前列地爾聯(lián)合低分子肝素治療高脂血癥性胰腺炎臨床效果的Meta分析

趙成思 姚維杰 王佐正 彭波 楊亞飛 蘭柱 董桐桐 史金平

【摘要】 目的：系統(tǒng)評價前列地爾聯(lián)合低分子肝素治療高脂血癥性胰腺炎的臨床效果。方法：檢索PubMed、Eambase、Cochrane library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普（VIP）等數(shù)據(jù)庫自建庫以來至2020年5月收錄的“前列地爾聯(lián)合低分子肝素治療高脂血癥性胰腺炎”的相關文獻，最后對納入的文獻使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件合并效應量。結果：共納入9篇文獻，聯(lián)合組434例，對照組429例，共計863例患者。Meta分析結果顯示，聯(lián)合組治療總有效率高于對照組[RR=1.25，95%CI（1.17，-1.33），P<0.05];聯(lián)合組住院時間[MD=-2.05，95%CI（-3.01，-1.09）]、癥狀緩解時間[MD=-1.27，95%CI（-1.54，-1.00）]、禁食時間[MD=-1.89，95%CI（-2.27，-1.51）]、淀粉酶恢復時間[MD=-1.70，95%CI（-2.28，-1.12）]均較對照組縮短（P<0.05）;聯(lián)合組APACHEⅡ評分[MD=-0.91，95%CI（-1.15，-0.68）]、Balthazar CT評分[MD=-1.28，95%CI（-1.41，-1.15）]、血清TG水平[MD=-1.69，95%CI（-2.07，-1.32）]均低于對照組（P<0.05）。結論：前列地爾聯(lián)合低分子肝素治療高脂血癥性胰腺炎的臨床效果優(yōu)于單獨使用前列地爾或低分子肝素。

【關鍵詞】 胰腺炎 高脂血癥 前列地爾 低分子肝素

Meta Analysis of Clinical Efficiency of Alprostadil Combined with Low Molecular Weight Heparin in the Treatment of Hyperlipidemic Pancreatitis/ZHAO Chengsi， YAO Weijie， WANG Zuozheng， PENG Bo， YANG Yafei， LAN Zhu， DONG Tongtong， SHI Jinping. //Medical Innovation of China， 2021， 18（16）： -167

[Abstract] Objective： To systematically evaluate the clinical efficiency of Alprostadil combined with Low Molecular Weight Heparin in the treatment of hyperlipidemic pancreatitis. Method： PubMed， Eambase， Cochrane Library， CNKI， Wanfang， CBM， VIP and other databases were searched for the relevant literatures on “Alprostadil combined with Low Molecular Weight Heparin in the treatment of hyperlipidemic pancreatitis” from the establishment to May 2020. Finally， Revman 5.3 software provided by Cochrane Collaboration Network was used to merge the effects. Result： A total of 9 literatures were included， including 434 cases in the combined group and 429 cases in the control group， a total of 863 cases. Meta analysis showed that the total effective rare of the combined treatment group was higher than that of the control group [RR=1.25， 95%CI （1.17， -1.33）， P<0.05]; in the combined treatment group the hospitalization time [MD=-2.05， 95%CI （-3.01， -1.09）]， the duration of symptom relief

[MD=-1.27， 95%CI （-1.54， -1.00）]， the duration of fasting [MD=-1.89， 95%CI （-2.27， -1.51）]， and the recovery time of serum amylase [MD=-1.70， 95%CI （-2.28， -1.12）]were shorter than those of the control group （P<0.05）; and the APACHEⅡ score [MD=-0.91， 95%CI （-1.15， -0.68）]， Balthazar CT score [MD=-1.28， 95%CI （-1.41， -1.15）]， serum TG level [MD=-1.69， 95%CI （-2.07， -1.32）]in the combined group were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： The clinical effect of Alprostadil combined with Low Molecular Weight Heparin in the treatment of hyperlipidemic pancreatitis is better than that of Alprostadil or Low Molecular Weight Heparin alone.

[Key words] Pancreatitis Hyperlipemia Alprostadil Low Molecular Weight Heparin

First-author’s address： The General Hospital of Ningxia Medical University， Yinchuan 750004， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.16.039

急性胰腺炎（AP）是一種消化系統(tǒng)的常見疾病，其中高三酰甘油引起的高脂血癥性胰腺炎約占AP的10%[1]。由于近些年人們的生活水平改善，高脂血癥性胰腺炎的發(fā)病率逐年增高，可能將超越酒精性胰腺炎[2]。高脂血癥性胰腺炎的病因主要是血清三酰甘油（TG）水平的原發(fā)性和繼發(fā)性升高。其發(fā)病機制主要是TG分解產(chǎn)生的游離脂肪酸（FFA）對胰腺的直接損傷和TG水平增高造成的胰腺微循環(huán)障礙[3]。因此及時降低TG水平與改善胰腺微循環(huán)障礙成為治療關鍵。有研究報道前列地爾聯(lián)合低分子肝素對治療高脂血癥性胰腺炎有較好的效果。針對該治療方法有很多相關研究，但是很多存在樣本量較小、缺乏對照等問題。本文通過檢索相關文獻進行Meta分析，系統(tǒng)評價前列地爾聯(lián)合低分子肝素治療高脂血癥性胰腺炎的臨床效果，進一步為臨床治療提供更準確的循證醫(yī)學依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索PubMed、Eambase、Cochrane library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普（VIP）、萬方、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）自建庫以來至2020年5月收錄的“前列地爾聯(lián)合低分子肝素治療高脂血癥性胰腺炎”的相關文獻，中文檢索的主題詞為：胰腺炎、高脂血癥、前列地爾、肝素;英文檢索主題詞為：Pancreatitis、Alprostadil、Heparin。另一方面通過手工檢索收集更多相關文獻。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）試驗設計為隨機對照試驗（RCT）;（2）針對高脂血癥性胰腺炎治療的研究;（3）實驗組為前列地爾聯(lián)合低分子肝素;（4）對照組為前列地爾或低分子肝素;（5）結局報告包含：住院時間、癥狀緩解時間、Balthazar CT評分、血清淀粉酶恢復時間、總有效率、APACHEⅡ評分、禁食時間。排除標準：（1）動物實驗;（2）重復發(fā)表;（3）試驗數(shù)據(jù)無法獲取;（4）綜述或會議摘要;（5）試驗設計不嚴謹。

1.3 文獻檢索、篩選與質量評價 由2名研究人員嚴格遵循檢索策略和納入、排除標準，獨立篩選文獻。當意見不統(tǒng)一時則請第三方加入討論，如果仍然不能統(tǒng)一則請專家組進行評價。采用Cochrane系統(tǒng)評價的“偏倚風險評價”工具，對納入的研究進行7個指標的質量評價。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用RevMan 5.3軟件對納入文獻進行異質性檢驗，若具有同質性（I2<50%，P>0.1）則使用固定效應模型合并效應量;若具有較強異質性（I2>50%，P<0.1）則使用隨機效應模型合并效應量;二分類資料采用相對危險度（RR）及95%置信區(qū)間（CI）。連續(xù)性資料采用均數(shù)差（MD）及其95%CI。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索出43篇文獻，分別為CNKI 11篇、萬方12篇、CBM 9篇、VIP 11篇、Pubmed 0篇、Eambase 0篇、Cochrane library 0篇。最終納入9篇。文獻篩選流程見圖1，納入文獻具體情況見表1。

2.2 納入文獻的質量評估 采用Cochrane系統(tǒng)評價的“偏倚風險評價”工具，對納入的研究進行7個指標的質量評價：隨機分配方法、分配方案隱藏、參與者盲法、結局評估盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚。所有文獻均達到4分，質量較高。見圖2、3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 治療總有效率 共納入7篇文獻，具有同質性（I2=0，P=0.93），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：聯(lián)合組治療總有效率優(yōu)于對照組[RR=1.25，95%CI（1.17，1.33），Z=6.68，P<0.000 01]），見圖4。

2.3.2 禁食時間 共納入2篇文獻，具有同質性（I2=0，P=0.90），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：聯(lián)合組禁食時間較對照組短[MD=-1.89，95%CI（-2.27，-1.51），Z=9.82，P<0.000 01]，見圖5。

2.3.3 住院時間 共納入3篇文獻，具有同質性（I2=0，P=0.95），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：聯(lián)合組住院時間短于對照組[MD=-2.05，95%CI（-3.01，-1.09），Z=4.17，P<0.000 1]，見圖6。

2.3.4 APACHEⅡ評分 共納入2篇文獻，具有同質性（I2=0，P=0.71），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：聯(lián)合組治療后APEACHⅡ評分低于對照組[MD=-0.91，95%CI（-1.15，-0.68），Z=7.54，P<0.000 01]，見圖7。

2.3.5 癥狀緩解時間 共納入7篇文獻，具有同質性（I2=27%，P=0.22），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：聯(lián)合組相關癥狀緩解時間短于對照組[MD=-1.27，95%CI（-1.54，-1.00），Z=9.35，P<0.000 01]，見圖8。

2.3.6 Balthazar CT 評分 共納入5篇文獻，存在較強異質性（I2=87%，P=0.000 01），進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)文獻[9]對異質性影響較大，去除該研究后余下4篇文獻不存在異質性（I2=25%，P=0.26），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：聯(lián)合組治療后Balthazar CT 評分低于對照組[MD=-1.28，95%CI（-1.41，-1.15），Z=19.17，P<0.000 01]，見圖9。

2.3.7 血清TG水平 共納入5篇文獻，存在較強異質性（I2=94%，P=0.000 01），故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：聯(lián)合組治療后血清TG水平低于對照組[MD=-1.69，95%CI（-2.07，

-1.32），Z=8.90，P<0.000 01]，見圖10。

2.3.8 淀粉酶恢復時間 共納入5篇文獻，存在較強異質性（I2=54%，P=0.07），故采用隨機效應進行Meta分析，結果顯示：聯(lián)合組的治療后淀粉酶恢復時間短于對照組[MD=-1.70，95%CI（-2.28，-1.12），Z=5.73，P<0.000 01]，見圖11。

2.3.9 淀粉酶恢復時間亞組分析 5篇關于淀粉酶恢復時間的文獻之間存在較強的異質性，需要繼續(xù)考察異質性的原因?；诒敬窝芯康臄?shù)據(jù)情況，高度懷疑異質性的來源為低分子肝素劑量不一致，故按照低分子肝素劑量進行亞組分析。按照劑量不同將5篇文獻分成4 500 U肝素組與5 000 U肝素組，分別進行Meta分析，其中4 500 U肝素組內(nèi)完全無異質，選擇固定效應合并效應量，效應量達到-2.13（Z=9.28，P<0.000 01）。5 000 U肝素組內(nèi)也無異質性，采用固定效應合并效應量，效應量達-0.95（Z=2.77，P=0.006）。兩組之間的異質性較強，達到了中度異質（I2=53%，P=0.07），結果顯示4 500 U肝素組血清淀粉酶恢復時間短于5 000 U肝素組[MD=-1.76，95%CI（-2.14，-1.39），Z=9.24，P<0.000 01]。見圖12。

2.4 偏倚檢驗 應用Review Manager繪制7篇進行總有效率研究文獻的漏斗圖，考察本次研究是否存在發(fā)表偏倚。觀察到漏斗圖發(fā)布對稱，不存在發(fā)表偏倚。見圖13。

3 討論

高脂血癥性胰腺炎病因復雜、發(fā)病機制并不完全明確，給治療帶來巨大困難，目前暫無治療指南。游離脂肪酸假說與微循環(huán)障礙假說是兩個較為認可的高脂血癥性胰腺炎發(fā)病機制。游離脂肪酸假說認為：體內(nèi)過高的TG在胰脂肪酶的水解作用下產(chǎn)生大量游離脂肪酸（FFA），F(xiàn)FA不僅可以直接損傷胰腺細胞及其血管而且間接誘發(fā)胰腺腺泡細胞的自體消化導致高脂血癥性胰腺炎;微循環(huán)障礙學說認為，當TG>190.27 mg/dL時血液黏度明顯增加，同時乳糜微粒水平升高有助于血栓的形成，進而造成胰腺微循環(huán)障礙，誘發(fā)高脂血癥性胰腺炎[13]。因此及時降低血清TG水平和改善胰腺微循環(huán)成為治療的重點。針對微循環(huán)障礙假說，有報道稱前列地爾可以通過抑制血管平滑肌細胞游離鈣離子，擴張血管，改善胰腺微循環(huán);抑制血栓素A2釋放，抑制血小板凝集，同時降低D-二聚體水平，從而改善胰腺的血流灌注;擴張肺血管及腎血管，減少并發(fā)癥[14]。針對游離脂肪酸假說，一些研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素肝素通過激活脂蛋白脂肪酶（LPL），進而降低血清TG，肝素的纖溶及抗血栓作用能減低血液黏滯度改善胰腺微循環(huán)[15-16]。然而在一些研究中表現(xiàn)出相反的結論，肝素使LPL暫時升高，隨后血漿儲備的LPL降解增加，導致LPL缺乏[17]。一些報道也表示肝素將增加胰腺壞死及出血風險[18]。因此肝素在治療中的單獨使用還存在質疑。雖然單獨使用低分子肝素在治療高脂血癥性胰腺炎上存在一定爭議但是前列地爾聯(lián)合低分子肝素在治療高脂血癥性胰腺炎中產(chǎn)生的協(xié)同作用被許多研究證實。聯(lián)合治療相比于單一用藥能明顯縮短患者住院時間、快速緩解癥狀、及時降低血清TG水平等，顯示出較好的臨床效果。由于此類文獻質量良莠不齊，一些相關研究缺乏對照且樣本量少，不能給臨床治療提供有力的循證醫(yī)學證據(jù)。因此本文通過對相關文獻定量合并進行Meta分析，從而提高統(tǒng)計檢驗效能，得到更加可靠的研究結論為循證醫(yī)學提供有力證據(jù)。

本次Meta分析結果顯示，相比于單一使用前列地爾或低分子肝素，聯(lián)合用藥治療能較快降低血清TG水平，這對高脂血癥性胰腺炎的治療十分關鍵。聯(lián)合組禁食時間、癥狀緩解時間、住院時間也較對照組縮短，減輕了患者的身體負擔和經(jīng)濟負擔。在APACHEⅡ評分、Balthazar CT評分和淀粉酶恢復時間上聯(lián)合組也均優(yōu)于對照組。聯(lián)合組總有效率高于對照組。同時在所有納入文獻中都沒有不良反應的報道。綜上所述，前列地爾聯(lián)合低分子肝素治療高脂血癥性胰腺炎是安全有效的。

最后本次研究也具有一定局限性：（1）盡管充分檢索但是納入文獻較少且全部為中文文獻。（2）血清TG水平在進行Meta分析時顯示出很強的異質性，通過反復閱讀文獻并進行敏感性分析、亞組分析等都沒有找到異質性來源。

參考文獻

[1] Valdivielso P，Ramírez-Bueno A，Ewald N.Current knowledge of hypertriglyceridemic pancreatitis[J].European Journal of Internal Medicine，2014，25（8）：689-694.

[2]中華醫(yī)學會消化病學分會胰腺疾病學組，中華胰腺病雜志編委會，中華消化雜志編委會.中國急性胰腺炎診治指南（2019年，沈陽）[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（12）：2706-2711.

[3]趙成思，姚維杰，王佐正.高三酰甘油血癥性急性胰腺炎治療進展[J].臨床肝膽病雜志，2020，36（12）：2860-2864.

[4]林少斌，陳欽明，江岳珊，等.低分子肝素聯(lián)合前列地爾治療高脂血癥性急性胰腺炎臨床觀察[J].實用醫(yī)學雜志，2013，29（16）：2727-2729.

[5]靳蕊蕊.低分子肝素聯(lián)合前列地爾治療高脂血癥性急性胰腺炎臨床觀察[J].中國保健營養(yǎng)（上旬刊），2014，24（5）：2818.

[6]楊佳麗，趙清喜，莊新英.低分子肝素鈣并前列地爾對高脂血癥性胰腺炎的效果[J].青島大學醫(yī)學院學報，2016，52（4）：449-451.

[7]李蘭富.前列地爾聯(lián)合低分子肝素鈣治療高脂血癥性胰腺炎的臨床療效[J].臨床合理用藥雜志，2017，10（12）：9-10.

[8]陳洪兵.高脂血癥性急性胰腺炎臨床特征分析和治療策略[J].心理醫(yī)生，2018，24（30）：57-58.

[9]任明明.前列地爾聯(lián)合低分子肝素鈣治療高脂血癥性胰腺炎的臨床療效及價值探討[J].當代醫(yī)學，2018，24（3）：82-83.

[10]王昆.前列地爾聯(lián)合低分子肝素鈣治療高脂血癥性胰腺炎的臨床療效[J].中國處方藥，2019，17（4）：84-85.

[11]郝東俠，張飛，劉麗娜，等.三藥聯(lián)合治療高脂血癥性胰腺炎的臨床療效觀察[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2019，47（7）：802-804.

[12]宋覺非，左芳.前列地爾聯(lián)合低分子肝素鈣治療高脂血癥性胰腺炎的療效觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2019，17（2）：67-68.

[13]鄒軍，張毅，王平.連續(xù)性腎臟替代治療聯(lián)合血漿置換對高脂血癥性重癥急性胰腺炎病人炎性因子水平和多器官功能的影響[J].安徽醫(yī)藥，2020，24（1）：95-98.

[14]李剛，張素巧，練睿，等.前列地爾治療高脂血癥性重癥急性胰腺炎的臨床價值[J].中華胰腺病雜志，2017，17（5）：298-301.

[15]熊艷艷.低分子肝素佐治高脂血癥性急性胰腺炎48例[J].長江大學學報（白科版），2014，11（11）：56-57.

[16]鄧麗蕓，肖涌，劉劼，等.低分子肝素鈣聯(lián)合胰島素治療重癥高脂血癥性急性胰腺炎的療效及對血清氧化應激和炎癥因子的影響[J].廣西醫(yī)科大學學報，2019，36（2）：209-213.

[17] Khan R，Jehangir W，Regeti K，et al.Hypertriglyceridemia-induced pancreatitis：choice of treatment[J].Gastroenterology Research，2015，8（3-4）：234-236.

[18] Anderson F，Mbatha S Z，Thomson S R.The early management of pancreatitis associated with hypertriglyceridaemia[J].South African Journal of Surgery，2011，49（2）：82-84.

（收稿日期：2021-02-02） （本文編輯：田婧）