)據(jù)分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢索出1 888篇文獻，其中中文文獻1 804篇，英文文獻84篇，經(jīng)過查重、剔除與本次Meta分析無關的文獻后，按照納入和排除標準仔細閱讀全文，共納入16篇文獻進行Meta分析。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究基本特征 按照納入與排除標準，本研究共納入16篇[5-20]文獻，涉及1 763例病人，其中觀察組881例，對照組882例。1項研究[10]除給予阿司匹林外，給予西藥氯吡格雷抗血小板治療。4項研究[15，17-19]選取存在阿司匹林抵抗的冠心病病人進行治療。11項研究[5-10，12-14，18-19]結局指標包括心絞痛臨床療效，11項研究[5-9，11-14，16，20]結局指標包括PAGM，9項研究[5，7，9-14，20]結局指標包括TXB2，4項研究[15，17-19]包括AA誘導血小板聚集率及ADP誘導血小板聚集率，5項研究[5-6，12，17，20]對服藥后的不良反應進行統(tǒng)計，3項研究[7，13，19]對不良事件進行統(tǒng)計。詳見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入研究質量評價 16項研究均提及隨機分配，10項研究[5-9，12，15-18]明確隨機分組方案，其中5項研究[5，7，12，17-18]偏倚風險較低，5項研究[6，8-9，15-16]存在高偏倚風險。分配隱藏方面，16項研究均未提及分配隱藏，其中5項研究[6，8-9，15-16]因隨機分配方案設置研究人員可能預知分配情況，存在高偏倚風險。受試者及試驗人員實施盲法方面，14項研究均未提及實施盲法，無法判斷偏倚風險。結局評估盲法方面，均未提及是否實施盲法，3項研究[11，15，17]結局為客觀結局指標，未受到未施盲法的影響，因此偏倚風險較低。結果數(shù)據(jù)完整性方面，7項研究[7，9-10，12-13，18，20]提及受試者“均完成、均測量”等，偏倚風險低，其余9項[5-6，8，11，14-17，19]未提及，偏倚風險無法判斷。選擇性報告方面，7項研究[5，7，12-13，17，19-20]對預先計劃的結局指標均進行報道，偏倚風險較低，3項研究[9，15，18]未具體報道對其較重要的結局指標，故存在高偏倚風險。無法判斷其他偏倚情況。詳見圖2、圖3。

圖2 納入研究偏倚風險圖

圖3 納入研究質量評價圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 心絞痛臨床療效 共11項研究[5-10，12-14，18-19]對心絞痛臨床療效進行統(tǒng)計分析，因1項研究[19]臨床療效評判標準與其余10項不一致，故不納入分析。分析發(fā)現(xiàn)10項研究異質性較小(P=1.00，I2=0)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：復方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林相比可提高冠心病病人臨床療效，差異有統(tǒng)計學意義[OR=5.58，95%CI(3.83，8.13)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組臨床療效比較的森林圖

2.4.2 PAGM 共11項研究[5-9，11-14，16，20]對病人PAGM進行報道，分析發(fā)現(xiàn)各研究間存在較大異質性(P<0.000 01，I2=94%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：兩組PAGM比較，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-9.57，95%CI(-12.51，-6.63)，P<0.000 01]。詳見圖5。分析異質性來源，臨床未見明顯異質性存在，考慮納入的部分文獻質量較低，故進行敏感性分析。剔除3項[6，9，16]隨機分組及分配隱藏存在高風險偏倚的研究，對其余8篇[5，7-8，11-14，20]進行分析，研究間異質性較小，但仍存在中度異質性(P=0.02，I2=58%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與單用阿司匹林相比，聯(lián)合用藥抑制血小板聚集作用更明顯，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-7.70，95%CI(-8.96，-6.44)，P<0.000 01]。詳見圖6。

圖5 兩組PAGM比較的森林圖

圖6 兩組PAGM比較的敏感性分析森林圖

2.4.3 TXB2共9項研究[5，7，9-14，20]對病人的TXB2進行檢測，分析發(fā)現(xiàn)研究間異質性較小(P=0.31，I2=15%)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：復方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林相比，能降低冠心病病人TXB2水平，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-13.15，95%CI(-15.07，-11.23)，P<0.000 01]。詳見圖7。

圖7 兩組TXB2水平比較的森林圖

2.4.4 AA誘導血小板聚集率 共4項研究[15，17-19]對阿司匹林抵抗冠心病病人的AA誘導血小板聚集率進行測定，分析發(fā)現(xiàn)研究間存在明顯異質性(P<0.000 01，I2=95%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：復方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林較單用阿司匹林能抑制阿司匹林抵抗病人血小板聚集作用，但差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-4.37，95%CI(-9.68，0.94)，P=0.11]。詳見圖8。

圖8 兩組AA誘導血小板聚集率比較的森林圖

2.4.5 ADP誘導血小板聚集率 共4項研究[15，17-19]對阿司匹林抵抗冠心病病人的ADP誘導血小板聚集率進行測定，分析發(fā)現(xiàn)研究間存在明顯異質性(P<0.000 01，I2=97%)，可能與樣本量有關，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：復方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林較單用阿司匹林對阿司匹林抵抗病人血小板聚集有明顯的抑制作用，差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-6.17，95%CI(-11.15，-1.20)，P=0.01]。詳見圖9。

圖9 兩組ADP誘導血小板聚集率比較的森林圖

2.4.6 安全性及結局評價 共8項研究[5-7，12-13，17，19-20]對服藥后不良反應及不良事件進行描述。其中1項研究[17]提示兩組均未發(fā)生嚴重不良反應。4項研究[5，7，13，19]對出血事件進行統(tǒng)計，觀察組出現(xiàn)2例皮下、黏膜出血，對照組出現(xiàn)10例胃腸道出血，7例腦出血，8例皮下及黏膜出血。2項研究[12，20]報道惡心、嘔吐等胃腸道反應7例，其中觀察組5例，對照組2例，針對性處理后病人臨床癥狀均明顯改善，未對臨床治療造成影響。3項研究[7，13，19]對心腦血管事件進行描述，觀察組發(fā)生心力衰竭3例，心肌梗死3例，不穩(wěn)定型心絞痛3例，對照組發(fā)生心力衰竭14例，心肌梗死17例，不穩(wěn)定型心絞痛6例，心源性死亡1例，觀察組和對照組各出現(xiàn)3例腦梗死事件。

2.5 發(fā)表偏倚 通過漏斗圖分析復方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林治療冠心病的發(fā)表偏倚，選擇心絞痛臨床療效指標，結果顯示以垂線為中心，研究文獻集中于左右，分布于置信區(qū)間指示線附近，上密下疏，未見顯著不對稱，提示發(fā)表偏倚可能性小。詳見圖10。

圖10 臨床療效的漏斗圖

3 討 論

冠心病是由冠狀動脈管腔狹窄、痙攣引起心肌缺血、缺氧或壞死。血小板聚集是急性冠脈綜合征發(fā)生的關鍵，因此，抗血小板聚集在冠心病治療中至關重要[21]。阿司匹林是臨床常用的抗血小板聚集藥物之一，具有抑制血小板聚集、保護動脈血管、防止血栓形成的作用[22]，推薦低劑量阿司匹林作為急性心肌梗死和其他動脈粥樣硬化性心血管事件的初級預防用藥[23]。

冠心病心絞痛屬中醫(yī)“胸痹”“心悸”范疇，屬本虛標實之證，主要是因血氣虛瘀、脈絡瘀阻，導致氣血運行不暢、心脈失養(yǎng)所致[24]。相關研究表明，中藥防治冠心病、緩解心絞痛、干預經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術后再狹窄、抑制心室重構等方面具有一定的優(yōu)勢，且得到廣泛認可[25]。復方丹參滴丸是臨床治療冠心病、心絞痛的常用中成藥之一，具有效果好、不良反應小等優(yōu)點。復方丹參滴丸是由丹參、三七、冰片三味藥組成，方中丹參味苦、性微寒，具有活血通絡、祛瘀止痛、清心除煩的功效；三七苦甘而溫，具有活血、化瘀、止痛的功效；冰片辛香寒涼，善開竅醒神、清熱止痛。三藥合用共奏活血化瘀、理氣止痛、養(yǎng)血安神之效，主治氣滯血瘀所致的胸痹、心悸等證?，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，復方丹參滴丸通過抑制血小板聚集，促進纖溶、抗凝，從而抑制血栓素形成，同時具有抗自由基，保護血管內皮細胞，改善動脈僵硬度的作用，在臨床防治冠心病及冠狀動脈支架植入術后再狹窄方面具有較高的應用價值[26-27]。

本研究分別對復方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林治療冠心病的心絞痛臨床療效、血小板聚集率、安全性及結局事件進行系統(tǒng)評價。結果發(fā)現(xiàn)復方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林可有效改善冠心病病人臨床癥狀，且療效較單用阿司匹林顯著。通過對病人PAGM、TXB2水平進行Meta分析，結果發(fā)現(xiàn)復方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林能明顯抑制血小板活性，降低血小板聚集率，減少血栓素形成。同時分析發(fā)現(xiàn)復方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林對存在阿司匹林抵抗病人的血小板聚集有明顯的抑制作用，但由于此類文獻數(shù)量較少，樣本量有限，各研究間存在較大異質性，因此有待進一步研究。安全性方面，復方丹參滴丸可能引起惡心、嘔吐等副反應，未對臨床治療造成影響，長期服用阿司匹林病人存在胃腸道、皮下黏膜及腦出血風險。復方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林較單用阿司匹林發(fā)生心力衰竭、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛等心血管事件較少，兩組腦梗死發(fā)生病例數(shù)量相同。本次Meta分析一定程度證實了復方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林治療冠心病較單用阿司匹林能有效降低病人血小板聚集率，抑制血小板聚集，減少血栓素形成，且臨床不良反應少，安全性高，無論對阿司匹林敏感還是存在阿司匹林抵抗的冠心病病人，臨床聯(lián)合復方丹參滴丸治療均有明顯療效。

本次Meta分析存在一定局限性：①目前關于復方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林對血小板抑制作用的RCT較少，因此本研究總樣本量有限。②由于臨床研究設計及具體實施存在較多局限性，無法做到完全隨機、分配隱藏及盲法，因此納入文獻部分質量偏低。③本研究對復方丹參滴丸和阿司匹林不良反應進行報道的文獻數(shù)量較少，導致本次Meta分析安全性信度降低。④缺乏復方丹參滴丸治療阿司匹林抵抗病人和PCI術后冠心病的RCT，因此復方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林治療冠心病病人療效有待進一步完善和研究。建議今后臨床研究按照CONSORT標準，詳細報道隨機方法、分配隱藏及盲法的實施情況，避免選擇性報道，同時對病人不良反應及終點事件發(fā)生情況進行報道。

現(xiàn)有證據(jù)表明：復方丹參滴丸聯(lián)合阿司匹林治療冠心病臨床療效顯著，具有降低血小板聚集率，抑制血栓素形成的作用，為復方丹參滴丸治療冠心病及阿司匹林抵抗提供證據(jù)支持，提高了中醫(yī)藥治療冠心病的優(yōu)勢，上述結論仍需更多大樣本、高質量的RCT加以驗證。